stringtranslate.com

Метаботропный глутаматный рецептор 1

Рецептор глутамата, метаботропный 1 , также известный как GRM1 , представляет собой человеческий ген , который кодирует белок метаботропного рецептора глутамата 1 ( mGluR1 ). [5] [6] [7]

Функция

L - Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе и активирует как ионотропные , так и метаботропные рецепторы глутамата . Глутаматергическая нейротрансмиссия участвует в большинстве аспектов нормальной работы мозга и может быть нарушена при многих невропатологических состояниях. Метаботропные рецепторы глутамата представляют собой семейство рецепторов, сопряженных с G-белком , которые были разделены на 3 группы на основе гомологии последовательностей, предполагаемых механизмов передачи сигнала и фармакологических свойств. Было показано, что группа I, которая включает GRM1 наряду с GRM5 , активирует фосфолипазу C. Группа II включает GRM2 и GRM3 , в то время как группа III включает GRM4 , GRM6 , GRM7 и GRM8 . Рецепторы групп II и III связаны с ингибированием каскада циклического АМФ, но различаются по своей агонистической селективности. Были описаны альтернативные варианты сплайсинга гена GRM1 , но их полная длина не определена. [5]

Была высказана мысль о возможной связи между mGluR и нейромодуляторами, поскольку антагонисты mGluR1 блокируют активацию адренергических рецепторов в нейронах. [8]

Исследования с мышами, у которых гены отключены

В 1994 году были зарегистрированы мыши, у которых отсутствовал функциональный глутаматный рецептор 1. Путем гомологичной рекомбинации, опосредованной генным нацеливанием, эти мыши стали дефицитными по белку рецептора mGlu 1. У мышей не было выявлено никаких основных анатомических изменений в мозге, но были нарушены мозжечковая долгосрочная депрессия и гиппокампальная долгосрочная потенциация . Кроме того, у них были нарушены двигательные функции, характеризующиеся нарушением равновесия. В водном лабиринте Морриса , анализе способностей к обучению, этим мышам требовалось значительно больше времени, чтобы успешно выполнить задачу. [9]

Клиническое значение

Мутации в гене GRM1 могут способствовать восприимчивости к меланоме . [10] Антитела к рецепторам mGluR1 вызывают мозжечковую атаксию и ухудшают длительную депрессию (LTDpathies) в мозжечке. [11]

Лиганды

В дополнение к ортостерическому сайту (сайту, где связывается эндогенный лиганд глутамат) на mGluR1 существуют по крайней мере два различных аллостерических сайта связывания . [12] В последние годы было разработано значительное количество мощных и специфических аллостерических лигандов – в основном антагонистов/ингибиторов, хотя до сих пор не обнаружено ни одного ортостерического подтипа селективных лигандов (2008). [13]

Химическая структура селективных лигандов mGluR1.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000152822 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000019828 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Entrez: рецептор глутамата GRM1, метаботропный 1".
  6. ^ Stephan D, Bon C, Holzwarth JA, Galvan M, Pruss RM (1996). «Человеческий метаботропный глутаматный рецептор 1: распределение мРНК, локализация хромосом и функциональная экспрессия двух вариантов сплайсинга». Neuropharmacology . 35 (12): 1649–1660. doi :10.1016/S0028-3908(96)00108-6. PMID  9076744. S2CID  37222391.
  7. ^ Макофф А. Дж., Филлипс Т., Пиллинг К., Эмсон П. (сентябрь 1997 г.). «Экспрессия нового варианта сплайсинга человеческого mGluR1 в мозжечке». NeuroReport . 8 (13): 2943–2947. doi :10.1097/00001756-199709080-00027. PMID  9376535. S2CID  28116484.
  8. ^ Смит RS, Вайц CJ, Аранеда RC (август 2009). «Возбуждающее действие норадреналина и активация метаботропных глутаматных рецепторов в гранулярных клетках дополнительной обонятельной луковицы». Журнал нейрофизиологии . 102 (2): 1103–1114. doi :10.1152/jn.91093.2008. PMC 2724365. PMID  19474170 . 
  9. ^ Conquet F, Bashir ZI, Davies CH, Daniel H, Ferraguti F, Bordi F, et al. (Ноябрь 1994). «Дефицит двигателя и нарушение синаптической пластичности у мышей с отсутствием mGluR1». Nature . 372 (6503): 237–243. Bibcode :1994Natur.372..237C. doi :10.1038/372237a0. PMID  7969468. S2CID  4256888.
  10. ^ Ортис П., Ванаклоча Ф., Лопес-Бран Э., Эскивиас Дж.И., Лопес-Эстебаранс Х.Л., Мартин-Гонсалес М. и др. (ноябрь 2007 г.). «Генетический анализ гена GRM1 восприимчивости человека к меланоме». Европейский журнал генетики человека . 15 (11): 1176–1182. дои : 10.1038/sj.ejhg.5201887 . ПМИД  17609672.
  11. ^ Mitoma H, Honnorat J, Yamaguchi K, Manto M (декабрь 2021 г.). «LTDpathies: a Novel Clinical Concept». Cerebellum . 20 (6): 948–951. doi : 10.1007/s12311-021-01259-2 . PMC 8674158. PMID  33754326 . 
  12. ^ ab Hemstapat K, de Paulis T, Chen Y, Brady AE, Grover VK, Alagille D и др. (август 2006 г.). «Новый класс положительных аллостерических модуляторов метаботропного глутаматного рецептора подтипа 1 взаимодействует с сайтом, отличным от сайта отрицательных аллостерических модуляторов». Молекулярная фармакология . 70 (2): 616–626. doi :10.1124/mol.105.021857. PMID  16645124. S2CID  2719603.
  13. ^ основано на простом обзоре PubMed
  14. ^ Lavreysen H, Wouters R, Bischoff F, Nóbrega Pereira S, Langlois X, Blokland S, et al. (декабрь 2004 г.). "JNJ16259685, высокоэффективный, селективный и системно активный антагонист рецептора mGlu1". Neuropharmacology . 47 (7): 961–972. doi :10.1016/j.neuropharm.2004.08.007. PMID  15555631. S2CID  601322.
  15. ^ Lavreysen H, Janssen C, Bischoff F, Langlois X, Leysen JE, Lesage AS (май 2003 г.). «[3H]R214127: новый высокоаффинный радиолиганд для рецептора mGlu1 обнаруживает общий сайт связывания, общий для нескольких аллостерических антагонистов». Молекулярная фармакология . 63 (5): 1082–1093. doi :10.1124/mol.63.5.1082. PMID  12695537.
  16. ^ Кохара А., Такахаши М., Яцуги С., Тамура С., Шитака И., Хаяшибе С. и др. (январь 2008 г.). «Нейропротекторные эффекты селективного антагониста метаботропных рецепторов глутамата типа 1 YM-202074 в моделях инсульта у крыс». Brain Research . 1191 : 168–179. doi : 10.1016/j.brainres.2007.11.035. PMID  18164695. S2CID  3236484.
  17. ^ Kohara A, Nagakura Y, Kiso T, Toya T, Watabiki T, Tamura S и др. (сентябрь 2007 г.). «Антиноцицептивный профиль селективного метаботропного антагониста глутаматного рецептора 1 YM-230888 в моделях хронической боли на грызунах». European Journal of Pharmacology . 571 (1): 8–16. doi :10.1016/j.ejphar.2007.05.030. PMID  17597604.
  18. ^ Kohara A, Toya T, Tamura S, Watabiki T, Nagakura Y, Shitaka Y и др. (октябрь 2005 г.). «Свойства связывания радиолиганда и фармакологическая характеристика 6-амино-N-циклогексил-N,3-диметилтиазоло[3,2-a]бензимидазол-2-карбоксамида (YM-298198), высокоаффинного, селективного и неконкурентного антагониста метаботропного глутаматного рецептора типа 1». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (1): 163–169. doi :10.1124/jpet.105.087171. PMID  15976016. S2CID  15291494.
  19. ^ Suzuki G, Kimura T, Satow A, Kaneko N, Fukuda J, Hikichi H и др. (июнь 2007 г.). «Фармакологическая характеристика нового, перорально активного и мощного аллостерического метаботропного антагониста глутаматного рецептора 1, 4-[1-(2-фторпиридин-3-ил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-N-изопропил-N-метил-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксамида (FTIDC)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 321 (3): 1144–1153. doi :10.1124/jpet.106.116574. PMID  17360958. S2CID  10065500.
  20. ^ El-Kouhen O, Lehto SG, Pan JB, Chang R, Baker SJ, Zhong C и др. (ноябрь 2006 г.). «Блокада рецептора mGluR1 приводит к анальгезии и нарушению двигательных и когнитивных функций: эффекты A-841720, нового неконкурентного антагониста рецептора mGluR1». British Journal of Pharmacology . 149 (6): 761–774. doi :10.1038/sj.bjp.0706877. PMC 2014656 . PMID  17016515. 
  21. ^ Vieira E, Huwyler J, Jolidon S, Knoflach F, Mutel V, Wichmann J (март 2009 г.). «Фторированные 9H-ксантен-9-карбоновые кислоты оксазол-2-ил-амиды как мощные, перорально доступные усилители рецептора mGlu1». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 19 (6): 1666–1669. doi :10.1016/j.bmcl.2009.01.108. PMID  19233648.
  22. ^ Surin A, Pshenichkin S, Grajkowska E, Surina E, Wroblewski JT (март 2007). «Циклотиазид селективно ингибирует рецепторы mGluR1, взаимодействующие с общим аллостерическим сайтом для неконкурентных антагонистов». Neuropharmacology . 52 (3): 744–754. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.09.018. PMC 1876747 . PMID  17095021. 
  23. ^ Surin A, Pshenichkin S, Grajkowska E, Surina E, Wroblewski JT (март 2007). «Циклотиазид селективно ингибирует рецепторы mGluR1, взаимодействующие с общим аллостерическим сайтом для неконкурентных антагонистов». Neuropharmacology . 52 (3): 744–754. doi :10.1016/j.neuropharm.2006.09.018. PMC 1876747 . PMID  17095021. 
  24. ^ Lemieszek MK, Stepulak A, Sawa-Wejksza K, Czerwonka A, Ikonomidou C, Rzeski W (2018). «Riluzole Inhibits Proliferation, Migration and Cell Cycle Progression and Induces Apoptosis in Tumor Cells of Various Origins». Противораковые агенты в медицинской химии . 18 (4): 565–572. doi :10.2174/1871520618666180228152713. PMID  29493465. S2CID  3605151.
  25. ^ Nagasawa K, Aoki H, Yasuda E, Nagai K, Shimohama S, Fujimoto S (июль 2004 г.). «Возможное участие mGluR группы I в нейропротекторном эффекте теанина». Biochemical and Biophysical Research Communications . 320 (1): 116–122. doi :10.1016/j.bbrc.2004.05.143. PMID  15207710.

Дальнейшее чтение

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в общественном достоянии .


Внешние ссылки