Лиганд-управляемые ионные каналы ( LIC , LGIC ), также обычно называемые ионотропными рецепторами , представляют собой группу трансмембранных белков -ионных каналов , которые открываются, позволяя ионам, таким как Na + , K + , Ca2 + и/или Cl− , проходить через мембрану в ответ на связывание химического посредника (т. е. лиганда ), такого как нейротрансмиттер . [1] [2] [3]
Когда пресинаптический нейрон возбуждается, он высвобождает нейротрансмиттер из везикул в синаптическую щель . Затем нейротрансмиттер связывается с рецепторами, расположенными на постсинаптическом нейроне . Если эти рецепторы являются лиганд-управляемыми ионными каналами, результирующее конформационное изменение открывает ионные каналы, что приводит к потоку ионов через клеточную мембрану. Это, в свою очередь, приводит либо к деполяризации , для возбуждающего ответа рецептора, либо к гиперполяризации , для ингибирующего ответа.
Эти рецепторные белки обычно состоят по крайней мере из двух различных доменов: трансмембранного домена, который включает ионную пору, и внеклеточного домена, который включает место связывания лиганда ( аллостерический сайт связывания). Эта модульность позволила использовать подход «разделяй и властвуй» для поиска структуры белков (кристаллизация каждого домена по отдельности). Функция таких рецепторов, расположенных в синапсах, заключается в прямом и очень быстром преобразовании химического сигнала пресинаптически высвобождаемого нейротрансмиттера в постсинаптический электрический сигнал. Многие LIC дополнительно модулируются аллостерическими лигандами , блокаторами каналов , ионами или мембранным потенциалом . LIC подразделяются на три суперсемейства, которые не имеют эволюционной связи: рецепторы cys-loop , ионотропные рецепторы глутамата и каналы, управляемые АТФ .
Рецепторы cys-loop названы в честь характерной петли, образованной дисульфидной связью между двумя остатками цистеина в N-концевом внеклеточном домене. Они являются частью более крупного семейства пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов, которые обычно лишены этой дисульфидной связи, отсюда и предварительное название «рецепторы Pro-loop». [4] [5] Сайт связывания во внеклеточном N-концевом лиганд-связывающем домене придает им рецепторную специфичность для (1) ацетилхолина (AcCh), (2) серотонина, (3) глицина, (4) глутамата и (5) γ-аминомасляной кислоты (GABA) у позвоночных. Рецепторы подразделяются в зависимости от типа иона, который они проводят (анионный или катионный), и далее на семейства, определяемые эндогенным лигандом. Они обычно пентамерны, и каждая субъединица содержит 4 трансмембранные спирали, составляющие трансмембранный домен, и сэндвич-тип бета-слоя, внеклеточный, N-концевой, лиганд-связывающий домен. [6] Некоторые также содержат внутриклеточный домен, как показано на изображении.
Прототипическим лиганд-управляемым ионным каналом является никотиновый ацетилхолиновый рецептор . Он состоит из пентамера белковых субъединиц (обычно ααβγδ) с двумя сайтами связывания для ацетилхолина (по одному на интерфейсе каждой альфа-субъединицы). Когда ацетилхолин связывается, он изменяет конфигурацию рецептора (скручивает спирали T2, что перемещает остатки лейцина, которые блокируют пору, из пути канала) и вызывает сужение поры приблизительно в 3 ангстрема, чтобы расшириться приблизительно до 8 ангстрем, чтобы ионы могли проходить через нее. Эта пора позволяет ионам Na + течь по их электрохимическому градиенту в клетку. При достаточном количестве одновременно открывающихся каналов внутренний поток положительных зарядов, переносимых ионами Na +, деполяризует постсинаптическую мембрану в достаточной степени, чтобы инициировать потенциал действия .
Был идентифицирован бактериальный гомолог LIC, который, как предполагается, тем не менее действует как хеморецептор. [ 4] Этот прокариотический вариант nAChR известен как рецептор GLIC , по названию вида, у которого он был идентифицирован; Gloeobacter L igand-gated I on C hannel.
Рецепторы Cys-loop имеют структурные элементы, которые хорошо сохраняются, с большим внеклеточным доменом (ECD), содержащим альфа-спираль и 10 бета-тяжей. После ECD четыре трансмембранных сегмента (TMS) соединены внутриклеточными и внеклеточными петлевыми структурами. [7] За исключением петли TMS 3-4, их длина составляет всего 7-14 остатков. Петля TMS 3-4 образует самую большую часть внутриклеточного домена (ICD) и демонстрирует наиболее вариабельную область среди всех этих гомологичных рецепторов. ICD определяется петлей TMS 3-4 вместе с петлей TMS 1-2, предшествующей поре ионного канала. [7] Кристаллизация выявила структуры для некоторых членов семейства, но для обеспечения кристаллизации внутриклеточная петля обычно заменялась коротким линкером, присутствующим в прокариотических рецепторах cys-loop, поэтому их структуры неизвестны. Тем не менее, эта внутриклеточная петля, по-видимому, функционирует при десенсибилизации, модуляции физиологии канала фармакологическими веществами и посттрансляционных модификациях . Мотивы, важные для трафика, находятся там, и ICD взаимодействует с белками каркаса, обеспечивая формирование ингибирующего синапса . [7]
Ионотропные рецепторы глутамата связывают нейротрансмиттер глутамат . Они образуют тетрамеры, каждая субъединица которых состоит из внеклеточного аминоконцевого домена (ATD, который участвует в сборке тетрамера), внеклеточного домена связывания лиганда (LBD, который связывает глутамат) и трансмембранного домена (TMD, который образует ионный канал). Трансмембранный домен каждой субъединицы содержит три трансмембранные спирали, а также полумембранную спираль с возвратной петлей. Структура белка начинается с ATD на N-конце, за которой следует первая половина LBD, которая прерывается спиралями 1, 2 и 3 TMD, прежде чем продолжается последней половиной LBD и затем завершается спиралью 4 TMD на C-конце. Это означает, что между TMD и внеклеточными доменами существует три связи. Каждая субъединица тетрамера имеет сайт связывания для глутамата, образованный двумя секциями LBD, образующими форму, подобную раковине. Только два из этих сайтов в тетрамере должны быть заняты, чтобы открыть ионный канал. Пора в основном образована полуспиралью 2 таким образом, что напоминает инвертированный калиевый канал .
Рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (также известный как рецептор AMPA или рецептор квисквалата ) является ионотропным трансмембранным рецептором не- NMDA -типа для глутамата , который опосредует быструю синаптическую передачу в центральной нервной системе (ЦНС). Его название происходит от его способности активироваться искусственным аналогом глутамата AMPA . Рецептор был впервые назван «рецептором квисквалата» Уоткинсом и коллегами в честь встречающегося в природе агониста квисквалата и только позже получил название «рецептор AMPA» в честь селективного агониста, разработанного Таге Оноре и коллегами в Королевской датской фармацевтической школе в Копенгагене. [10] AMPARs обнаруживаются во многих частях мозга и являются наиболее часто встречающимся рецептором в нервной системе . Тетрамер рецептора AMPA GluA2 (GluR2) был первым ионным каналом рецептора глутамата, который был кристаллизован . Лиганды включают:
Рецептор N-метил-D-аспартата ( рецептор NMDA ) – тип ионотропного рецептора глутамата – это лиганд-управляемый ионный канал, который управляется одновременным связыванием глутамата и коагониста (то есть D-серина или глицина ). [11] Исследования показывают, что рецептор NMDA участвует в регуляции синаптической пластичности и памяти. [12] [13]
Название «рецептор NMDA» происходит от лиганда N-метил-D-аспартата (NMDA), который действует как селективный агонист этих рецепторов. Когда рецептор NMDA активируется путем связывания двух коагонистов, катионный канал открывается, позволяя Na + и Ca2 + поступать в клетку, в свою очередь повышая электрический потенциал клетки . Таким образом, рецептор NMDA является возбуждающим рецептором. При потенциалах покоя связывание Mg2 + или Zn2 + в их внеклеточных участках связывания на рецепторе блокирует поток ионов через канал рецептора NMDA. «Однако, когда нейроны деполяризуются, например, путем интенсивной активации колокализованных постсинаптических рецепторов AMPA , потенциал-зависимый блок Mg 2+ частично снимается, что позволяет ионному потоку проходить через активированные рецепторы NMDA. Результирующий приток Ca 2+ может запускать различные внутриклеточные сигнальные каскады, которые в конечном итоге могут изменять нейронную функцию посредством активации различных киназ и фосфатаз». [14] Лиганды включают в себя:
Каналы, управляемые АТФ, открываются в ответ на связывание нуклеотида АТФ . Они образуют тримеры с двумя трансмембранными спиралями на субъединицу и обоими концами C и N на внутриклеточной стороне.
Лиганд-зависимые ионные каналы, вероятно, являются основным местом, на которое оказывают свое действие анестетики и этанол , хотя однозначных доказательств этого еще не установлено. [16] [17] В частности, анестетики в концентрациях, аналогичных тем, которые используются при клинической анестезии, оказывают влияние на рецепторы ГАМК и НМДА . [18]
Понимая механизм и исследуя химический/биологический/физический компонент, который может функционировать на этих рецепторах, все больше и больше клинических применений доказаны предварительными экспериментами или FDA . Мемантин одобрен USFDA и Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера , [19] и теперь получил ограниченную рекомендацию от Национального института здравоохранения и медицинского обслуживания Великобритании для пациентов, которым не помогают другие варианты лечения. [20] Агомелатин , это тип препарата, который действует на двойной мелатонинергический - серотонинергический путь, который показал свою эффективность при лечении тревожной депрессии во время клинических испытаний, [21] [22] исследование также предполагает эффективность при лечении атипичной и меланхолической депрессии . [23]
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )При мембранных потенциалах более отрицательных, чем приблизительно −50 мВ, Mg2 + во внеклеточной жидкости мозга фактически отменяет поток ионов через каналы рецептора NMDA, даже в присутствии глутамата. ... Рецептор NMDA уникален среди всех рецепторов нейротрансмиттеров тем, что для его активации требуется одновременное связывание двух различных агонистов. В дополнение к связыванию глутамата в обычном сайте связывания агониста, для активации рецептора, по-видимому, требуется связывание глицина. Поскольку ни один из этих агонистов в одиночку не может открыть этот ионный канал, глутамат и глицин называются коагонистами рецептора NMDA. Физиологическое значение сайта связывания глицина неясно, поскольку нормальная внеклеточная концентрация глицина считается насыщающей. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что D-серин может быть эндогенным агонистом для этого сайта.
На момент редактирования эта статья использует контент из "1.A.9 The Neurotransmitter Receptor, Cys loop, Ligand-gated Ion Channel (LIC) Family" , который лицензирован таким образом, что позволяет повторное использование в соответствии с Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , но не в соответствии с GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.