stringtranslate.com

Рецептор инсулина

Рецептор инсулина ( ИР ) представляет собой трансмембранный рецептор , который активируется инсулином , ИФР-I , ИФР-II и принадлежит к большому классу рецепторных тирозинкиназ . [5] В метаболическом плане рецептор инсулина играет ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы ; функциональный процесс, который в дегенеративных условиях может привести к ряду клинических проявлений, включая диабет и рак . [6] [7] Передача сигналов инсулина контролирует доступ глюкозы в крови к клеткам организма. Когда уровень инсулина падает, особенно у лиц с высокой чувствительностью к инсулину, клетки организма начинают иметь доступ только к липидам, не требующим транспорта через мембрану. Таким образом, инсулин также является ключевым регулятором жирового обмена. Биохимически рецептор инсулина кодируется одним геном INSR , попеременный сплайсинг которого во время транскрипции приводит к образованию изоформ IR-A или IR-B . [8] Последующие посттрансляционные события любой изоформы приводят к образованию протеолитически расщепленных α- и β-субъединиц, которые при объединении в конечном итоге способны к гомо- или гетеродимеризации с образованием трансмембранного инсулинового рецептора с дисульфидной связью ≈320 кДа. [8]

Состав

Первоначально транскрипция альтернативных вариантов сплайсинга, происходящих из гена INSR , транслируется с образованием одного из двух мономерных изомеров; IR-A, в котором исключен экзон 11, и IR-B, в котором включен экзон 11. Включение экзона 11 приводит к добавлению 12 аминокислот выше внутреннего сайта протеолитического расщепления фурина .

Цветная схема рецептора инсулина

При димеризации рецептора, после протеолитического расщепления на α- и β-цепи, дополнительные 12 аминокислот остаются на С-конце α-цепи (обозначаемые αCT), где, как ожидается, они будут влиять на взаимодействие рецептор- лиганд . [9]

Каждый изометрический мономер структурно разделен на 8 отдельных доменов, состоящих из; богатый лейцином повторяющийся домен (L1, остатки 1–157), богатый цистеином регион (CR, остатки 158–310), дополнительный богатый лейцином повторяющийся домен (L2, остатки 311–470), три домена фибронектина типа III ; FnIII-1 (остатки 471–595), FnIII-2 (остатки 596–808) и FnIII-3 (остатки 809–906). Кроме того, внутри FnIII-2 находится вставной домен (ID, остатки 638–756), содержащий сайт расщепления α/β фурином, из которого в результате протеолиза образуются как домены IDα, так и IDβ. Внутри β-цепи, ниже домена FnIII-3, расположены трансмембранная спираль (TH) и внутриклеточная околомембранная (JM) область, сразу выше каталитического домена внутриклеточной тирозинкиназы (TK), ответственного за последующие внутриклеточные сигнальные пути. [10]

При расщеплении мономера на соответствующие α- и β-цепи рецепторная гетеро- или гомо-димеризация поддерживается ковалентно между цепями посредством одной дисульфидной связи и между мономерами в димере посредством двух дисульфидных связей, отходящих от каждой α-цепи. Общая трехмерная структура эктодомена , имеющая четыре сайта связывания лигандов, напоминает перевернутую букву «V», при этом каждый мономер повернут примерно в 2 раза вокруг оси, идущей параллельно инвертированному «V», а также доменам L2 и FnIII-1 из каждого мономера, образующим вершина перевернутой буквы V. [10] [11]

Связывание лиганда

Лиганд-индуцированные конформационные изменения полноразмерного инсулинового рецептора человека, восстановленного в нанодисках. Слева — неактивированная конформация рецептора; справа - конформация инсулин-активируемого рецептора. Изменения визуализируются с помощью электронной микроскопии отдельной молекулы (верхняя панель) и схематически изображены в виде мультфильма (нижняя панель). [12]
Слева - крио-ЭМ структура насыщенного лигандом IR-эктодомена; справа - 4 сайта связывания и IR-структура при связывании, схематически изображенная в виде рисунка. [13]

Эндогенные лиганды инсулинового рецептора включают инсулин , IGF-I и IGF-II . С помощью крио-ЭМ было получено структурное понимание конформационных изменений при связывании инсулина. Связывание лиганда с α-цепями димерного эктодомена IR переводит его из перевернутой V-формы в Т-образную конформацию, и это изменение структурно распространяется на трансмембранные домены, которые сближаются, что в конечном итоге приводит к аутофосфорилированию различных тирозина. остатки внутриклеточного ТК-домена β-цепи. [12] Эти изменения облегчают рекрутирование специфических белков-адаптеров , таких как белки-субстраты инсулинового рецептора (IRS), в дополнение к SH2-B ( Src гомология 2-B), APS и протеинфосфатазам, таким как PTP1B , что в конечном итоге способствует последующим процессам, включающим Гомеостаз глюкозы в крови. [14]

Строго говоря, связь между IR и лигандом демонстрирует сложные аллостерические свойства. На это было указано с помощью графиков Скэтчарда , которые показали, что измерение отношения IR-связанного лиганда к несвязанному лиганду не следует линейной зависимости относительно изменений концентрации IR-связанного лиганда, что позволяет предположить, что IR и его соответствующие лиганды имеют отношения кооперативного связывания . [15] Более того, наблюдение о том, что скорость диссоциации IR-лиганда увеличивается при добавлении несвязанного лиганда, подразумевает, что природа этого сотрудничества является отрицательной; Иными словами, первоначальное связывание лиганда с ИР ингибирует дальнейшее связывание со вторым активным центром - проявление аллостерического ингибирования. [15]

Эти модели утверждают, что каждый мономер IR имеет 2 сайта связывания инсулина; сайт 1, который связывается с «классической» связывающей поверхностью инсулина : состоит из доменов L1 плюс αCT, и сайт 2, состоящий из петель на стыке FnIII-1 и FnIII-2, которые, как предполагается, связываются с «новым» гексамерным граневым связыванием. место введения инсулина. [5] Поскольку каждый мономер, входящий в IR-эктодомен, демонстрирует трехмерную «зеркальную» комплементарность, N-концевой сайт 1 одного мономера в конечном итоге обращен к C-концевому сайту 2 второго мономера, где это также верно для каждого мономера с зеркальной комплементарностью ( противоположная сторона эктодоменной структуры). В современной литературе сайты связывания комплемента различаются путем обозначения сайтов 1 и 2 второго мономера либо как сайт 3 и сайт 4, либо как сайт 1' и сайт 2' соответственно. [5] [14] Таким образом, эти модели утверждают, что каждый IR может связываться с молекулой инсулина (которая имеет две связывающие поверхности) через 4 места: сайт 1, 2, (3/1') или (4/2'). ). Поскольку каждый сайт 1 проксимально обращен к сайту 2, при связывании инсулина с конкретным сайтом прогнозируется, что произойдет «сшивание» через лиганд между мономерами (т.е. как [мономер 1, сайт 1 - инсулин - мономер 2, сайт (4/2')] или как [мономер 1, сайт 2 - инсулин - мономер 2, сайт (3/1')]). В соответствии с современным математическим моделированием кинетики IR-инсулина, события сшивания инсулина имеют два важных последствия; 1. что благодаря вышеупомянутому наблюдению отрицательного сотрудничества между IR и его лигандом последующее связывание лиганда с IR снижается, и 2. что физическое действие сшивки приводит эктодомен в такую ​​конформацию, которая необходима для событий внутриклеточного фосфорилирования тирозина, чтобы (т.е. эти события служат необходимым условием для активации рецепторов и последующего поддержания гомеостаза глюкозы в крови). [14]

Применяя крио-ЭМ и молекулярно-динамическое моделирование рецептора, восстановленного в нанодисках , была визуализирована структура всего димерного эктодомена инсулинового рецептора с четырьмя связанными молекулами инсулина, что подтвердило и непосредственно показало биохимически предсказанные 4 места связывания. [13]

Агонисты

Идентифицирован ряд низкомолекулярных агонистов инсулиновых рецепторов. [16]

Путь передачи сигнала

Инсулиновый рецептор представляет собой тип рецептора тирозинкиназы , в котором связывание агонистического лиганда запускает аутофосфорилирование остатков тирозина, при этом каждая субъединица фосфорилирует своего партнера. Добавление фосфатных групп создает сайт связывания для субстрата инсулинового рецептора (IRS-1), который впоследствии активируется посредством фосфорилирования. Активированный IRS-1 инициирует путь передачи сигнала и связывается с фосфоинозитид-3-киназой (PI3K), в свою очередь вызывая ее активацию. Затем это катализирует превращение фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата в фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP 3 ). PIP 3 действует как вторичный мессенджер и индуцирует активацию фосфатидилинозитол-зависимой протеинкиназы, которая затем активирует несколько других киназ, в первую очередь протеинкиназу B (PKB, также известную как Akt). PKB запускает транслокацию везикул, содержащих переносчик глюкозы ( GLUT4 ), к клеточной мембране посредством активации белков SNARE , чтобы облегчить диффузию глюкозы в клетку. PKB также фосфорилирует и ингибирует киназу гликогенсинтазы , которая является ферментом, ингибирующим гликогенсинтазу . Таким образом, ПКБ запускает процесс гликогенеза, который в конечном итоге снижает концентрацию глюкозы в крови. [17]

Сигнальная трансдукция инсулина
  • Влияние инсулина на усвоение глюкозы и метаболизм. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который, в свою очередь, запускает множество каскадов активации белков (2). К ним относятся: транслокация транспортера Glut-4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5) и синтез жирных кислот (6).
    Влияние инсулина на усвоение глюкозы и метаболизм. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который, в свою очередь, запускает множество каскадов активации белков (2). К ним относятся: транслокация транспортера Glut-4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5) и синтез жирных кислот (6).
  • Сигнальная трансдукция инсулина. В конце процесса трансдукции активированный белок связывается с белками PIP2, встроенными в мембрану.
    Сигнальная трансдукция инсулина. В конце процесса трансдукции активированный белок связывается с белками PIP 2 , встроенными в мембрану.

Функция

Регуляция экспрессии генов

Активированный IRS-1 действует как вторичный мессенджер внутри клетки, стимулируя транскрипцию генов, регулируемых инсулином. Во-первых, белок Grb2 связывает остаток P-Tyr IRS-1 в своем домене SH2 . Grb2 затем способен связывать SOS, что, в свою очередь, катализирует замену связанного GDP на GTP в Ras, G-белке . Затем этот белок начинает каскад фосфорилирования, кульминацией которого является активация митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ), которая поступает в ядро ​​и фосфорилирует различные ядерные факторы транскрипции (такие как Elk1 ).

Стимуляция синтеза гликогена

Синтез гликогена также стимулируется рецептором инсулина через IRS-1. В этом случае именно домен SH2 киназы PI-3 (PI-3K) связывает P-Tyr IRS-1. Теперь активированный, PI-3K может превращать мембранный липидный фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ) в фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP 3 ). Это косвенно активирует протеинкиназу PKB ( Akt ) посредством фосфорилирования. Затем PKB фосфорилирует несколько белков-мишеней, включая киназу 3 гликогенсинтазы (GSK-3). GSK-3 отвечает за фосфорилирование (и, следовательно, дезактивацию) гликогенсинтазы. Когда GSK-3 фосфорилируется, он деактивируется и не может дезактивировать гликогенсинтазу. Таким обходным путем инсулин увеличивает синтез гликогена.

Деградация инсулина

Как только молекула инсулина пристыковывается к рецептору и начинает действовать, она может быть высвобождена обратно во внеклеточную среду или может быть разложена клеткой. Деградация обычно включает эндоцитоз комплекса инсулин-рецептор с последующим действием фермента, расщепляющего инсулин . Большинство молекул инсулина расщепляются клетками печени . Было подсчитано, что типичная молекула инсулина окончательно разлагается примерно через 71 минуту после первоначального попадания в кровоток. [18]

Иммунная система

Помимо метаболической функции, рецепторы инсулина также экспрессируются на иммунных клетках, таких как макрофаги, В-клетки и Т-клетки. На Т-клетках экспрессия рецепторов инсулина не обнаруживается в состоянии покоя, но усиливается при активации Т-клеточного рецептора (TCR). Действительно, было показано, что инсулин при экзогенном введении способствует пролиферации Т-клеток in vitro на животных моделях. Передача сигналов рецептором инсулина важна для максимизации потенциального эффекта Т-клеток во время острой инфекции и воспаления. [19] [20]

Патология

Основным действием активации рецептора инсулина является индукция поглощения глюкозы. По этой причине «нечувствительность к инсулину», или снижение передачи сигналов инсулиновых рецепторов, приводит к сахарному диабету 2 типа – клетки не способны поглощать глюкозу, в результате чего возникает гипергликемия (увеличение уровня циркулирующей глюкозы) и все последствия, которые результате диабета.

У пациентов с инсулинорезистентностью может наблюдаться черный акантоз .

Описано несколько пациентов с гомозиготными мутациями в гене INSR , вызывающими синдром Донохью или лепреконизм. Это аутосомно-рецессивное заболевание приводит к полностью нефункциональному рецептору инсулина. У этих пациентов низко посаженные, часто выпуклые уши, расширенные ноздри, утолщенные губы и выраженная задержка роста. В большинстве случаев прогноз для этих пациентов крайне неблагоприятный: смерть наступает в течение первого года жизни. Другие мутации того же гена вызывают менее тяжелый синдром Рабсона-Менденхолла , при котором у пациентов наблюдаются характерные аномальные зубы, гипертрофия десен и увеличение шишковидной железы . Оба заболевания проявляются колебаниями уровня глюкозы : после еды уровень глюкозы сначала очень высокий, а затем быстро падает до аномально низкого уровня. [21] Другие генетические мутации гена рецептора инсулина могут вызвать тяжелую инсулинорезистентность. [22]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор инсулина взаимодействует с

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000171105 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005534 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Ward CW, Лоуренс MC (апрель 2009 г.). «Индуцированная лигандом активация рецептора инсулина: многоэтапный процесс, включающий структурные изменения как в лиганде, так и в рецепторе». Биоэссе . 31 (4): 422–34. doi :10.1002/bies.200800210. PMID  19274663. S2CID  27645596.
  6. ^ Эбина Ю., Эллис Л., Ярнагин К., Эдери М., Граф Л., Клаузер Э., Оу Дж.Х., Масиарц Ф., Кан Ю.В., Goldfine ID (апрель 1985 г.). «КДНК рецептора инсулина человека: структурная основа трансмембранной передачи сигналов, активируемой гормонами». Клетка . 40 (4): 747–58. дои : 10.1016/0092-8674(85)90334-4. PMID  2859121. S2CID  23230348.
  7. ^ Малагуарнера Р., Сакко А., Вочи С., Пандини Дж., Виньери Р., Бельфиоре А. (май 2012 г.). «Проинсулин с высоким сродством связывается с изоформой А инсулинового рецептора и преимущественно активирует митогенный путь». Эндокринология . 153 (5): 2152–63. дои : 10.1210/en.2011-1843 . ПМИД  22355074.
  8. ^ ab Бельфиоре А., Фраска Ф., Пандини Дж., Шакка Л., Виньери Р. (октябрь 2009 г.). «Изоформы рецептора инсулина и гибриды рецептора инсулина / рецептора инсулиноподобного фактора роста в физиологии и заболеваниях». Эндокринные обзоры . 30 (6): 586–623. дои : 10.1210/er.2008-0047 . ПМИД  19752219.
  9. ^ Кнудсен Л., Де Мейц П., Киселёв В.В. (декабрь 2011 г.). «Понимание молекулярной основы кинетических различий между двумя изоформами инсулинового рецептора» (PDF) . Биохимический журнал . 440 (3): 397–403. дои : 10.1042/BJ20110550. ПМИД  21838706.
  10. ^ Аб Смит Б.Дж., Хуан К., Конг Г., Чан С.Дж., Накагава С., Ментинг Дж.Г., Ху С.К., Уиттакер Дж., Штайнер Д.Ф., Катсояннис П.Г., Уорд К.В., Вайс М.А., Лоуренс MC (апрель 2010 г.). «Структурное разрешение тандемного гормонсвязывающего элемента в рецепторе инсулина и его значение для создания пептидных агонистов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (15): 6771–6. Бибкод : 2010PNAS..107.6771S. дои : 10.1073/pnas.1001813107 . ПМЦ 2872410 . ПМИД  20348418. 
  11. ^ МакКерн Н.М., Лоуренс М.К., Стрельцов В.А., Лу М.З., Адамс Т.Е., Ловреч Г.О., Эллеман Т.К., Ричардс К.М., Бентли Дж.Д., Пиллинг П.А., Хойн П.А., Картледж К.А., Фам Т.М., Льюис Дж.Л., Санкович С.Е., Стойчевска В., Да Сильва Э., Робинсон С.П., Френкель М.Дж., Воробей Л.Г., Фернли Р.Т., Эпа В.К., Уорд К.В. (сентябрь 2006 г.). «Структура эктодомена инсулинового рецептора имеет сложенную конформацию». Природа . 443 (7108): 218–21. Бибкод : 2006Natur.443..218M. дои : 10.1038/nature05106. PMID  16957736. S2CID  4381431.
  12. ^ аб Гутманн Т., Ким К.Х., Гжибек М., Вальц Т., Джошкун Ю (май 2018 г.). «Визуализация трансмембранной передачи сигналов, индуцированной лигандом, в полноразмерном рецепторе человеческого инсулина». Журнал клеточной биологии . 217 (5): 1643–1649. дои : 10.1083/jcb.201711047. ПМК 5940312 . ПМИД  29453311. 
  13. ^ аб Гутманн Т., Шефер И.Б., Пуджари С., Бранкачк Б., Ваттулайнен И., Штраус М., Кошкун Ю. (январь 2020 г.). «Крио-ЭМ структура полного и насыщенного лигандами эктодомена инсулинового рецептора». Журнал клеточной биологии . 219 (1). дои : 10.1083/jcb.201907210 . ПМК 7039211 . ПМИД  31727777. 
  14. ^ abc Киселёв В.В., Верстейхе С., Гоген Л., Де Мейтс П. (февраль 2009 г.). «Модель гармонического осциллятора аллостерического связывания и активации рецепторов инсулина и IGF1». Молекулярная системная биология . 5 (5): 243. doi :10.1038/msb.2008.78. ПМЦ 2657531 . ПМИД  19225456. 
  15. ^ Аб де Мейтс П., Рот Дж., Невилл Д.М., Гэвин Дж.Р., Лесняк М.А. (ноябрь 1973 г.). «Взаимодействие инсулина с его рецепторами: экспериментальные доказательства отрицательной кооперативности». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 55 (1): 154–61. дои : 10.1016/S0006-291X(73)80072-5. ПМИД  4361269.
  16. ^ Кумар Л., Визгаудис В., Кляйн-Ситхараман Дж. (июль 2022 г.). «Структурное исследование связывания лигандов в рецепторе человеческого инсулина». Бр Джей Фармакол . 179 (14): 3512–3528. дои : 10.1111/bph.15777 . PMID  34907529. S2CID  245242018.
  17. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж., Страйер Л., Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). Биохимия (5-е изд.). У. Х. Фриман. ISBN 0716730510.
  18. ^ Дакворт У.К., Беннетт Р.Г., Хэмел Ф.Г. (октябрь 1998 г.). «Деградация инсулина: прогресс и потенциал». Эндокринные обзоры . 19 (5): 608–24. дои : 10.1210/edrv.19.5.0349 . ПМИД  9793760.
  19. ^ Цай С., Клементе-Касарес X, Чжоу AC, Лей Х, Ан JJ, Чан YT и др. (август 2018 г.). «Стимуляция рецепторов инсулина повышает иммунитет Т-клеток во время воспаления и инфекции». Клеточный метаболизм . 28 (6): 922–934.е4. дои : 10.1016/j.cmet.2018.08.003 . ПМИД  30174303.
  20. ^ Фишер Х.Дж., Си С., Шуман Э., Витте А.К., Дрессел Р., ван ден Брандт Дж., Райхардт Х.М. (март 2017 г.). «Рецептор инсулина играет решающую роль в функции Т-клеток и адаптивном иммунитете». Журнал иммунологии . 198 (5): 1910–1920. doi : 10.4049/jimmunol.1601011 . ПМИД  28115529.
  21. ^ Лонго Н., Ван Ю., Смит С.А., Лэнгли С.Д., ДиМеглио Л.А., Джаннелла-Нето Д. (июнь 2002 г.). «Корреляция генотипа-фенотипа при наследственной тяжелой инсулинорезистентности». Молекулярная генетика человека . 11 (12): 1465–75. дои : 10.1093/hmg/11.12.1465 . PMID  12023989. S2CID  15924838.
  22. ^ Мелвин А., Стирс А. (2017). «Тяжелая инсулинорезистентность: патологии». Практический диабет . 34 (6): 189–194а. дои : 10.1002/pdi.2116 . S2CID  90238599 . Проверено 31 октября 2020 г.
  23. ^ Мэддукс BA, Goldfine ID (январь 2000 г.). «Ингибирование функции рецептора инсулина мембранным гликопротеином PC-1 происходит посредством прямого взаимодействия с альфа-субъединицей рецептора». Диабет . 49 (1): 13–9. дои : 10.2337/диабет.49.1.13 . ПМИД  10615944.
  24. ^ Лангле П., Донг LQ, Ху Д., Лю Ф (июнь 2000 г.). «Идентификация Grb10 как прямого субстрата для членов семейства тирозинкиназ Src». Онкоген . 19 (25): 2895–903. дои : 10.1038/sj.onc.1203616. PMID  10871840. S2CID  25923169.
  25. ^ Хансен Х, Свенссон Ю, Чжу Дж, Лавиола Л, Джорджино Ф, Вольф Г, Смит Р.Дж., Ридель Х (апрель 1996 г.). «Взаимодействие между доменом Grb10 SH2 и карбоксильным концом инсулинового рецептора». Журнал биологической химии . 271 (15): 8882–6. дои : 10.1074/jbc.271.15.8882 . ПМИД  8621530.
  26. ^ Лю Ф, Рот Р.А. (октябрь 1995 г.). «Grb-IR: белок, содержащий SH2-домен, который связывается с рецептором инсулина и ингибирует его функцию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (22): 10287–91. Бибкод : 1995PNAS...9210287L. дои : 10.1073/pnas.92.22.10287 . ПМК 40781 . ПМИД  7479769. 
  27. ^ Он В., Роуз Д.В., Олефски Дж.М., Густафсон Т.А. (март 1998 г.). «Grb10 по-разному взаимодействует с рецептором инсулина, рецептором инсулиноподобного фактора роста I и рецептором эпидермального фактора роста через домен гомологии Grb10 Src 2 (SH2) и второй новый домен, расположенный между доменами гомологии плекстрина и SH2». Журнал биологической химии . 273 (12): 6860–7. дои : 10.1074/jbc.273.12.6860 . ПМИД  9506989.
  28. ^ Франц Дж.Д., Джорджетти-Перальди С., Оттингер Э.А., Шолсон С.Е. (январь 1997 г.). «Человеческий GRB-IRbeta/GRB10. Варианты сплайсинга белка, связывающего рецептор инсулина и фактора роста, с доменами PH и SH2». Журнал биологической химии . 272 (5): 2659–67. дои : 10.1074/jbc.272.5.2659 . ПМИД  9006901.
  29. ^ Касус-Якоби А., Березиа В., Пердеро Д., Жирар Дж., Бурнол А.Ф. (апрель 2000 г.). «Доказательства взаимодействия между рецептором инсулина и Grb7. Роль двух его связывающих доменов, PIR и SH2». Онкоген . 19 (16): 2052–9. дои : 10.1038/sj.onc.1203469. PMID  10803466. S2CID  10955124.
  30. ^ Агирре В., Вернер Э.Д., Жиро Дж., Ли Ю.Х., Шолсон С.Е., Уайт М.Ф. (январь 2002 г.). «Фосфорилирование Ser307 в субстрате-1 инсулинового рецептора блокирует взаимодействие с инсулиновым рецептором и ингибирует действие инсулина». Журнал биологической химии . 277 (2): 1531–7. дои : 10.1074/jbc.M101521200 . ПМИД  11606564.
  31. ^ Савка-Верхелле Д., Тартар-Декерт С., Уайт М.Ф., Ван Обберген Э. (март 1996 г.). «Субстрат-2 рецептора инсулина связывается с рецептором инсулина через его фосфотирозин-связывающий домен и через недавно идентифицированный домен, содержащий аминокислоты 591-786». Журнал биологической химии . 271 (11): 5980–3. дои : 10.1074/jbc.271.11.5980 . ПМИД  8626379.
  32. ^ О'Нил Т.Дж., Чжу Ю., Густафсон Т.А. (апрель 1997 г.). «Взаимодействие MAD2 с карбоксильным концом инсулинового рецептора, но не с IGFIR. Доказательства высвобождения из инсулинового рецептора после активации». Журнал биологической химии . 272 (15): 10035–40. дои : 10.1074/jbc.272.15.10035 . ПМИД  9092546.
  33. ^ Брайман Л., Альт А., Куроки Т., Оба М., Бак А., Тенненбаум Т., Сэмпсон С.Р. (апрель 2001 г.). «Инсулин индуцирует специфическое взаимодействие между инсулиновым рецептором и протеинкиназой C дельта в первично культивируемых скелетных мышцах». Молекулярная эндокринология . 15 (4): 565–74. дои : 10.1210/mend.15.4.0612 . ПМИД  11266508.
  34. ^ Розенцвейг Т., Брайман Л., Бак А., Альт А., Куроки Т., Сэмпсон С.Р. (июнь 2002 г.). «Дифференциальные эффекты фактора некроза опухоли-альфа на изоформы протеинкиназы C альфа и дельта опосредуют ингибирование передачи сигналов рецептора инсулина». Диабет . 51 (6): 1921–30. дои : 10.2337/диабет.51.6.1921 . ПМИД  12031982.
  35. ^ Маэгава Х, Уги С, Адачи М, Хинода Ю, Киккава Р, Ячи А, Сигета Ю, Кашиваги А (март 1994 г.). «Киназа рецептора инсулина фосфорилирует протеинтирозинфосфатазу, содержащую области гомологии Src 2, и модулирует ее активность ПТФазы in vitro». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 199 (2): 780–5. дои : 10.1006/bbrc.1994.1297. ПМИД  8135823.
  36. ^ Харитоненков А, Шнекенбургер Дж, Чен З, Князев П, Али С, Цвик Е, Уайт М, Ульрих А (декабрь 1995 г.). «Адапторная функция протеин-тирозинфосфатазы 1D во взаимодействии рецептора инсулина и субстрата рецептора инсулина-1». Журнал биологической химии . 270 (49): 29189–93. дои : 10.1074/jbc.270.49.29189 . ПМИД  7493946.
  37. ^ Котани К., Уилден П., Пиллэй Т.С. (октябрь 1998 г.). «SH2-Balpha представляет собой белок-адаптер инсулинового рецептора и субстрат, который взаимодействует с петлей активации киназы инсулинового рецептора». Биохимический журнал . 335 (1): 103–9. дои : 10.1042/bj3350103. ПМЦ 1219757 . ПМИД  9742218. 
  38. ^ Нелмс К., О'Нил Т.Дж., Ли С., Хаббард С.Р., Густафсон Т.А., Пол В.Е. (декабрь 1999 г.). «Альтернативный сплайсинг, локализация гена и связывание SH2-B с киназным доменом инсулинового рецептора». Геном млекопитающих . 10 (12): 1160–7. дои : 10.1007/s003359901183. PMID  10594240. S2CID  21060861.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки