Иксазомиб (торговое название Нинларо ) — препарат для лечения множественной миеломы [5] , типа рака белых кровяных клеток [6] , в сочетании с другими препаратами. Принимается внутрь в форме капсул.
Обычные побочные эффекты включают диарею, запор и низкий уровень тромбоцитов . Как и старый бортезомиб (который можно вводить только инъекционно), он действует как ингибитор протеасомы , имеет статус орфанного препарата в США и Европе и является производным бороновой кислоты .
Препарат разработан компанией Takeda . В США одобрен с ноября 2015 года, в ЕС — с ноября 2016 года.
Иксазомиб используется в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном для лечения множественной миеломы у взрослых после как минимум одной предшествующей терапии. Опыта применения у детей и подростков младше 18 лет нет. [7] [8]
Исследование, соответствующее одобрению, включало 722 человека. В этом исследовании иксазомиб увеличил медианное время выживаемости без прогрессирования с 14,7 месяцев (в группе плацебо + леналидомид + дексаметазон, включающей 362 человека) до 20,6 месяцев (в группе иксазомиба + леналидомида + дексаметазона, 360 человек), что было статистически значимым эффектом ( p = 0,012). 11,7% пациентов в группе иксазомиба имели полный ответ на лечение по сравнению с 6,6% в группе плацебо. Общий уровень ответа (полный плюс частичный) составил 78,3% по сравнению с 71,5%. [8] [9]
Исследование фазы 3 продемонстрировало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) при использовании иксазомиба-леналидомида-дексаметазона (IRd) по сравнению с плацебо. Цитогенетические аномалии высокого риска определялись как del(17p), t(4;14) и/или t(14;16); кроме того, пациентов оценивали на предмет амплификации 1q21. Из 722 рандомизированных пациентов у 552 были цитогенетические результаты; у 137 (25%) были цитогенетические аномалии высокого риска, а у 172 (32%) была только амплификация 1q21. PFS улучшилась при использовании IRd по сравнению с плацебо в подгруппах цитогенетики как высокого риска, так и стандартного риска: у пациентов с высоким риском медиана PFS составила 21,4 против 9,7 месяцев; у пациентов со стандартным риском медиана PFS составила 20,6 против 15,6 месяцев. Это преимущество PFS было постоянным в подгруппах с индивидуальными цитогенетическими аномалиями высокого риска, включая пациентов с del(17p). PFS также была дольше с IRd по сравнению с плацебо - у пациентов с амплификацией 1q21 и в группе «расширенного высокого риска», определяемой как пациенты с цитогенетическими аномалиями высокого риска и/или амплификацией 1q21. IRd продемонстрировал существенное преимущество по сравнению с плацебо у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой с цитогенетическими аномалиями высокого и стандартного риска и улучшает плохую PFS, связанную с цитогенетическими аномалиями высокого риска. [10]
Иксазомиб и леналидомид являются тератогенными в исследованиях на животных. Последний противопоказан беременным женщинам, что делает этот режим терапии непригодным для этой группы. Неизвестно, проникает ли иксазомиб или его метаболиты в грудное молоко. [8] [11]
Распространенные побочные эффекты исследуемой терапии иксазомиб+леналидомид+дексаметазон включали диарею (42% против 36% при плацебо+леналидомид+дексаметазон), запор (34% против 25%), тромбоцитопению (низкое количество тромбоцитов ; 28% против 14%), периферическую невропатию (28% против 21%), тошноту (26% против 21%), периферические отеки (опухоль; 25% против 18%), рвоту (22% против 11%) и боль в спине (21% против 16%). Серьезная диарея или тромбоцитопения наблюдались у 2% пациентов соответственно. [8] [11]
Побочные эффекты иксазомиба в отдельности были оценены только у небольшого числа людей. Диарея степени 2 или выше была обнаружена у 24% этих пациентов, тромбоцитопения степени 3 или выше у 28% и усталость степени 2 или выше у 26%. [12]
Препарат имеет низкий потенциал взаимодействия через ферменты печени цитохрома P450 (CYP) и транспортные белки . Единственным значимым открытием в исследованиях было снижение уровня иксазомиба в крови при сочетании с сильным индуктором CYP3A4 рифампицином . C max была снижена на 54%, а площадь под кривой на 74% в этом исследовании. [8] [11]
В терапевтических концентрациях иксазомиб селективно и обратимо ингибирует субъединицу протеасомы белка бета типа 5 (PSMB5) [11] с периодом полураспада 18 минут. Этот механизм такой же, как у бортезомиба , который имеет гораздо более длительный период полураспада 110 минут; родственный препарат карфилзомиб , напротив, блокирует PSMB5 необратимо. Субъединицы протеасомы бета типа 1 и типа 2 ингибируются только при высоких концентрациях, достигаемых в моделях клеточной культуры. [13]
PSMB5 является частью комплекса протеасомы 20S и имеет ферментативную активность, подобную химотрипсину . Он вызывает апоптоз , тип запрограммированной клеточной смерти , в различных линиях раковых клеток. Синергетический эффект иксазомиба и леналидомида был обнаружен в большом количестве линий клеток миеломы. [11] [14]
Препарат принимается внутрь в виде пролекарства , цитрата иксазомиба, который представляет собой эфир бороновой кислоты ; этот эфир быстро гидролизуется в физиологических условиях до своей биологически активной формы, иксазомиба, бороновой кислоты. [4] Абсолютная биодоступность составляет 58%, а наивысшие концентрации иксазомиба в плазме крови достигаются через один час. Связывание с белками плазмы составляет 99%. [8] [11]
Вещество метаболизируется многими ферментами CYP (проценты in vitro , при концентрациях выше клинических: CYP3A4 42,3%, CYP1A2 26,1%, CYP2B6 16,0%, CYP2C8 6,0%, CYP2D6 4,8%, CYP2C9 4,8%, CYP2C9 <1%), а также ферментами, не относящимися к CYP, [8], что может объяснить низкий потенциал взаимодействия. Клиренс составляет около 1,86 литров в час с большой вариабельностью в 44% между людьми, а период полувыведения из плазмы составляет 9,5 дней. 62% иксазомиба и его метаболитов выводятся с мочой (из которых менее 3,5% в неизмененном виде) и 22% с калом. [8] [11]
Иксазомиб — это аналог бороновой кислоты и пептида [14] , как и старый бортезомиб. Он содержит производное аминокислоты лейцина с карбоксильной группой, замененной бороновой кислотой; а остаток молекулы был уподоблен фенилаланину . [13] Структура была обнаружена в ходе широкомасштабного скрининга борсодержащих молекул. [13]
Препарат был разработан компанией Takeda. Он получил статус орфанного препарата в США и Европе для лечения множественной миеломы в 2011 году и для лечения AL-амилоидоза в 2012 году. Takeda подала заявку на регистрацию нового препарата в США для лечения множественной миеломы в июле 2015 года. [15] В сентябре 2015 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило иксазомибу в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном статус приоритетного рассмотрения для лечения множественной миеломы. [16] 20 ноября 2015 года FDA одобрило эту комбинацию для лечения второй линии. [7]
Запрос на разрешение на продажу в Европе был первоначально отклонен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в мае 2016 года из-за недостаточности данных, показывающих пользу лечения. [17] После того, как Takeda запросила повторную экспертизу, EMA выдало разрешение на продажу 21 ноября 2016 года при условии проведения дополнительных исследований эффективности. Показания к одобрению такие же, как и в США. [8]
По состоянию на январь 2017 года [update]иксазомиб также находится в фазе III клинических испытаний для лечения AL-амилоидоза [18] и плазмоцитомы костей [19] , а также в фазе I/II испытаний для лечения различных других состояний. [20] [21]
