Тормозной постсинаптический потенциал ( ИПСП ) — это разновидность синаптического потенциала , который снижает вероятность генерации постсинаптическим нейроном потенциала действия . [1] Противоположностью тормозному постсинаптическому потенциалу является возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), который представляет собой синаптический потенциал, который повышает вероятность генерации постсинаптическим нейроном потенциала действия. ИПСП могут происходить во всех химических синапсах, которые используют секрецию нейротрансмиттеров для создания межклеточной сигнализации. ИПСП и ИПСП конкурируют друг с другом в многочисленных синапсах нейрона. Это определяет, создает ли потенциал действия, возникающий в пресинаптическом окончании, потенциал действия на постсинаптической мембране. Некоторые распространенные нейротрансмиттеры, участвующие в ИПСП, — это ГАМК и глицин .
Тормозные пресинаптические нейроны высвобождают нейротрансмиттеры, которые затем связываются с постсинаптическими рецепторами ; это вызывает изменение проницаемости постсинаптической нейрональной мембраны для определенных ионов. Генерируется электрический ток, который изменяет постсинаптический мембранный потенциал, создавая более отрицательный постсинаптический потенциал , т. е. постсинаптический мембранный потенциал становится более отрицательным, чем мембранный потенциал покоя, и это называется гиперполяризацией . Чтобы сгенерировать потенциал действия, постсинаптическая мембрана должна деполяризоваться — мембранный потенциал должен достичь порогового напряжения, более положительного, чем мембранный потенциал покоя. Таким образом, гиперполяризация постсинаптической мембраны снижает вероятность того, что деполяризация произойдет в достаточной степени, чтобы сгенерировать потенциал действия в постсинаптическом нейроне.
Деполяризация также может возникнуть из-за IPSP, если обратный потенциал находится между порогом покоя и порогом потенциала действия . Другой способ взглянуть на тормозные постсинаптические потенциалы заключается в том, что они также являются изменением проводимости хлорида в нейронной клетке, поскольку это уменьшает движущую силу. [2] Это происходит потому, что если нейротрансмиттер, высвобождаемый в синаптическую щель, вызывает увеличение проницаемости постсинаптической мембраны для ионов хлорида , связываясь с лиганд-зависимыми каналами ионов хлорида и заставляя их открываться, то ионы хлорида, которые находятся в большей концентрации в синаптической щели, диффундируют в постсинаптический нейрон. Поскольку это отрицательно заряженные ионы, возникает гиперполяризация, что снижает вероятность генерации потенциала действия в постсинаптическом нейроне. Микроэлектроды можно использовать для измерения постсинаптических потенциалов как в возбуждающих, так и в тормозных синапсах.
В целом, постсинаптический потенциал зависит от типа и комбинации рецепторного канала, обратного потенциала постсинаптического потенциала, порогового напряжения потенциала действия , ионной проницаемости ионного канала, а также концентрации ионов внутри и снаружи клетки; это определяет, является ли он возбуждающим или ингибирующим. IPSP всегда имеют тенденцию поддерживать мембранный потенциал более отрицательным, чем порог потенциала действия, и могут рассматриваться как «транзиторная гиперполяризация». [3]
IPSP впервые были исследованы в двигательных нейронах Дэвидом П. К. Ллойдом, Джоном Экклзом и Родольфо Ллинасом в 1950-х и 1960-х годах. [4] [5]
Эта система [1] IPSPs может временно суммироваться с подпороговыми или надпороговыми EPSPs для уменьшения амплитуды результирующего постсинаптического потенциала. Эквивалентные EPSPs (положительные) и IPSPs (отрицательные) могут компенсировать друг друга при суммировании. Баланс между EPSPs и IPSPs очень важен для интеграции электрической информации, производимой тормозными и возбуждающими синапсами.
Размер нейрона также может влиять на тормозной постсинаптический потенциал. В более мелких нейронах происходит простая временная суммация постсинаптических потенциалов, тогда как в более крупных нейронах большее количество синапсов и ионотропных рецепторов, а также большее расстояние от синапса до сомы позволяет продлевать взаимодействия между нейронами.
ГАМК — очень распространенный нейротрансмиттер, используемый в IPSP в мозге и сетчатке взрослых млекопитающих. [1] [6] Молекулы глицина и их рецепторы работают примерно одинаково в спинном мозге, головном мозге и сетчатке.
Существует два типа ингибирующих рецепторов:
Ионотропные рецепторы (также известные как лиганд-управляемые ионные каналы) играют важную роль в ингибирующих постсинаптических потенциалах. [1] Нейротрансмиттер связывается с внеклеточным участком и открывает ионный канал, который состоит из домена, охватывающего мембрану, который позволяет ионам течь через мембрану внутри постсинаптической клетки. Этот тип рецепторов производит очень быстрые постсинаптические действия в течение пары миллисекунд после того, как пресинаптическое окончание получает потенциал действия. Эти каналы влияют на амплитуду и временной ход постсинаптических потенциалов в целом.
Ионотропные рецепторы ГАМК ( рецепторы ГАМК А ) представляют собой пентамеры, чаще всего состоящие из трех различных субъединиц (α, β, γ), хотя существуют и несколько других субъединиц (δ, ε, θ, π, ρ) и конформаций. Открытые каналы избирательно проницаемы для ионов хлора или калия (в зависимости от типа рецептора) и позволяют этим ионам проходить через мембрану. Если электрохимический потенциал иона более отрицателен, чем порог потенциала действия, то результирующее изменение проводимости, которое происходит из-за связывания ГАМК с ее рецепторами, сохраняет постсинаптический потенциал более отрицательным, чем порог, и снижает вероятность завершения постсинаптического нейрона потенциала действия.
Ионотропные рецепторы ГАМК используются для связывания различных препаратов, таких как барбитураты ( фенобарбитал , пентобарбитал ), стероиды и пикротоксин . Бензодиазепины ( валиум ) связываются с α и γ субъединицами рецепторов ГАМК для улучшения ГАМКергической сигнализации. Алкоголь также модулирует ионотропные рецепторы ГАМК.
Метаботропные рецепторы часто являются рецепторами, сопряженными с G-белком, такими как рецепторы ГАМК B. Они не используют ионные каналы в своей структуре; вместо этого они состоят из внеклеточного домена, который связывается с нейротрансмиттером, и внутриклеточного домена, который связывается с G-белком . [1] Это начинает активацию G-белка, который затем высвобождается из рецептора и взаимодействует с ионными каналами и другими белками, чтобы открывать или закрывать ионные каналы через внутриклеточные мессенджеры. Они производят медленные постсинаптические ответы (от миллисекунд до минут) и могут активироваться совместно с ионотропными рецепторами, чтобы создавать как быстрые, так и медленные постсинаптические потенциалы в одном конкретном синапсе. Метаботропные рецепторы ГАМК, гетеродимеры субъединиц R1 и R2, используют калиевые каналы вместо хлоридных. Они также могут блокировать кальциевые ионные каналы, чтобы гиперполяризовать постсинаптические клетки.
Существует множество приложений тормозных постсинаптических потенциалов в реальном мире. Препараты, влияющие на действие нейротрансмиттера, могут лечить неврологические и психологические расстройства посредством различных комбинаций типов рецепторов, G-белков и ионных каналов в постсинаптических нейронах.
Например, проводятся исследования, изучающие десенсибилизацию и перемещение рецепторов, опосредованных опиоидными рецепторами, в голубом пятне мозга. Когда высокая концентрация агониста применяется в течение длительного времени (пятнадцать минут или более), гиперполяризация достигает пика, а затем снижается. Это важно, потому что это прелюдия к толерантности; чем больше опиоидов нужно для снятия боли, тем выше толерантность пациента. Эти исследования важны, потому что они помогают нам узнать больше о том, как мы справляемся с болью, и о наших реакциях на различные вещества, которые помогают лечить боль. Изучая нашу толерантность к боли, мы можем разрабатывать более эффективные лекарства для лечения боли. [7]
Кроме того, проводятся исследования в области дофаминовых нейронов в вентральной тегментальной области, которая связана с вознаграждением, и черной субстанции, которая связана с движением и мотивацией. Метаботропные реакции происходят в дофаминовых нейронах посредством регуляции возбудимости клеток. Опиоиды ингибируют высвобождение ГАМК; это уменьшает количество торможения и позволяет им спонтанно активироваться. Морфин и опиоиды связаны с тормозными постсинаптическими потенциалами, поскольку они вызывают растормаживание дофаминовых нейронов. [7]
IPSP также можно использовать для изучения входных-выходных характеристик тормозного переднего мозга, используемого для дальнейшего изучения усвоенного поведения, например, в исследовании обучения пению у птиц в Университете Вашингтона. [8] Пуассоновские серии единичных IPSP были вызваны с высокой частотой для воспроизведения постсинаптических спайков в медиальной части дорсалатерального таламического ядра без каких-либо дополнительных возбуждающих входов. Это показывает избыток таламической ГАМКергической активации. Это важно, поскольку синхронизация спайков необходима для правильной локализации звука в восходящих слуховых путях. Певчие птицы используют ГАМКергические чашечковые синаптические окончания и кальциксоподобный синапс, так что каждая клетка в дорсалатеральном таламическом ядре получает не более двух аксонных окончаний от базальных ганглиев для создания больших постсинаптических токов.
Тормозные постсинаптические потенциалы также используются для изучения базальных ганглиев амфибий, чтобы увидеть, как двигательная функция модулируется через ее тормозные выходы от полосатого тела к тектуму и тегментуму. [9] Визуально управляемое поведение может регулироваться через тормозной стриато-тегментальный путь, обнаруженный у амфибий в исследовании, проведенном в Медицинском колледже Бейлора и Китайской академии наук. Базальные ганглии у амфибий очень важны для получения зрительных, слуховых, обонятельных и механосенсорных входов; растормаживающий стриато-протекторо-тектальный путь важен в поведении амфибий по поимке добычи. Когда ипсилатеральный полосатый участок взрослой жабы подвергался электрической стимуляции, тормозные постсинаптические потенциалы были вызваны в бинокулярных тегментальных нейронах, что влияет на зрительную систему жабы.
Тормозные постсинаптические потенциалы могут быть ингибированы сами по себе посредством сигнального процесса, называемого « деполяризованно-индуцированное подавление торможения (DSI)» в пирамидальных клетках CA1 и мозжечковых клетках Пуркинье. [10] [11] В лабораторных условиях для создания DSI использовались ступенчатые деполяризации сомы, но этого также можно достичь посредством синаптически индуцированной деполяризации дендритов. DSI могут быть заблокированы антагонистами ионотропных рецепторов кальциевых ионных каналов на соме и проксимальных апикальных дендритах пирамидальных клеток CA1. Дендритные ингибирующие постсинаптические потенциалы могут быть значительно снижены DSI посредством прямой деполяризации.
В этом направлении тормозные постсинаптические потенциалы полезны в передаче сигналов обонятельной луковицы в обонятельную кору . [12] EPSP усиливаются постоянной проводимостью ионов натрия во внешних пучковых клетках . Низковольтная активированная проводимость ионов кальция усиливает даже более крупные EPSP. Активированная гиперполяризацией неселективная катионная проводимость уменьшает суммирование и продолжительность EPSP, а также изменяет тормозные входы в постсинаптическое возбуждение. IPSP появляются на сцене, когда мембраны пучковых клеток деполяризуются, и IPSP затем вызывают торможение. При пороге покоя IPSP вызывают потенциалы действия. ГАМК отвечает за большую часть работы IPSP во внешних пучковых клетках.
Другое интересное исследование тормозных постсинаптических потенциалов рассматривает колебания нейронного тета-ритма, которые можно использовать для представления электрофизиологических явлений и различных форм поведения. [13] [14] Тета-ритмы обнаружены в гиппокампе , и ГАМКергическое синаптическое торможение помогает их модулировать. Они зависят от IPSP и запускаются либо в CA3 мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами, либо в C1 активацией метаботропных глутаматных рецепторов группы I. Когда интернейроны активируются метаботропными ацетилхолиновыми рецепторами в области CA1 срезов гиппокампа крысы, тета-паттерн IPSP в пирамидальных клетках возникает независимо от входа. Это исследование также изучает DSI, показывая, что DSI прерывают ритм, инициированный метаботропным ацетилхолином, посредством высвобождения эндоканнабиноидов. Эндоканнабиноид-зависимый механизм может нарушать тета-IPSP посредством потенциалов действия, подаваемых в виде пачки импульсов или короткой последовательности. Кроме того, активация метаботропных глутаматных рецепторов устраняет любую активность тета-ИПСП через G-белок, независимый от ионов кальция путь.
Тормозные постсинаптические потенциалы также изучались в клетках Пуркинье посредством дендритной амплификации. Исследование было сосредоточено на распространении IPSP вдоль дендритов и его зависимости от ионотропных рецепторов путем измерения амплитуды и временного хода тормозного постсинаптического потенциала. Результаты показали, что как составные, так и унитарные тормозные постсинаптические потенциалы усиливаются дендритными кальциевыми ионными каналами. Ширина соматического IPSP не зависит от расстояния между сомой и синапсом, тогда как время нарастания увеличивается с этим расстоянием. Эти IPSP также регулируют тета-ритмы в пирамидальных клетках. С другой стороны, тормозные постсинаптические потенциалы являются деполяризующими и иногда возбуждающими в незрелых спинальных нейронах млекопитающих из-за высоких концентраций внутриклеточного хлорида через ионотропные ГАМК или глицинхлоридные ионные каналы. [15] Эти деполяризации активируют зависимые от напряжения кальциевые каналы. Позже они становятся гиперполяризующими по мере созревания млекопитающего. Если говорить конкретно, у крыс это созревание происходит в перинатальный период, когда проекции ствола мозга достигают поясничного расширения. Нисходящие модуляторные входы необходимы для сдвига развития от деполяризующих к гиперполяризующим тормозным постсинаптическим потенциалам. Это изучалось с помощью полных перерезок спинного мозга при рождении крыс и регистрации IPSP от поясничных мотонейронов в конце первой недели после рождения.
Глутамат , возбуждающий нейротрансмиттер, обычно ассоциируется с возбуждающими постсинаптическими потенциалами в синаптической передаче. Однако исследование, проведенное в Институте Фоллума при Университете медицинских наук штата Орегон, демонстрирует, что глутамат также может использоваться для индукции тормозных постсинаптических потенциалов в нейронах. [16] Это исследование объясняет, что метаботропные рецепторы глутамата характеризуются активированными G-белками в дофаминовых нейронах, которые вызывают гидролиз фосфоинозитида. Полученные продукты связываются с рецепторами инозитолтрифосфата (IP3) через кальциевые ионные каналы. Кальций поступает из запасов и активирует калиевую проводимость, что вызывает чистое торможение в дофаминовых клетках. Изменение уровней синаптически высвобождаемого глутамата создает возбуждение посредством активации ионотропных рецепторов, за которым следует торможение метаботропных рецепторов глутамата.