stringtranslate.com

Фактор роста гепатоцитов

Фактор роста гепатоцитов ( HGF ) или фактор рассеивания ( SF ) является паракринным клеточным фактором роста, подвижности и морфогенеза . Он секретируется мезенхимальными клетками и воздействует и действует в первую очередь на эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки , но также действует на гемопоэтические клетки-предшественники и Т-клетки . Было показано, что он играет важную роль в развитии эмбриональных органов, в частности в миогенезе , в регенерации взрослых органов и в заживлении ран. [5]

Функция

Фактор роста гепатоцитов регулирует рост клеток, подвижность клеток и морфогенез путем активации каскада сигналов тирозинкиназы после связывания с протоонкогенным рецептором c-Met . [6] [7] Фактор роста гепатоцитов секретируется тромбоцитами , [8] и мезенхимальными клетками и действует как многофункциональный цитокин на клетки в основном эпителиального происхождения. Его способность стимулировать митогенез , подвижность клеток и инвазию матрикса дает ему центральную роль в ангиогенезе , опухолеобразовании и регенерации тканей. [9]

Структура

Он секретируется как один неактивный полипептид и расщепляется сериновыми протеазами на альфа-цепь 69 кДа и бета-цепь 34 кДа. Дисульфидная связь между альфа- и бета-цепями производит активную гетеродимерную молекулу. Белок принадлежит к подсемейству плазминогена пептидаз S1, но не имеет обнаруживаемой протеазной активности. [9]

Клиническое значение

Терапия кардиомиоцитов плазмидной ДНК человека HGF изучается как потенциальное лечение ишемической болезни сердца , а также как лечение повреждений, возникающих в сердце после инфаркта миокарда . [10] [11] Помимо хорошо охарактеризованных эффектов HGF на эпителиальные клетки , эндотелиальные клетки и гемопоэтические клетки-предшественники, HGF также регулирует хемотаксис Т-клеток в сердечную ткань. Связывание HGF с c-Met, экспрессируемым на Т-клетках, вызывает повышение регуляции c-Met, CXCR3 и CCR4, что, в свою очередь, наделяет их способностью мигрировать в сердечную ткань. [12] HGF также способствует ангиогенезу при ишемическом повреждении. [13] HGF может также играть роль индикатора прогноза хронизации артралгии, вызванной вирусом Чикунгунья . Высокие уровни HGF коррелируют с высокими показателями выздоровления. [14]

Чрезмерная локальная экспрессия HGF в груди связана с макромастией . [15] HGF также играет важную роль в нормальном развитии молочных желез . [16] [17]

HGF участвует в различных видах рака , включая рак легких , поджелудочной железы , щитовидной железы , толстой кишки и груди . [18] [19] [20]

Повышенная экспрессия HGF связана с улучшенными и безрубцовыми возможностями заживления ран фибробластами , выделенными из ткани слизистой оболочки полости рта . [21]

Уровни циркулирующей плазмы

В плазме пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью обнаружен повышенный уровень HGF, что коррелирует с негативным прогнозом и высоким риском смертности. [22] [23] Циркулирующий HGF также был идентифицирован как прогностический маркер тяжести у пациентов с гипертонией. [24] Циркулирующий HGF также был предложен как ранний биомаркер острой фазы воспаления кишечника. [25]

Фармакокинетика

Экзогенный HGF, вводимый внутривенно, быстро выводится из кровообращения печенью , период полураспада составляет приблизительно 4 минуты. [26] [27] [28] [29]

Модуляторы

Дигекса — это перорально активное, центрально проникающее низкомолекулярное соединение, которое напрямую связывается с HGF и усиливает его способность активировать его рецептор c-Met. [30] Он является сильным индуктором нейрогенеза и изучается для потенциального лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона . [31] [32]

Взаимодействия

Было показано, что фактор роста гепатоцитов взаимодействует с белковым продуктом онкогена c-Met, идентифицированным как рецептор HGF ( HGFR ). [6] [33] [34] Как повышенная экспрессия белка рецептора Met/HGFR, так и аутокринная активация Met/HGFR путем одновременной экспрессии лиганда фактора роста гепатоцитов вовлечены в онкогенез. [35] [36] Фактор роста гепатоцитов взаимодействует с сульфатированными гликозаминогликанами гепарансульфатом и дерматансульфатом. [37] [38] Взаимодействие с гепарансульфатом позволяет фактору роста гепатоцитов образовывать комплекс с c-Met, который способен передавать внутриклеточные сигналы, приводящие к делению клеток и миграции клеток. [37] [39]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000019991 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028864 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Галлахер Дж. Т., Лион М. (2000). «Молекулярная структура гепарансульфата и взаимодействие с факторами роста и морфогенами». В Iozzo MV (ред.). Протеогликаны: структура, биология и молекулярные взаимодействия . Marcel Dekker Inc. Нью-Йорк, Нью-Йорк. стр. 27–59.
  6. ^ ab Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, Chan AM, Kmiecik TE, Vande Woude GF и др. (февраль 1991 г.). «Идентификация рецептора фактора роста гепатоцитов как продукта протоонкогена c-met». Science . 251 (4995): 802–804. Bibcode :1991Sci...251..802B. doi :10.1126/science.1846706. PMID  1846706.
  7. ^ Джонсон М., Кукулис Г., Мацумото К., Накамура Т., Айер А. (июнь 1993 г.). «Фактор роста гепатоцитов индуцирует пролиферацию и морфогенез в непаренхиматозных эпителиальных клетках печени». Гепатология . 17 (6): 1052–1061. doi : 10.1016/0270-9139(93)90122-4 . PMID  8514254.
  8. ^ Custo S, Baron B, Felice A, Seria E (5 июля 2022 г.). «Сравнительный профиль общего белка и шести ангиогенно-активных факторов роста в трех продуктах тромбоцитов». GMS Interdisciplinary Plastic and Reconstructive Surgery DGPW . 11 (Doc06): Doc06. doi :10.3205/iprs000167. PMC 9284722. PMID  35909816 . 
  9. ^ ab "Ген Энтреза: фактор роста гепатоцитов HGF (гепапоэтин А; фактор рассеивания)".
  10. ^ Yang ZJ, Zhang YR, Chen B, Zhang SL, Jia EZ, Wang LS и др. (июль 2009 г.). «Фаза I клинических испытаний внутрикоронарного введения Ad-hHGF для лечения тяжелой ишемической болезни сердца». Molecular Biology Reports . 36 (6): 1323–1329. doi :10.1007/s11033-008-9315-3. PMID  18649012. S2CID  23419866.
  11. ^ Hahn W, Pyun WB, Kim DS, Yoo WS, Lee SD, Won JH и др. (октябрь 2011 г.). «Усиление кардиопротекторных эффектов путем коэкспрессии двух изоформ фактора роста гепатоцитов из обнаженной плазмидной ДНК в модели ишемической болезни сердца у крыс». Журнал генной медицины . 13 (10): 549–555. doi :10.1002/jgm.1603. PMID  21898720. S2CID  26812780.
  12. ^ Комаровска И, Ко Д, Ванг Г, Хаас Р, Мауро К, Кишор М и др. (июнь 2015 г.). «Рецептор фактора роста гепатоцитов c-Met инструктирует кардиотропизм Т-клеток и способствует миграции Т-клеток в сердце посредством аутокринного высвобождения хемокинов». Иммунитет . 42 (6): 1087–1099. doi :10.1016/j.immuni.2015.05.014. PMC 4510150. PMID  26070483 . 
  13. ^ Chang HK, Kim PH, Cho HM, Yum SY, Choi YJ, Son Y и др. (сентябрь 2016 г.). «Индуцируемые HGF-секретирующие человеческие МСК, полученные из пуповинной крови, полученные с помощью TALEN-опосредованного редактирования генома, стимулируют ангиогенез». Молекулярная терапия . 24 (9): 1644–1654. doi :10.1038/mt.2016.120. PMC 5113099. PMID 27434585  . 
  14. ^ Chow A, Her Z, Ong EK, Chen JM, Dimatatac F, Kwek DJ и др. (январь 2011 г.). «Постоянная артралгия, вызванная инфекцией вируса Чикунгунья, связана с интерлейкином-6 и колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов». Журнал инфекционных заболеваний . 203 (2): 149–157. doi :10.1093/infdis/jiq042. PMC 3071069 . PMID  21288813. 
  15. ^ Zhong A, Wang G, Yang J, Xu Q, Yuan Q, Yang Y и др. (июль 2014 г.). «Взаимодействие стромально-эпителиальных клеток и изменение морфогенеза ветвления в макромастических молочных железах». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 18 (7): 1257–1266. doi :10.1111/jcmm.12275. PMC 4124011. PMID  24720804 . 
  16. ^ Niranjan B, Buluwela L, Yant J, Perusinghe N, Atherton A, Phippard D и др. (сентябрь 1995 г.). "HGF/SF: мощный цитокин для роста, морфогенеза и развития молочной железы". Development . 121 (9): 2897–2908. doi :10.1242/dev.121.9.2897. PMID  7555716.
  17. ^ Камалати Т, Ниранджан Б, Янт Дж, Булувела Л (январь 1999 г.). «HGF/SF в росте и морфогенезе эпителия молочной железы: модели in vitro и in vivo». Журнал биологии и неоплазии молочной железы . 4 (1): 69–77. doi :10.1023/A:1018756620265. PMID  10219907. S2CID  9310133.
  18. ^ Томас Р. Циглер, Гленн Ф. Пирс, Дэвид Н. Херндон (6 декабря 2012 г.). Факторы роста и заживление ран: фундаментальная наука и потенциальное клиническое применение. Springer Science & Business Media. стр. 311–. ISBN 978-1-4612-1876-0.
  19. ^ Sheen-Chen SM, Liu YW, Eng HL, Chou FF (март 2005 г.). «Уровни фактора роста гепатоцитов в сыворотке у пациентов с раком молочной железы». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention . 14 (3): 715–717. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-04-0340 . PMID  15767355. S2CID  3089594.
  20. ^ El-Attar HA, Sheta MI (2011). «Профиль фактора роста гепатоцитов при раке молочной железы». Indian Journal of Pathology & Microbiology . 54 (3): 509–513. doi : 10.4103/0377-4929.85083 . PMID  21934211.
  21. ^ Dally J, Khan JS, Voisey A, Charalambous C, John HL, Woods EL и др. (август 2017 г.). «Фактор роста гепатоцитов опосредует усиленные реакции заживления ран и устойчивость к дифференцировке миофибробластов, вызванной трансформирующим фактором роста-β₁, в фибробластах слизистой оболочки полости рта». International Journal of Molecular Sciences . 18 (9): 1843. doi : 10.3390/ijms18091843 . PMC 5618492 . PMID  28837064. 
  22. ^ Richter B, Koller L, Hohensinner PJ, Zorn G, Brekalo M, Berger R, et al. (сентябрь 2013 г.). «Мультибиомаркерная оценка риска улучшает прогнозирование долгосрочной смертности у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью». International Journal of Cardiology . 168 (2): 1251–1257. doi :10.1016/j.ijcard.2012.11.052. PMID  23218577.
  23. ^ Rychli K, Richter B, Hohensinner PJ, Kariem Mahdy A, Neuhold S, Zorn G, et al. (Июль 2011 г.). «Фактор роста гепатоцитов является сильным предиктором смертности у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью». Heart . 97 (14): 1158–1163. doi :10.1136/hrt.2010.220228. PMID  21572126. S2CID  22426278.
  24. ^ Nakamura S, Morishita R, Moriguchi A, Yo Y, Nakamura Y, Hayashi S и др. (декабрь 1998 г.). «Фактор роста гепатоцитов как потенциальный показатель осложнения сахарного диабета». Журнал гипертензии . 16 (12 Pt 2): 2019–2026. doi :10.1097/00004872-199816121-00025. PMID  9886892. S2CID  6615179.
  25. ^ Sorour AE, Lönn J, Nakka SS, Nayeri T, Nayeri F (январь 2015 г.). «Оценка фактора роста гепатоцитов как локального маркера ответа острой фазы в кишечнике: клиническое влияние быстрого диагностического теста на немедленное выявление острого воспаления кишечника». Cytokine . 71 (1): 8–15. doi : 10.1016/j.cyto.2014.07.255 . PMID  25174881.
  26. ^ Yang J, Chen S, Huang L, Michalopoulos GK, Liu Y (апрель 2001 г.). «Устойчивая экспрессия обнаженной плазмидной ДНК, кодирующей фактор роста гепатоцитов у мышей, способствует росту печени и всего организма». Гепатология . 33 (4): 848–859. doi :10.1053/jhep.2001.23438. PMC 1821076. PMID  11283849 . 
  27. ^ Appasamy R, Tanabe M, Murase N, Zarnegar R, Venkataramanan R, Van Thiel DH и др. (март 1993 г.). «Фактор роста гепатоцитов, клиренс крови, поглощение органами и желчная экскреция у нормальных и частично гепатэктомированных крыс». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 68 (3): 270–276. PMID  8450646.
  28. ^ Kato Y, Liu KX, Nakamura T, Sugiyama Y (август 1994 г.). «Комплекс гепарин-фактор роста гепатоцитов с низким клиренсом плазмы и сохраненной пролиферирующей активностью гепатоцитов». Гепатология . 20 (2): 417–424. doi :10.1002/hep.1840200223. PMID  8045504. S2CID  20021569.
  29. ^ Yu Y, Yao AH, Chen N, Pu LY, Fan Y, Lv L и др. (Июль 2007 г.). «Мезенхимальные стволовые клетки, сверхэкспрессирующие фактор роста гепатоцитов, улучшают регенерацию небольших по размеру трансплантатов печени». Молекулярная терапия . 15 (7): 1382–1389. doi : 10.1038/sj.mt.6300202 . PMID  17519892.
  30. ^ Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, Tyson KA, Stillmaker L, Appleyard SM и др. (ноябрь 2014 г.). «Прокогнитивные и синаптогенные эффекты пептидов, полученных из ангиотензина IV, зависят от активации системы фактора роста гепатоцитов/c-met». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 351 (2): 390–402. doi :10.1124/jpet.114.218735. PMC 4201273 . PMID  25187433. (В настоящее время эта статья вызывает обеспокоенность , см. doi :10.1124/jpet.114.218735concern, PMID  34551987, Retraction Watch . Если это преднамеренная ссылка на такую ​​статью, замените на . ){{expression of concern|...}}{{expression of concern|...|intentional=yes}}
  31. ^ Райт Дж. В., Хардинг Дж. В. (2015). «Система рецепторов фактора роста гепатоцитов мозга/c-Met: новая цель для лечения болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 45 (4): 985–1000. doi :10.3233/JAD-142814. PMID  25649658.
  32. ^ Райт Дж. В., Кавас Л. Х., Хардинг Дж. В. (февраль 2015 г.). «Разработка аналогов малых молекул ангиотензина IV для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона». Прогресс в нейробиологии . 125 : 26–46. doi : 10.1016/j.pneurobio.2014.11.004. PMID  25455861. S2CID  41360989.
  33. ^ Comoglio PM (1993). «Структура, биосинтез и биохимические свойства рецептора HGF в нормальных и злокачественных клетках». Exs . 65 : 131–165. PMID  8380735.
  34. ^ Нальдини Л., Вейднер К.М., Винья Э., Гаудино Г., Барделли А. , Понцетто С. и др. (октябрь 1991 г.). «Фактор разброса и фактор роста гепатоцитов являются неотличимыми лигандами для рецептора MET». Журнал ЭМБО . 10 (10): 2867–2878. doi :10.1002/j.1460-2075.1991.tb07836.x. ПМК 452997 . ПМИД  1655405. 
  35. ^ Джонсон М., Кукулис Г., Коххар К., Кубо С., Накамура Т., Айер А. (сентябрь 1995 г.). «Избирательный онкогенез в непаренхиматозных линиях эпителиальных клеток печени путем трансфекции фактора роста гепатоцитов». Cancer Letters . 96 (1): 37–48. doi :10.1016/0304-3835(95)03915-j. PMID  7553606.
  36. ^ Kochhar KS, Johnson ME, Volpert O, Iyer AP (1995). «Доказательства аутокринной основы трансформации в клетках NIH-3T3, трансфицированных геном рецептора met/HGF». Факторы роста . 12 (4): 303–313. doi :10.3109/08977199509028968. PMID  8930021.
  37. ^ ab Lyon M, Deakin JA, Gallagher JT (январь 2002 г.). «Способ действия гепаран- и дерматансульфатов в регуляции фактора роста гепатоцитов/фактора рассеяния». Журнал биологической химии . 277 (2): 1040–1046. doi : 10.1074/jbc.M107506200 . PMID  11689562. S2CID  29982976.
  38. ^ Lyon M, Deakin JA, Rahmoune H, Fernig DG, Nakamura T, Gallagher JT (январь 1998 г.). «Фактор роста гепатоцитов/фактор рассеивания связывается с высоким сродством к дерматансульфату». Журнал биологической химии . 273 (1): 271–278. doi : 10.1074/jbc.273.1.271 . PMID  9417075. S2CID  39689713.
  39. ^ Sergeant N, Lyon M, Rudland PS, Fernig DG, Delehedde M (июнь 2000 г.). «Стимуляция синтеза ДНК и пролиферации клеток, подобных миоэпителиальным клеткам молочной железы человека, фактором роста гепатоцитов/фактором рассеяния, зависит от протеогликанов сульфата гепарина и устойчивого фосфорилирования митоген-активируемых протеинкиназ p42/44». Журнал биологической химии . 275 (22): 17094–17099. doi : 10.1074/jbc.M000237200 . PMID  10747885. S2CID  25507615.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки