Эритромицин — антибиотик, используемый для лечения ряда бактериальных инфекций . [1] К ним относятся инфекции дыхательных путей , кожные инфекции , хламидийные инфекции , воспалительные заболевания органов малого таза и сифилис . [1] Его также можно использовать во время беременности для профилактики стрептококковой инфекции группы B у новорожденных, [1] и для улучшения задержки опорожнения желудка . [3] Его можно вводить внутривенно и перорально. [1] Глазная мазь обычно рекомендуется после родов для профилактики глазных инфекций у новорожденных . [4]
Распространенные побочные эффекты включают спазмы в животе, рвоту и диарею. [1] Более серьезные побочные эффекты могут включать колит Clostridium difficile , проблемы с печенью, удлиненный интервал QT и аллергические реакции . [1] Как правило, он безопасен для тех, у кого аллергия на пенициллин . [1] Эритромицин также, по-видимому, безопасен для использования во время беременности. [2] Хотя в целом он считается безопасным во время грудного вскармливания , его использование матерью в течение первых двух недель жизни может увеличить риск пилоростеноза у ребенка. [5] [6] Этот риск также применим, если его принимает непосредственно ребенок в этом возрасте. [7] Он относится к группе макролидов антибиотиков и работает за счет снижения выработки бактериального белка. [1]
Эритромицин был впервые выделен в 1952 году из бактерий Saccharopolyspora erythraea . [1] [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] В 2021 году он был 259-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, было выписано более 1 миллиона рецептов. [10] [11]
Эритромицин может быть использован для лечения бактерий, ответственных за инфекции кожи и верхних дыхательных путей, включая роды Streptococcus , Staphylococcus , Haemophilus и Corynebacterium . Ниже представлены данные о восприимчивости к МИК для нескольких значимых с медицинской точки зрения бактерий: [12]
Он может быть полезен при лечении гастропареза из-за этого эффекта промоторности. Было показано, что он улучшает непереносимость пищи у тех, кто находится в критическом состоянии. [13] Внутривенный эритромицин также может использоваться в эндоскопии для очищения содержимого желудка с целью улучшения эндоскопической визуализации, потенциально улучшая точность диагностики и последующее лечение. [14]
Эритромицин доступен в таблетках с энтеросолюбильным покрытием , капсулах с медленным высвобождением, оральных суспензиях, офтальмологических растворах, мазях, гелях, капсулах с энтеросолюбильным покрытием, таблетках без энтеросолюбильного покрытия, капсулах без энтеросолюбильного покрытия и инъекциях. Для пероральной дозировки доступны следующие комбинации эритромицина: [15]
Для инъекций доступны следующие комбинации: [15]
Для офтальмологического применения:
Желудочно-кишечные расстройства, такие как диарея , тошнота , боли в животе и рвота , очень распространены, поскольку эритромицин является агонистом мотилина . [17]
Более серьезные побочные эффекты включают аритмию с удлинением интервалов QT , включая torsades de pointes , и обратимую глухоту . Аллергические реакции варьируются от крапивницы до анафилаксии . Холестаз и синдром Стивенса-Джонсона — некоторые другие редкие побочные эффекты, которые могут возникнуть. [18]
Исследования показали доказательства как за, так и против связи пилоростеноза и воздействия эритромицина в пренатальный и постнатальный период. [19] Воздействие эритромицина (особенно длительные курсы в антимикробных дозах, а также через грудное вскармливание ) было связано с повышенной вероятностью пилоростеноза у младенцев. [20] [21] Эритромицин, используемый для лечения пищевой непереносимости у младенцев, не был связан с гипертрофическим пилоростенозом. [20]
Эритромицин эстолат был связан с обратимой гепатотоксичностью у беременных женщин в форме повышенного уровня сывороточной глутаминовой-щавелевоуксусной трансаминазы и не рекомендуется во время беременности. Некоторые данные свидетельствуют о подобной гепатотоксичности в других группах населения. [22]
Он также может влиять на центральную нервную систему , вызывая психотические реакции , кошмары и ночную потливость. [23]
Эритромицин метаболизируется ферментами системы цитохрома P450 , в частности, изоферментами суперсемейства CYP3A . [24] Активность ферментов CYP3A может быть индуцирована или ингибирована некоторыми препаратами (например, дексаметазоном), что может привести к его влиянию на метаболизм многих различных препаратов, включая эритромицин. Если другие субстраты CYP3A — препараты, которые расщепляются CYP3A — такие как симвастатин (Zocor), ловастатин (Mevacor) или аторвастатин (Lipitor) — принимаются одновременно с эритромицином, уровни субстратов увеличиваются, что часто вызывает неблагоприятные эффекты. Известное взаимодействие препаратов включает эритромицин и симвастатин, что приводит к повышению уровней симвастатина и потенциальному рабдомиолизу . Другая группа субстратов CYP3A4 — это препараты, используемые при мигрени, такие как эрготамин и дигидроэрготамин ; их побочные эффекты могут быть более выраженными, если они связаны с эритромицином. [23]
Более ранние сообщения о случаях внезапной смерти побудили провести исследование на большой когорте, которое подтвердило связь между эритромицином, желудочковой тахикардией и внезапной сердечной смертью у пациентов, также принимающих препараты, которые продлевают метаболизм эритромицина (например, верапамил или дилтиазем ) путем вмешательства в CYP3A4. [25] Следовательно, эритромицин не следует назначать людям, принимающим эти препараты или препараты, которые также удлиняют интервал QT . Другие примеры включают терфенадин (Seldane, Seldane-D), [26] астемизол (Hismanal), [27] цизаприд [28] (Propulsid, отозван во многих странах из-за удлинения времени QT) и пимозид (Orap). [29] Также были показаны взаимодействия с теофиллином , который в основном используется при астме. [30]
Эритромицин и доксициклин могут иметь синергический эффект при сочетании и убивать бактерии ( E. coli) с большей эффективностью, чем сумма двух препаратов вместе. Эта синергическая связь является лишь временной. Примерно через 72 часа связь меняется на антагонистическую, при этом комбинация 50/50 двух препаратов убивает меньше бактерий, чем если бы два препарата вводились по отдельности. [31]
Он может изменить эффективность комбинированных оральных контрацептивов из-за его воздействия на кишечную флору. Обзор показал, что когда эритромицин давался с некоторыми оральными контрацептивами, наблюдалось увеличение максимальной концентрации в сыворотке и AUC эстрадиола и диеногеста . [ 32 ] [33]
Эритромицин является ингибитором системы цитохрома P450, что означает, что он может оказывать быстрое воздействие на уровни других препаратов, метаболизируемых этой системой, например, варфарина . [34]
Эритромицин проявляет бактериостатическую активность или подавляет рост бактерий, особенно при более высоких концентрациях. [35] Связываясь с 50-субъединицей бактериального комплекса рРНК , подавляется синтез белка и последующие структурные и функциональные процессы, критические для жизни или репликации. [35] Эритромицин препятствует аминоацильной транслокации, предотвращая перенос тРНК, связанной на участке А комплекса рРНК, на участок Р комплекса рРНК. [36] Без этой транслокации участок А остается занятым, таким образом, ингибируется добавление входящей тРНК и прикрепленной к ней аминокислоты к зарождающейся полипептидной цепи. [ необходима медицинская цитата ] Это препятствует производству функционально полезных белков, что является основой этого антимикробного действия. [ необходима медицинская цитата ]
Эритромицин увеличивает моторику кишечника, связываясь с рецептором мотилина , таким образом, он является агонистом рецептора мотилина в дополнение к своим антимикробным свойствам. Поэтому его можно вводить внутривенно в качестве стимулятора опорожнения желудка. [37]
Эритромицин легко инактивируется желудочной кислотой; поэтому все перорально вводимые составы даются либо в виде энтеросолюбильной оболочки, либо в виде более стабильных солей или эфиров , таких как этилсукцинат эритромицина . Эритромицин очень быстро всасывается и диффундирует в большинство тканей и фагоцитов . Благодаря высокой концентрации в фагоцитах эритромицин активно транспортируется к месту инфекции, где во время активного фагоцитоза высвобождаются большие концентрации эритромицина. [38]
Большая часть эритромицина метаболизируется путем деметилирования в печени печеночным ферментом CYP3A4. Его основной путь выведения — в желчь с незначительной почечной экскрецией, 2%–15% неизмененного препарата. Период полувыведения эритромицина составляет от 1,5 до 2,0 часов и от 5 до 6 часов у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Уровни эритромицина достигают пика в сыворотке через 4 часа после приема; этилсукцинат достигает пика через 0,5–2,5 часа после приема, но может быть отсрочен, если переваривается с пищей. [39]
Эритромицин проникает через плаценту и попадает в грудное молоко. Американская ассоциация педиатрии определила, что эритромицин безопасен для приема во время грудного вскармливания. [40] Было показано, что абсорбция у беременных пациенток варьируется, что часто приводит к более низким уровням, чем у небеременных пациенток. [41] [19]
Стандартный эритромицин в основном состоит из четырех родственных соединений, известных как эритромицины A, B, C и D. Каждое из этих соединений может присутствовать в разных количествах и может отличаться по партии. Было обнаружено, что эритромицин A обладает наибольшей антибактериальной активностью, за ним следует эритромицин B. Эритромицины C и D примерно в два раза менее активны, чем эритромицин A. [12] [42] Некоторые из этих родственных соединений были очищены и могут быть изучены и исследованы по отдельности.
За три десятилетия после открытия эритромицина А и его активности как противомикробного препарата было предпринято много попыток синтезировать его в лабораторных условиях. Наличие 10 стереогенных атомов углерода и нескольких точек отчетливого замещения сделало полный синтез эритромицина А сложной задачей. [43] Были завершены полные синтезы структур, родственных эритромицинам, и предшественников, таких как 6-дезоксиэритронолид В, что открыло путь возможным синтезам различных эритромицинов и других макролидных противомикробных препаратов. [44] Вудворд успешно завершил синтез эритромицина А, который был опубликован в 1981 году. [45] [46] [47]
В 1949 году филиппинский ученый Абелардо Б. Агилар отправил несколько образцов почвы своему работодателю в Eli Lilly . [48] Агилар сумел выделить эритромицин из продуктов метаболизма штамма Streptomyces erythreus (обозначение изменено на Saccharopolyspora erythraea ), обнаруженных в образцах. Агилар не получил никаких дальнейших заслуг или вознаграждения за свое открытие. [49]
Ученому якобы обещали поездку на завод компании в Индианаполисе, но она так и не была выполнена. В письме президенту компании Агилар написал: «Отпуск — это все, о чем я прошу, поскольку я не хочу разрывать связь с великой компанией, которая дала мне прекрасные возможности в жизни». Просьба не была удовлетворена. [50]
Агилар снова обратился к Eli Lilly в 1993 году, запросив роялти от продаж препарата за эти годы, намереваясь использовать их для создания фонда для бедных и больных филиппинцев. Эта просьба также была отклонена. Он умер в сентябре того же года. [50]
Лилли подала заявку на патентную защиту соединения, которая была предоставлена в 1953 году. [51] Продукт был запущен в продажу в 1952 году под торговой маркой Ilosone (в честь филиппинского региона Илоило , где он изначально собирался). Эритромицин ранее также назывался Ilotycin.
Антибиотик кларитромицин был изобретен учеными японской фармацевтической компании Taisho Pharmaceutical в 1970-х годах в результате их усилий по преодолению кислотной нестабильности эритромицина. [52]
Он доступен как дженерик . [5]
В Соединенных Штатах в 2014 году цена выросла до семи долларов за таблетку 500 мг. [53]
Цена эритромицина в США выросла в три раза в период с 2010 по 2015 год: с 24 центов за таблетку 500 мг в 2010 году до 8,96 долларов в 2015 году. [54] В 2017 году исследование Kaiser Health News показало, что стоимость за единицу десятков дженериков удвоилась или даже утроилась с 2015 по 2016 год, увеличив расходы программы Medicaid. Из-за повышения цен производителями лекарств Medicaid в среднем заплатила на 2 685 330 долларов больше за эритромицин в 2016 году по сравнению с 2015 годом (не включая скидки). [55] В США к 2018 году цены на дженерики выросли в среднем еще на 5%. [56]
Цена в Великобритании, указанная в BNF для таблеток эритромицина 500 мг, составляла 36,40 фунтов стерлингов за 100 таблеток (36,4 пенса за каждую) по состоянию на август 2024 года [обновлять]. Эта цена не оплачивается пациентами NHS: в Шотландии, Уэльсе и Северной Ирландии нет платы за рецептурные препараты NHS; в то время как пациенты NHS в Англии без освобождения обязаны платить фиксированную плату за рецептурные препараты . По состоянию на май 2024 года [обновлять]эта плата составляла 9,90 фунтов стерлингов за каждое выписанное лекарство. [57]
Торговые названия включают Robimycin, E-Mycin, EES Granules, EES-200, EES-400, EES-400 Filmtab, Erymax, Ery-Tab, Eryc, Ranbaxy, Erypar, EryPed, Eryped 200, Eryped 400, Erythrocin Stearate Filmtab, Erythrocot. , E-Base, Erythroped, Илозон, MY-E, Педиамицин, Зинерит, Абботицин, Абботицин-ES, Эрицин, PCE Dispertab, Стимицин, Акнасол и Тилорит.
Эритромицин также используется в уходе за рыбами для « широкого спектра лечения и контроля бактериальных заболеваний ». Слизь тела, грибок ротовой полости, фурункулез, бактериальное заболевание жабр и геморрагическая септицемия — все это примеры бактериальных заболеваний у рыб, которые можно лечить и контролировать с помощью этой терапии. Использование эритромицина в уходе за рыбами в основном ограничивается терапией, направленной на грамположительные бактерии. [58]
Эритромицин обладает прокинетическим действием, поскольку он является агонистом рецепторов мотилина, а также антибиотиком. [...] При внутривенном введении эритромицин является мощным стимулятором опорожнения желудка среди доступных прокинетических препаратов.