stringtranslate.com

Фактор XII

Фактор свертывания крови XII , также известный как фактор Хагемана , — это плазменный белок, участвующий в свертывании крови . Это зимогенная форма фактора XIIa ( EC 3.4.21.38), фермента класса сериновых протеаз (или сериновых эндопептидаз). У людей фактор XII кодируется геном F12 . [5]

Генетика

Ген фактора XII расположен на кончике длинного плеча пятой хромосомы ( 5q33-qter). [5]

Структура

Фактор XII человека состоит из 596 аминокислот и состоит из двух цепей, тяжелой цепи (353 остатка ) и легкой цепи (243 остатка), удерживаемых вместе дисульфидной связью . Его молекулярная масса составляет 80 000 дальтон. Тяжелая цепь содержит два домена типа фибронектина (тип I и II), два домена, подобных эпидермальному фактору роста , домен крингла и богатую пролином область, в то время как легкая цепь содержит домен протеазы. FXII может быть последовательно расщеплен в двух участках, Arg353 и Arg334, при этом второе расщепление высвобождает легкую цепь и образует β-FXIIa. [6]

Структура тандемного домена FnI-EGF фактора свертывания крови XII была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . [7] [8] Кристаллические структуры легкой цепи FXII также были определены, как несвязанные (β-FXII), так и связанные (β-FXIIa) с ингибиторами . [9] [10] [11]

Функция

Коагуляционный каскад.

Фактор XII (FXII, фактор Хагемана) — это плазменный гликопротеин массой около 90 кДа, который является частью каскада коагуляции . Он активирует фактор XI и прекалликреин in vitro. FXII активируется до FXIIa отрицательно заряженными поверхностями, такими как стекло, инициируя внутренний путь. [12] FXII также играет роль в диагностических анализах коагуляции, называемых активированным парциальным тромбопластиновым временем (АЧТВ). [13]

In vivo FXII активируется путем связывания с полианионами в процессе, называемом контактной активацией. Различные полимеры, такие как каолин и стекло, действуют как нефизиологические активаторы FXII. Активированные тромбоциты высвобождают неорганические полифосфаты , которые активируют FXII, инициируя внутренний путь и способствуя образованию фибрина и развитию тромба. [14] Полифосфаты также ускоряют активацию фактора XI, вызванную тромбином. [15]

Полифосфат образует богатые кальцием наночастицы in vivo, которые накапливаются на тромбоцитах и ​​активируют FXII. Регулирование полифосфатов тромбоцитов до сих пор не полностью изучено, но экспортер фосфата XPR1 был идентифицирован как ключевой регулятор. [16] Нацеливание на XPR1 увеличивает уровни полифосфата, ускоряя тромбоз в мышиных моделях. [17]

Учитывая роль FXII в тромбозе, сохраняя при этом гемостаз, он стал целью для разработки антикоагулянтных препаратов. Ингибиторы, нацеленные на FXII, находятся в стадии клинических испытаний. [18]

Клиническое значение

Дефицит фактора XII — редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. [19] В отличие от дефицита других факторов свертывания крови, дефицит фактора XII протекает совершенно бессимптомно и не вызывает избыточного кровотечения. [19] Однако мыши, у которых отсутствует ген фактора XII, менее подвержены тромбозу . Этот белок, по-видимому, участвует в более поздних стадиях образования сгустка, а не в первой окклюзии повреждений в стенке кровеносного сосуда. [20]

Фактор XII играет важную роль в образовании сгустка во время измерений in vitro частичного тромбопластинового времени , что приводит к тому, что эти измерения заметно продлеваются у пациентов с дефицитом фактора XII, обычно намного больше, чем наблюдается при гемофилии А, гемофилии В или дефиците фактора XI. [19] В результате, основная проблема, связанная с дефицитом фактора XII, заключается в ненужном тестировании, задержке оказания помощи, беспокойстве и т. д., которые могут быть вызваны ненормальным результатом лабораторных анализов. [19] Все это, включая механизм наследования, также справедливо для других контактных факторов, прекалликреина (фактор Флетчера) и высокомолекулярного кининогена . [19]

Избыточный уровень фактора XII может предрасполагать людей к большему риску венозного тромбоза из-за роли фактора XII как одного из катализаторов превращения плазминогена в его активную фибринолитическую форму плазмина . [21]

Фактор XII также активируется эндотоксинами , особенно липидом A in vitro. Экспериментальные модели мышей предположили роль FXII в рассеянном склерозе. [22]

История

Фактор Хагемана был впервые обнаружен в 1955 году, когда в обычном предоперационном образце крови 37-летнего железнодорожного кондуктора Джона Хагемана (1918) было обнаружено длительное время свертывания в пробирках, хотя у него не было геморрагических симптомов . Затем Хагемана осмотрел гематолог Оскар Ратнофф , который обнаружил, что у Хагемана отсутствует ранее неизвестный фактор свертывания. [23] Позже Ратнофф обнаружил, что дефицит фактора Хагемана является аутосомно-рецессивным заболеванием, после обследования нескольких родственников, у которых был дефицит. Как это ни парадоксально, легочная эмболия способствовала смерти Хагемана после несчастного случая на производстве в 1968 году. С тех пор тематические исследования и клинические исследования выявили связь между тромбозом и дефицитом фактора XII. Гепатоциты экспрессируют фактор свертывания крови XII. [24]

В настоящее время выпускаемые продукты QuikClot , производимые и продаваемые в первую очередь для использования в полевой медицине для лечения проникающих ранений (таких как огнестрельные ранения и колотые раны ), а также других травм, которые, как известно, часто вызывают обескровливание (таких как взрывная травма ), используются с общей целью увеличения времени между потерей крови и смертью пациента от потери крови. Цель увеличения этого времени заключается в том, чтобы пациент мог достичь более высокого уровня медицинской помощи до того, как умрет от своих травм. Эти продукты используют покрытие на основе каолинита , наносимое на повязки производителем перед упаковкой и продажей. Это покрытие, нанесенное на открытую рану посредством наложения повязок, напрямую способствует свертыванию крови путем активации фактора XII в каскаде коагуляции. [25] Кроме того, из-за природы активного ингредиента каолинита активация фактора XII происходит как в более раннее время, чем это было бы в противном случае, так и с более высокой, более быстрой скоростью, чем это было бы в противном случае. [26] [27] Это покрытие широко рассматривается среди военных медиков как значительно превосходящее более старую формулу порошка QuikClot , который засыпался в раны, из-за того, что старая формула использовала гранулированный цеолит , минерал, который способствует каскаду коагуляции, из-за того, что реакция между порошком цеолита и кровью внутри раны была экзотермической , иногда настолько интенсивной, что вызывала случаи ожогов второй степени на внутренней поверхности раны. Это, очевидно, причиняло пациенту сильную боль, часто большую, чем первоначальная травма в то время (предполагая, что пациент все еще был в сознании во время нанесения порошка). [28] Этот эффект часто можно увидеть в фильмах и телепрограммах, когда порошок QuikClot засыпался в раны, и пациент кричал от боли, поскольку его раны были сильно обожжены на внутренней поверхности ран. Это породило распространенное заблуждение, которое сохраняется и по сей день, что широко используемые продукты QuikClot по-прежнему используют этот метод стимулирования образования сгустка ( цеолитпорошок) по сей день. Однако коагулирующие средства на основе цеолита больше не используются широко военными и полицейскими управлениями по всему западному миру, поскольку их повсеместно вытеснили перевязочные средства на основе каолинита, которые вообще не вызывают никакой экзотермической реакции и не имеют абсолютного требования наносить средство исключительно на внутреннюю поверхность раны.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000131187 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021492 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Cool DE, MacGillivray RT (октябрь 1987 г.). «Характеристика гена фактора свертывания крови XII человека. Организация гена интрона/экзона и анализ 5'-фланкирующей области». Журнал биологической химии . 262 (28): 13662–13673. doi : 10.1016/S0021-9258(19)76478-3 . PMID  2888762.
  6. ^ Иванов И, Матафонов А, Гайлани Д (сентябрь 2017 г.). «Одноцепочечный фактор XII: новая форма активированного фактора XII». Современное мнение в гематологии . 24 (5): 411–418. дои : 10.1097/MOH.0000000000000363. ПМК 5762122 . ПМИД  28604413. 
  7. ^ Stavrou E, Schmaier AH (март 2010 г.). «Фактор XII: какой вклад он вносит в наше понимание физиологии и патофизиологии гемостаза и тромбоза». Thrombosis Research . 125 (3): 210–215. doi :10.1016/j.thromres.2009.11.028. PMC 2851158. PMID  20022081 . 
  8. ^ Beringer DX, Kroon-Batenburg LM (февраль 2013 г.). «Структура FnI-EGF-подобного тандемного домена фактора свертывания крови XII, решенная с помощью SIRAS». Acta Crystallographica Раздел F. 69 (Часть 2): 94–102. дои : 10.1107/S1744309113000286. ПМЦ 3564606 . ПМИД  23385745. 
  9. ^ Дементьев А, Сильва А, Йи С, Ли З, Флавин МТ, Шам Х и др. (март 2018 г.). «Структуры человеческого плазменного β-фактора XIIa, сокристаллизованные с мощными ингибиторами». Blood Advances . 2 (5): 549–558. doi :10.1182/bloodadvances.2018016337. PMC 5851424 . PMID  29519898. 
  10. ^ Pathak M, Wilmann P, Awford J, Li C, Hamad BK, Fischer PM и др. (апрель 2015 г.). «Кристаллическая структура домена протеазы фактора свертывания XII». Журнал тромбоза и гемостаза . 13 (4): 580–591. doi : 10.1111/jth.12849. PMC 4418343. PMID  25604127. 
  11. ^ Pathak M, Manna R, Li C, Kaira BG, Hamad BK, Belviso BD и др. (июнь 2019 г.). «Кристаллические структуры рекомбинантной протеазы β-фактора XIIa со связанными миметиками субстрата Thr-Arg и Pro-Arg». Acta Crystallographica Section D . 75 (Pt 6): 578–591. doi :10.1107/S2059798319006910. PMID  31205020. S2CID  189944782.
  12. ^ Гайтон AC, Холл JE. Учебник медицинской физиологии (PDF) (11-е изд.). С. 462–463. ISBN 0-7216-0240-1. Архивировано из оригинала (PDF) 2020-07-14 . Получено 2021-01-25 .
  13. ^ Renné T, Schmaier AH, Nickel KF, Blombäck M, Maas C (ноябрь 2012 г.). "In vivo roles of factor XII". Blood . 120 (22): 4296–4303. doi :10.1182/blood-2012-07-292094. PMC 3507141 . PMID  22993391. 
  14. ^ Müller F, Mutch NJ, Schenk WA, Smith SA, Esterl L, Spronk HM и др. (декабрь 2009 г.). «Полифосфаты тромбоцитов являются провоспалительными и прокоагулянтными медиаторами in vivo». Cell . 139 (6): 1143–1156. doi :10.1016/j.cell.2009.11.001. PMC 2796262 . PMID  20005807. 
  15. ^ Smith SA, Choi SH, Davis-Harrison R, Huyck J, Boettcher J, Rienstra CM и др. (ноябрь 2010 г.). «Полифосфат оказывает дифференцированное воздействие на свертываемость крови в зависимости от размера полимера». Blood . 116 (20): 4353–4359. doi :10.1182/blood-2010-01-266791. PMC 2993633 . PMID  20709905. 
  16. ^ Верхуф Дж., Барендрехт А., Никель К.Ф., Дейксхоорн К., Кенн Э., Лаббертон Л. и др. (январь 2017 г.). «Наночастицы полифосфата на поверхности тромбоцитов вызывают активацию контактной системы». Кровь . 129 (23): 1707–1717. doi : 10.1182/blood-2016-08-734988. ПМЦ 5364341 . ПМИД  28049643. 
  17. ^ Mailer RK, Allende M, Heestermans M, Schweizer M, Deppermann C, Frye M и др. (март 2021 г.). «Ксенотропный и политропный ретровирусный рецептор 1 регулирует прокоагулянтный тромбоцитарный полифосфат». Blood . 137 (10): 1392–1405. doi :10.1182/blood.2019004617. PMC 7955403 . PMID  32932519. 
  18. ^ Davoine C, Bouckaert C, Fillet M, Pochet L (декабрь 2020 г.). «Ингибиторы фактора XII/XIIa: их открытие, разработка и потенциальные показания». European Journal of Medicinal Chemistry . 208 : 112753. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112753. hdl : 2268/251278 . PMID  32883641. S2CID  221496237.
  19. ^ abcde Wagenman BL, Townsend KT, Mathew P, Crookston KP (июнь 2009 г.). «Лабораторный подход к унаследованным и приобретенным дефицитам факторов свертывания крови». Clinics in Laboratory Medicine . 29 (2): 229–252. doi :10.1016/j.cll.2009.04.002. PMID  19665676.
  20. ^ Renné T, Pozgajová M, Grüner S, Schuh K, Pauer HU, Burfeind P и др. (июль 2005 г.). «Дефектное образование тромба у мышей с отсутствием фактора свертывания крови XII». Журнал экспериментальной медицины . 202 (2): 271–281. doi :10.1084/jem.20050664. PMC 2213000. PMID  16009717 . 
  21. ^ Kroll MH (2001). Руководство по нарушениям свертываемости крови . Blackwell Science. стр. 3–4, 206–207. ISBN 0-86542-446-2.
  22. ^ Göbel K, Pankratz S, Asaridou CM, Herrmann AM, Bittner S, Merker M и др. (май 2016 г.). «Фактор свертывания крови XII управляет адаптивным иммунитетом во время нейровоспаления посредством модуляции дендритных клеток, опосредованной CD87». Nature Communications . 7 : 11626. Bibcode :2016NatCo...711626G. doi :10.1038/ncomms11626. PMC 4873982 . PMID  27188843. 
  23. ^ Ratnoff OD, Margolius A (1955). «Хагеманов черта: бессимптомное нарушение свертывания крови». Труды Ассоциации американских врачей . 68 : 149–154. PMID  13299324.
  24. ^ Gordon EM, Gallagher CA, Johnson TR, Blossey BK, Ilan J (апрель 1990 г.). «Гепатоциты экспрессируют фактор свертывания крови XII (фактор Хагемана)». Журнал лабораторной и клинической медицины . 115 (4): 463–469. PMID  2324612.
  25. ^ Ди К.К., Пулео Д.А., Бизиос Р., Мадхаван Г. (2002). Взаимодействия ткани и биоматериала . Хобокен: Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-46112-8.
  26. ^ Trabattoni D, Montorsi P, Fabbiocchi F, Lualdi A, Gatto P, Bartorelli AL (август 2011 г.). «Новый гемостатический бинт на основе каолина в сравнении с ручной компрессией для остановки кровотечения после чрескожных коронарных процедур». European Radiology . 21 (8): 1687–1691. doi :10.1007/s00330-011-2117-3. PMID  21476127. S2CID  11755594.
  27. ^ Politi L, Aprile A, Paganelli C, Amato A, Zoccai GB, Sgura F и др. (февраль 2011 г.). «Рандомизированное клиническое исследование кратковременной компрессии с помощью прокладки, заполненной каолином: новая стратегия предотвращения раннего кровотечения и подострой окклюзии лучевой артерии после чрескожного коронарного вмешательства». Журнал интервенционной кардиологии . 24 (1): 65–72. doi :10.1111/j.1540-8183.2010.00584.x. hdl : 11380/649198 . PMID  20807305.
  28. ^ Wright JK, Kalns J, Wolf EA, Traweek F, Schwarz S, Loeffler CK и др. (август 2004 г.). «Термическое повреждение в результате применения гранулированного минерального гемостатического агента». The Journal of Trauma . 57 (2): 224–230. doi :10.1097/01.ta.0000105916.30158.06. PMID  15345965.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки