stringtranslate.com

Антимикробный пептид кателицидин

Антимикробный пептид кателицидин (CAMP) — это антимикробный пептид, кодируемый у человека геном CAMP . [1] Активная форма — LL-37 . У людей CAMP кодирует пептидный предшественник CAP-18 (18 кДа), который обрабатывается внеклеточным расщеплением, опосредованным протеиназой 3, в активную форму LL-37. [2] [1]

Семейство кателицидинов включает 30 типов, из которых LL-37 является единственным кателицидином у человека. [3] Кателицидины хранятся в секреторных гранулах нейтрофилов и макрофагов и могут высвобождаться после активации лейкоцитами. [4] Кателицидиновые пептиды представляют собой молекулы двойной природы, называемые амфифилами : один конец молекулы притягивается к воде и отталкивается жирами и белками, а другой конец притягивается к жиру и белкам и отталкивается водой. Члены этого семейства реагируют на патогены, разрушая, повреждая или прокалывая клеточные мембраны.

Таким образом, кателицидины играют важную роль в врожденной иммунной защите млекопитающих от инвазивной бактериальной инфекции. [5] Семейство пептидов кателицидинов классифицируется как антимикробные пептиды (AMP). Семейство AMP также включает дефензины . В то время как дефензины имеют общие структурные особенности, пептиды, родственные кателицидину, весьма гетерогенны. [5] Члены семейства кателицидинов антимикробных полипептидов характеризуются высококонсервативной областью (доменом кателина) и высоковариабельным доменом пептида кателицидина. [5]

Пептиды кателицидина были выделены из многих различных видов млекопитающих , включая сумчатых. [6] Кателицидины в основном обнаруживаются в нейтрофилах , моноцитах , тучных клетках , дендритных клетках и макрофагах [7] после активации бактериями, вирусами, грибками, паразитами или гормоном 1,25-D , который является гормонально активной формой витамина D. [ 8] Они были обнаружены в некоторых других клетках, включая эпителиальные клетки и кератиноциты человека . [9]

Этимология

Термин был придуман в 1995 году от cathelin , из-за характерного кателиноподобного домена, присутствующего в кателицидинах. [10] Само название cathelin было придумано от cathepsin L inhibit в 1989 году . [11]

Механизм антимикробного действия

Общее правило механизма, запускающего действие кателицидина, как и других антимикробных пептидов, заключается в разрушении (повреждении и прокалывании) клеточных мембран организмов, по отношению к которым пептид активен. [4]

Кателицидины быстро разрушают липопротеиновые мембраны микробов, заключенных в фагосомы после слияния с лизосомами в макрофагах . Поэтому LL-37 может ингибировать образование бактериальных биопленок . [12]

Плейотропные свойства LL-37 по отношению к различным клеткам и тканям

Другие виды деятельности

LL-37 играет роль в активации пролиферации и миграции клеток, способствуя процессу закрытия ран. [13] Все эти механизмы вместе играют существенную роль в гомеостазе тканей и регенеративных процессах. Более того, он оказывает агонистическое действие на различные плейотропные рецепторы, например, формилпептидный рецептор типа-1 (FPRL-1), [14] пуринергический рецептор P2X 7, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) [15] или рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R). [16]

Кроме того, он индуцирует ангиогенез [17] и регулирует апоптоз. [18]

Характеристики

Кателицидины имеют размер от 12 до 80 аминокислотных остатков и широкий спектр структур. [19] Большинство кателицидинов представляют собой линейные пептиды с 23-37 аминокислотными остатками и складываются в амфипатические α-спирали . Кроме того, кателицидины могут также быть молекулами небольшого размера (12-18 остатков) со структурами бета-шпилек, стабилизированными одной или двумя дисульфидными связями. Также присутствуют даже более крупные кателицидиновые пептиды (39-80 аминокислотных остатков). Эти более крупные кателицидины демонстрируют повторяющиеся мотивы пролина, образующие расширенные структуры полипролинового типа. [5]

В 1995 году Гудмундссон и др. предположили, что активный антимикробный пептид образован из 39-остаткового С-концевого домена (названного FALL-39). Однако всего год спустя было установлено, что зрелый AMP, теперь называемый LL-37, на самом деле на две аминокислоты короче FALL-39. [20] [21]

Семейство кателицидинов имеет общую первичную гомологию последовательности с семейством ингибиторов цистеиновой протеиназы цистатина [22] , хотя аминокислотные остатки, которые считаются важными в таком ингибировании протеазы, обычно отсутствуют.

Нечеловеческие ортологи

Пептиды кателицидина были обнаружены у людей, обезьян, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, панд, свиней, крупного рогатого скота, лягушек, овец, коз, кур, лошадей и валлаби. [23] Антитела к человеческому LL-37/hCAP-18 использовались для обнаружения соединений, подобных кателицидину, у сумчатых. [24] Около 30 членов семейства кателицидина были описаны у млекопитающих, и только один (LL-37) был обнаружен у людей. [4] В настоящее время идентифицированные пептиды кателицидина включают следующее: [5]

Клиническое значение

У пациентов с розацеа повышен уровень кателицидина и повышен уровень триптических ферментов рогового слоя (SCTE). Кателицидин расщепляется на антимикробный пептид LL-37 сериновыми протеазами калликреина 5 и калликреина 7. Предполагается, что избыточное производство LL-37 является одной из причин всех подтипов розацеа . [29] Антибиотики использовались в прошлом для лечения розацеа, но антибиотики могут работать только потому, что они ингибируют некоторые SCTE. [30]

Более низкие уровни антимикробного белка человека кателицидина ( hCAP18 ) в плазме , по-видимому, значительно увеличивают риск смерти от инфекции у пациентов, находящихся на диализе . [31] Выработка кателицидина регулируется витамином D. [32] [33]

SAAP-148 ( синтетический антимикробный и антибиопленочный пептид ) представляет собой модифицированную версию LL-37, которая обладает улучшенной антимикробной активностью по сравнению с LL-37. В частности, SAAP-148 был более эффективен в уничтожении бактерий в физиологических условиях. [ 34] Кроме того, SAAP-148 действует синергически с повторно используемым антибиотиком галицином против устойчивых к антибиотикам бактерий и биопленок. [35]

Считается, что LL-37 играет роль в патогенезе псориаза (наряду с другими антимикробными пептидами). При псориазе поврежденные кератиноциты высвобождают LL-37, который образует комплексы с собственным генетическим материалом (ДНК или РНК) из других клеток. Эти комплексы стимулируют дендритные клетки (тип антигенпрезентирующих клеток), которые затем высвобождают интерферон α и β, который способствует дифференциации Т-клеток и продолжению воспаления. [36] Также было обнаружено, что LL-37 является распространенным аутоантигеном при псориазе; Т-клетки, специфичные для LL-37, были обнаружены в крови и коже у двух третей пациентов с умеренным и тяжелым псориазом. [36]

LL-37 связывается с пептидом Ab, который связан с болезнью Альцгеймера. Дисбаланс между LL-37 и Ab может быть фактором, влияющим на фибриллы и бляшки, связанные с болезнью Альцгеймера. Хронические оральные инфекции Porphyromonas gingivalis и герпесвируса (HSV-1) могут способствовать прогрессированию деменции при болезни Альцгеймера. [37] [38]

Приложения

Исследования семейства АМП, особенно в отношении механизма их действия, продолжаются уже около 20 лет. Несмотря на постоянный интерес, методы лечения, полученные или использующие АМП, не получили широкого распространения в клинической практике по нескольким причинам. [39] Во-первых, кандидаты на лекарственные препараты из АМП имеют узкое окно биодоступности, поскольку пептиды быстро расщепляются протеазами. Во-вторых, пептидные препараты дороже в производстве, чем препараты с малыми молекулами, что является проблемой, поскольку пептидные препараты должны вводиться в больших дозах, чтобы противостоять быстрому ферментативному распаду. Эти качества также ограничивают пути введения, как правило, инъекции, инфузии или терапию с медленным высвобождением. [40]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab "UniProt". www.uniprot.org . Получено 8 февраля 2024 г. .
  2. ^ «Ген Энтреза: антимикробный пептид CAMP кателицидин».
  3. ^ Дюрр У, Судхендра У, Рамамурти, А (сентябрь 2006 г.). «LL-37, единственный человеческий представитель семейства антимикробных пептидов кателицидинов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1758 (9): 1408–1425. дои : 10.1016/j.bbamem.2006.03.030 . ПМИД  16716248.
  4. ^ abc Костючук Э.М., Лисовский П., Ярчак Дж., Стшалковска Н., Южвик А., Хорбаньчук Дж. и др. (декабрь 2012 г.). «Кателицидины: семейство антимикробных пептидов. Обзор». Отчеты по молекулярной биологии . 39 (12): 10957–70. doi : 10.1007/s11033-012-1997-x. ПМК 3487008 . ПМИД  23065264. 
  5. ^ abcde Zanetti M (январь 2004). «Кателицидины, многофункциональные пептиды врожденного иммунитета». Журнал биологии лейкоцитов . 75 (1): 39–48. doi :10.1189/jlb.0403147. PMID  12960280. S2CID  14902156.
  6. ^ Carman R, Simonian MR, Old JM, Jacques NA, Deane EM (2008). Иммуногистохимия с использованием антител к кателицидину LL37/hCAP18 у валлаби-таммар ( Macropus eugenii ). Ткань и клетка. 40(6), 459-466. DOI: 10.1016/j.tice.2008.05.002
  7. ^ Vandamme D, Landuyt B, Luyten W, Schoofs L (ноябрь 2012 г.). «Полное резюме LL-37, фактотум человеческого кателицидинового пептида». Cellular Immunology . 280 (1): 22–35. doi :10.1016/j.cellimm.2012.11.009. PMID  23246832.
  8. ^ Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR и др. (март 2006 г.). «Запуск Toll-подобного рецептора антимикробного ответа человека, опосредованного витамином D». Science . 311 (5768): 1770–3. Bibcode :2006Sci...311.1770L. doi :10.1126/science.1123933. PMID  16497887. S2CID  52869005.
  9. ^ Bals R, Wang X, Zasloff M, Wilson JM (август 1998 г.). «Пептидный антибиотик LL-37/hCAP-18 экспрессируется в эпителии легких человека, где он обладает широкой антимикробной активностью на поверхности дыхательных путей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (16): 9541–6. Bibcode : 1998PNAS...95.9541B. doi : 10.1073/pnas.95.16.9541 . PMC 21374. PMID  9689116 . 
  10. ^ Занетти М., Дженнаро Р., Ромео Д. (октябрь 1995 г.). «Кателицидины: новое семейство белков с общим прорегионом и вариабельным С-концевым антимикробным доменом». FEBS Letters . 374 (1): 1–5. doi :10.1016/0014-5793(95)01050-o. PMID  7589491. S2CID  34865828.
  11. ^ Ritonja A, Kopitar M, Jerala R, Turk V (сентябрь 1989 г.). «Первичная структура нового ингибитора цистеиновой протеиназы из лейкоцитов свиньи». FEBS Letters . 255 (2): 211–4. doi : 10.1016/0014-5793(89)81093-2 . PMID  2792375.
  12. ^ Дослер С., Карааслан Э. (декабрь 2014 г.). «Ингибирование и разрушение биопленок Pseudomonas aeruginosa антибиотиками и антимикробными пептидами». Пептиды . 62 : 32–7. doi : 10.1016/j.peptides.2014.09.021. PMID  25285879. S2CID  207359996.
  13. ^ Шайхиев Р., Бейсвенгер С., Кэндлер К., Сенске Дж., Пюхнер А., Дамм Т. и др. (ноябрь 2005 г.). «Человеческий эндогенный антибиотик LL-37 стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток дыхательных путей и закрытие ран». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 289 (5): L842-8. doi :10.1152/ajplung.00286.2004. PMID  15964896.
  14. ^ Chen Q, Schmidt AP, Anderson GM, Wang JM, Wooters J, Oppenheim JJ, Chertov O (октябрь 2000 г.). «LL-37, кателицидин, полученный из гранул нейтрофилов и эпителиальных клеток, использует формилпептидный рецептор-подобный 1 (FPRL1) в качестве рецептора для хемоаттракции нейтрофилов периферической крови человека, моноцитов и Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 192 (7): 1069–74. doi : 10.1084/jem.192.7.1069 . PMC 2193321. PMID  11015447 . 
  15. ^ von Haussen J, Koczulla R, Shaykhiev R, Herr C, Pinkenburg O, Reimer D, et al. (Январь 2008). «Пептид защиты хозяина LL-37/hCAP-18 является фактором роста клеток рака легких». Рак легких . 59 (1): 12–23. doi :10.1016/j.lungcan.2007.07.014. PMID  17764778.
  16. ^ Girnita A, Zheng H, Grönberg A, Girnita L, Ståhle M (январь 2012 г.). «Идентификация пептида кателицидина LL-37 как агониста рецептора инсулиноподобного фактора роста I типа». Oncogene . 31 (3): 352–65. doi : 10.1038/onc.2011.239 . PMC 3262900 . PMID  21685939. (Отозвано, см. doi :10.1038/s41388-022-02567-5, PMID  36494433 . Если это преднамеренная ссылка на отозванную статью, замените на . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  17. ^ Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, Krötz F, Zahler S, Gloe T и др. (июнь 2003 г.). «Ангиогенная роль человеческого пептидного антибиотика LL-37/hCAP-18». Журнал клинических исследований . 111 (11): 1665–72. doi :10.1172/JCI17545. PMC 156109. PMID  12782669 . 
  18. ^ Ren SX, Shen J, Cheng AS, Lu L, Chan RL, Li ZJ и др. (2013-05-20). Nie D (ред.). "FK-16, полученный из противоракового пептида LL-37, индуцирует каспазо-независимый апоптоз и аутофагическую смерть клеток рака толстой кишки". PLOS ONE . ​​8 (5): e63641. Bibcode :2013PLoSO...863641R. doi : 10.1371/journal.pone.0063641 . PMC 3659029 . PMID  23700428. 
  19. ^ Дженнаро Р., Занетти М. (2000). «Структурные особенности и биологическая активность антимикробных пептидов, полученных из кателицидина». Биополимеры . 55 (1): 31–49. doi :10.1002/1097-0282(2000)55:1<31::AID-BIP40>3.0.CO;2-9. PMID  10931440.
  20. ^ Agerberth B, Gunne H, Odeberg J, Kogner P, Boman HG, Gudmundsson GH (январь 1995 г.). "FALL-39, предполагаемый человеческий пептидный антибиотик, не содержит цистеина и экспрессируется в костном мозге и яичках". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (1): 195–9. Bibcode : 1995PNAS...92..195A. doi : 10.1073/pnas.92.1.195 . PMC 42844. PMID  7529412 . 
  21. ^ Gudmundsson GH, Agerberth B, Odeberg J, Bergman T, Olsson B, Salcedo R (июнь 1996 г.). «Человеческий ген FALL39 и обработка предшественника кателина в антибактериальный пептид LL-37 в гранулоцитах». European Journal of Biochemistry . 238 (2): 325–32. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.0325z.x . PMID  8681941.
  22. ^ Zaiou M, Nizet V, Gallo RL (май 2003 г.). «Антимикробные и ингибирующие протеазу функции человеческой пропоследовательности кателицидина (hCAP18/LL-37)». Журнал исследовательской дерматологии . 120 (5): 810–6. doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.12132.x . PMID  12713586.
  23. ^ Carman RL, Old JM, Baker M, Jacques NA, Deane EM (2009). Идентификация и экспрессия нового сумчатого кателицидина у валлаби-таммар ( Macropus eugenii ). Ветеринарная иммунология и иммунопатология. 127(3-4), 269-276. DOI: 10.1016/j.vetimm.2008.10.319
  24. ^ Carman RL, Simonian MR, Old JM, Jacques NA, Deane EM (декабрь 2008 г.). «Иммуногистохимия с использованием антител к кателицидину LL37/hCAP18 у валлаби-таммар, Macropus eugenii». Tissue & Cell . 40 (6): 459–466. doi :10.1016/j.tice.2008.05.002. PMID  18597803.
  25. ^ Галло Р. Л., Ким К. Дж., Бернфилд М., Козак КА, Занетти М., Мерлуцци Л., Дженнаро Р. (май 1997 г.). «Идентификация CRAMP, связанного с кателином антимикробного пептида, экспрессируемого у эмбриональных и взрослых мышей». Журнал биологической химии . 272 ​​(20): 13088–93. doi : 10.1074/jbc.272.20.13088 . PMID  9148921.
  26. ^ Хао X, Ян Х, Вэй Л, Ян С, Чжу В, Ма Д, Ю Х, Лай Р (август 2012 г.). «Кателицидин амфибий заполняет эволюционный пробел кателицидина у позвоночных». Аминокислоты . 43 (2): 677–85. doi :10.1007/s00726-011-1116-7. PMID  22009138. S2CID  2794908.
  27. ^ Achanta M, Sunkara LT, Dai G, Bommineni YR, Jiang W, Zhang G (май 2012 г.). "Тканевая экспрессия и регуляция развития антимикробных пептидов куриного кателицидина". Журнал Animal Science and Biotechnology . 3 (1): 15. doi : 10.1186/2049-1891-3-15 . PMC 3436658. PMID  22958518 . 
  28. ^ Peel E, Cheng Y, Djordjevic JT, Fox S, Sorrell TC, Belov K (октябрь 2016 г.). «Кателицидины в тасманийском дьяволе (Sarcophilus harrisii)». Scientific Reports . 6 : 35019. Bibcode :2016NatSR...635019P. doi :10.1038/srep35019. PMC 5057115 . PMID  27725697. 
  29. ^ Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J (май 2012 г.). «Кателицидин LL-37: антимикробный пептид, играющий роль при воспалительных заболеваниях кожи». Annals of Dermatology . 24 (2): 126–35. doi : 10.5021/ad.2012.24.2.126. PMC 3346901. PMID  22577261. 
  30. ^ Ямасаки К., Ди Нардо А., Бардан А., Мураками М., Отаке Т., Кода А., Доршнер Р.А., Боннарт С., Дескарг П., Овнанян А., Морхенн В.Б., Галло Р.Л. (август 2007 г.). «Повышенная активность сериновой протеазы и кателицидин способствуют воспалению кожи при розацеа». Природная медицина . 13 (8): 975–80. дои : 10.1038/nm1616. PMID  17676051. S2CID  23470611.
  31. ^ Gombart AF, Bhan I, Borregaard N, Tamez H, Camargo CA, Koeffler HP, Thadhani R (февраль 2009 г.). «Низкий уровень антимикробного пептида кателицидина в плазме (hCAP18) предсказывает повышенную смертность от инфекционных заболеваний у пациентов, проходящих гемодиализ». Clinical Infectious Diseases . 48 (4): 418–24. doi : 10.1086/596314 . PMC 6944311 . PMID  19133797. 
  32. ^ Заслов М. (январь 2002 г.). «Антимикробные пептиды многоклеточных организмов». Nature . 415 (6870): 389–95. Bibcode :2002Natur.415..389Z. doi :10.1038/415389a. PMID  11807545. S2CID  205028607.
  33. ^ Kamen DL, Tangpricha V (май 2010). «Витамин D и молекулярные действия на иммунную систему: модуляция врожденного и аутоиммунитета». Журнал молекулярной медицины . 88 (5): 441–50. doi :10.1007/s00109-010-0590-9. PMC 2861286. PMID  20119827 . 
  34. ^ де Брей А., Риол М., Кордфанке Р.А., Маланович Н., де Бур Л., Конинг Р.И. и др. (январь 2018 г.). «Антимикробный пептид SAAP-148 борется с устойчивыми к лекарствам бактериями и биопленками». Наука трансляционной медицины . 10 (423): eaan4044. doi : 10.1126/scitranslmed.aan4044 . ПМИД  29321257.
  35. ^ van Gent ME, van der Reijden TJ, Lennard PR, de Visser AW, Schonkeren-Ravensbergen B, Dolezal N и др. (май 2022 г.). «Синергизм между синтетическим антибактериальным и антибиопленочным пептидом (SAAP)-148 и галицином». Антибиотики . 11 ( 5): 673. doi : 10.3390/ANTIBIOTICS11050673 . PMC 9137631. PMID  35625317. 
  36. ^ ab Rendon A, Schäkel K (март 2019). "Патогенез и лечение псориаза". International Journal of Molecular Sciences . 20 (6): 1475. doi : 10.3390/ijms20061475 . PMC 6471628. PMID  30909615 . 
  37. ^ Канагасингам С., Чуккапалли СС., Уэлбери Р., Синграо СК. (декабрь 2020 г.). «Porphyromonas gingivalis — сильный фактор риска болезни Альцгеймера». Журнал отчетов о болезни Альцгеймера . 4 (1): 501–511. doi :10.3233/ADR-200250. PMC 7835991. PMID  33532698 . 
  38. ^ Rizzo R (июнь 2020 г.). Spindler KR (ред.). «Спорная роль герпесвирусов в болезни Альцгеймера». PLOS Pathogens . 16 (6): e1008575. doi : 10.1371/journal.ppat.1008575 . PMC 7302436. PMID  32555685 . 
  39. ^ "Исследования биомиметики из лаборатории Баррона". web.stanford.edu . Получено 22 октября 2021 г.
  40. ^ ДеПальма А. (2015-06-30). «Пептиды: новые процессы, более низкие затраты». GEN - Новости генной инженерии и биотехнологии . Получено 2021-11-30 .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки