stringtranslate.com

Аллостерическая регуляция

Аллостерическая регуляция фермента

В области биохимии и фармакологии аллостерический регулятор (или аллостерический модулятор ) — это вещество, которое связывается с сайтом на ферменте или рецепторе, отличным от активного сайта , что приводит к конформационному изменению, которое изменяет активность белка, либо усиливая, либо ингибируя его функцию. Напротив, вещества, которые связываются непосредственно с активным сайтом фермента или сайтом связывания эндогенного лиганда рецептора, называются ортостерическими регуляторами или модуляторами.

Сайт, с которым связывается эффектор, называется аллостерическим сайтом или регуляторным сайтом . Аллостерические сайты позволяют эффекторам связываться с белком, что часто приводит к конформационным изменениям и/или изменению динамики белка . [1] [2] Эффекторы, которые усиливают активность белка, называются аллостерическими активаторами , тогда как те, которые снижают активность белка, называются аллостерическими ингибиторами .

Аллостерическая регуляция является естественным примером контрольных петель, таких как обратная связь от нижестоящих продуктов или прямая связь от вышестоящих субстратов. Дальнодействующая аллостерия особенно важна в клеточной сигнализации . [3] Аллостерическая регуляция также особенно важна в способности клетки регулировать активность ферментов .

Термин аллостерия происходит от древнегреческого allos ( ἄλλος ), «другой», и stereos ( στερεός ), «твердый (объект)». Это относится к тому факту, что регуляторный участок аллостерического белка физически отличается от его активного участка. Аллостерия контрастирует с презентацией субстрата , которая не требует конформационных изменений для активации фермента. Термин ортостерия происходит от древнегреческого orthós ( ὀρθός ), что означает «прямой», «вертикальный», «правильный» или «правильный».

Орто- и аллостерические ингибиторы

Ортостерический

  1. Место связывания: ортостерические ингибиторы связываются непосредственно с активным центром фермента, где обычно связывается субстрат.
  2. Механизм действия: Занимая активный центр, эти ингибиторы предотвращают связывание субстрата, тем самым напрямую блокируя каталитическую активность фермента.
  3. Конкурентное ингибирование: большинство ортостерических ингибиторов конкурируют с субстратом за активный центр, что означает, что их эффективность может снижаться при увеличении концентрации субстрата.

Аллостерический

  1. Сайт связывания: Аллостерические ингибиторы связываются с сайтом фермента, который отличается от активного сайта и отделен от него, и называется аллостерическим сайтом.
  2. Механизм действия: Связывание с аллостерическим сайтом вызывает конформационное изменение в ферменте, которое может либо уменьшить сродство активного сайта к субстрату, либо изменить каталитическую активность фермента. Это косвенное вмешательство может подавлять функцию фермента, даже если субстрат присутствует.
  3. Неконкурентное ингибирование: аллостерические ингибиторы часто проявляют неконкурентное ингибирование, то есть их ингибирующий эффект не зависит от концентрации субстрата.

Модели

A – Активный центр
B – Аллостерический центр
C – Субстрат
D – Ингибитор
E – Фермент
Это схема аллостерической регуляции фермента.

Многие аллостерические эффекты можно объяснить согласованной моделью MWC, предложенной Моно , Вайманом и Шанже , [4] или последовательной моделью (также известной как модель KNF), описанной Кошландом , Немети и Филмером. [5] Обе постулируют, что белковые субъединицы существуют в одной из двух конформаций , напряженной (T) или расслабленной (R), и что расслабленные субъединицы связывают субстрат легче, чем те, что находятся в напряженном состоянии. Две модели больше всего отличаются своими предположениями о взаимодействии субъединиц и предсуществовании обоих состояний. Для белков, в которых субъединицы существуют более чем в двух конформациях , можно использовать модель аллостерического ландшафта, описанную Куэнде, Вайнштейном и ЛеВином, [6] . Аллостерическая регуляция может быть облегчена эволюцией крупномасштабных низкоэнергетических конформационных изменений, что обеспечивает аллостерическое взаимодействие на больших расстояниях между удаленными сайтами связывания. [7]

Согласованная модель

Согласованная модель аллостерии, также называемая моделью симметрии или моделью MWC , постулирует, что субъединицы фермента связаны таким образом, что конформационное изменение в одной субъединице обязательно передается всем остальным субъединицам. Таким образом, все субъединицы должны существовать в той же конформации. Модель далее утверждает, что при отсутствии любого лиганда (субстрата или иного) равновесие благоприятствует одному из конформационных состояний, T или R. Равновесие может быть смещено в состояние R или T посредством связывания одного лиганда (аллостерического эффектора или лиганда) с сайтом, который отличается от активного сайта

Последовательная модель

Последовательная модель аллостерической регуляции утверждает, что субъединицы не связаны таким образом, что конформационное изменение в одной из них вызывает аналогичное изменение в других. Таким образом, все субъединицы фермента не требуют одинаковой конформации. Более того, последовательная модель диктует, что молекулы субстрата связываются через протокол индуцированного соответствия . Хотя такое индуцированное соответствие переводит субъединицу из напряженного состояния в расслабленное, оно не распространяет конформационное изменение на соседние субъединицы. Вместо этого связывание субстрата в одной субъединице лишь слегка изменяет структуру других субъединиц, так что их сайты связывания становятся более восприимчивыми к субстрату. Подводя итог:

Модель морфеина

Модель аллостерической регуляции морфеина представляет собой диссоциативную согласованную модель. [8]

Морфеин — это гомоолигомерная структура, которая может существовать как ансамбль физиологически значимых и функционально различных альтернативных четвертичных сборок. Переходы между альтернативными сборками морфеина включают диссоциацию олигомера, конформационное изменение в диссоциированном состоянии и повторную сборку в другой олигомер. Требуемый шаг разборки олигомера отличает модель морфеина для аллостерической регуляции от классических моделей MWC и KNF.

Порфобилиногенсинтаза (ПБГС) является прототипом морфеина.

Модели ансамбля

Ансамблевые модели аллостерической регуляции перечисляют статистический ансамбль аллостерической системы как функцию ее потенциальной энергетической функции , а затем связывают конкретные статистические измерения аллостерии с конкретными энергетическими терминами в энергетической функции (например, межмолекулярный солевой мостик между двумя доменами). [9] Ансамблевые модели, такие как ансамблевая аллостерическая модель [10] и аллостерическая модель Изинга [11], предполагают, что каждый домен системы может принимать два состояния, аналогично модели MWC. Модель ландшафта аллостерии, введенная Куэнде, Вайнштейном и ЛеВином [6], позволяет доменам иметь любое количество состояний, а вклад конкретного молекулярного взаимодействия в заданную аллостерическую связь можно оценить с помощью строгого набора правил. Моделирование молекулярной динамики можно использовать для оценки статистического ансамбля системы, чтобы его можно было проанализировать с помощью модели ландшафта аллостерии.

Аллостерическая модуляция

Аллостерическая модуляция используется для изменения активности молекул и ферментов в биохимии и фармакологии. Для сравнения, типичный препарат создается для связывания с активным сайтом фермента, что таким образом запрещает связывание субстрата с этим ферментом, вызывая снижение активности фермента. Аллостерическая модуляция происходит, когда эффектор связывается с аллостерическим сайтом (также известным как регуляторный сайт) фермента и изменяет активность фермента. Аллостерические модуляторы разработаны для соответствия аллостерическому сайту, чтобы вызвать конформационное изменение фермента, в частности изменение формы активного сайта, что затем вызывает изменение его активности. В отличие от типичных препаратов, модуляторы не являются конкурентными ингибиторами . Они могут быть положительными (активирующими), вызывая увеличение активности фермента, или отрицательными (ингибирующими), вызывая снижение активности фермента. Использование аллостерической модуляции позволяет контролировать эффекты определенных видов активности фермента; в результате аллостерические модуляторы очень эффективны в фармакологии. [12] В биологической системе аллостерическую модуляцию может быть трудно отличить от модуляции посредством презентации субстрата .

Модель энергетического зондирования

Примером этой модели является Mycobacterium tuberculosis , бактерия , которая идеально подходит для адаптации к жизни в макрофагах человека. Участки фермента служат для связи между различными субстратами. В частности, между AMP и G6P . Такие участки также служат в качестве сенсорного механизма для производительности фермента. [13]

Положительная модуляция

Положительная аллостерическая модуляция (также известная как аллостерическая активация ) происходит, когда связывание одного лиганда усиливает притяжение между молекулами субстрата и другими сайтами связывания. Примером является связывание молекул кислорода с гемоглобином , где кислород эффективно является как субстратом , так и эффектором. Аллостерический, или «другой», сайт является активным сайтом прилегающей белковой субъединицы . Связывание кислорода с одной субъединицей вызывает конформационное изменение в этой субъединице, которая взаимодействует с оставшимися активными сайтами, чтобы усилить их сродство к кислороду. Другой пример аллостерической активации наблюдается в цитозольной IMP-GMP-специфической 5'-нуклеотидазе II (cN-II), где сродство к субстрату GMP увеличивается при связывании GTP на димерном интерфейсе.

Отрицательная модуляция

Отрицательная аллостерическая модуляция (также известная как аллостерическое ингибирование ) происходит, когда связывание одного лиганда снижает сродство к субстрату на других активных участках. Например, когда 2,3-БПГ связывается с аллостерическим участком гемоглобина, сродство к кислороду всех субъединиц уменьшается. Это происходит, когда регулятор отсутствует в участке связывания.

Прямые ингибиторы тромбина являются прекрасным примером отрицательной аллостерической модуляции. Были обнаружены аллостерические ингибиторы тромбина, которые потенциально могут использоваться в качестве антикоагулянтов.

Другим примером является стрихнин , яд, вызывающий судороги , который действует как аллостерический ингибитор глицинового рецептора . Глицин является основным постсинаптическим тормозным нейротрансмиттером в спинном мозге и стволе мозга млекопитающих . Стрихнин действует на отдельный участок связывания на глициновом рецепторе аллостерическим образом; то есть его связывание снижает сродство глицинового рецептора к глицину. Таким образом, стрихнин ингибирует действие тормозного трансмиттера, что приводит к судорогам.

Другой пример, в котором можно увидеть отрицательную аллостерическую модуляцию, — это между АТФ и ферментом фосфофруктокиназой в отрицательной обратной связи, которая регулирует гликолиз . Фосфофруктокиназа (обычно называемая PFK ) — это фермент, который катализирует третий этап гликолиза: фосфорилирование фруктозо -6-фосфата в фруктозо-1,6-бисфосфат . PFK может быть аллостерически ингибирована высоким уровнем АТФ внутри клетки. Когда уровень АТФ высок, АТФ связывается с аллостерическим сайтом на фосфофруктокиназе , вызывая изменение трехмерной формы фермента. Это изменение приводит к снижению его сродства к субстрату ( фруктозо-6-фосфату и АТФ ) в активном сайте, и фермент считается неактивным. Это приводит к прекращению гликолиза , когда уровень АТФ высок, тем самым сохраняя глюкозу в организме и поддерживая сбалансированные уровни клеточного АТФ. Таким образом, АТФ служит отрицательным аллостерическим модулятором для ФФК, несмотря на то, что он также является субстратом этого фермента.

Типы

Гомотропный

Гомотропный аллостерический модулятор является субстратом для своего целевого белка , а также регуляторной молекулой активности белка. Обычно он является активатором белка. [14] Например, O 2 и CO являются гомотропными аллостерическими модуляторами гемоглобина. Аналогично, в специфической для IMP/GMP 5' нуклеотидазе связывание одной молекулы GMP с одной субъединицей тетрамерного фермента приводит к повышению сродства к GMP последующими субъединицами, что показано сигмоидальными графиками зависимости субстрата от скорости. [14]

Гетеротропный

Гетеротропный аллостерический модулятор — это регуляторная молекула, которая не является субстратом фермента. Она может быть как активатором, так и ингибитором фермента. Например, H + , CO 2 и 2,3-бисфосфоглицерат являются гетеротропными аллостерическими модуляторами гемоглобина. [15] Еще раз, в специфической для IMP/GMP 5'-нуклеотидазе связывание молекулы GTP на димерном интерфейсе в тетрамерном ферменте приводит к повышению сродства к субстрату GMP в активном центре, что указывает на гетеротропную аллостерическую активацию K-типа. [14]

Как было подробно отмечено выше, некоторые аллостерические белки могут регулироваться как их субстратами, так и другими молекулами. Такие белки способны как к гомотропным, так и к гетеротропным взаимодействиям. [14]

Основные активаторы

Некоторые аллостерические активаторы называются «необходимыми» или «облигатными» активаторами в том смысле, что при их отсутствии активность их целевого фермента очень низкая или незначительная, как, например, в случае активности N-ацетилглутамата в отношении карбамоилфосфатсинтетазы I. [16] [17]

Нерегулятивная аллостерия

Нерегуляторный аллостерический сайт — это любой нерегуляторный компонент фермента (или любого белка), который сам по себе не является аминокислотой. Например, многим ферментам для обеспечения надлежащей работы требуется связывание натрия. Однако натрий не обязательно действует как регуляторная субъединица; натрий всегда присутствует, и не существует известных биологических процессов добавления/удаления натрия для регуляции активности фермента. Нерегуляторная аллостерия может включать любые другие ионы, помимо натрия (кальций, магний, цинк), а также другие химические вещества и, возможно, витамины.

Фармакология

Аллостерическая модуляция рецептора возникает в результате связывания аллостерических модуляторов на участке, отличном от участка эндогенного лиганда (« регуляторного участка »), и усиливает или подавляет действие эндогенного лиганда. В нормальных условиях он действует, вызывая конформационные изменения в молекуле рецептора, что приводит к изменению связывающей способности лиганда. Таким образом, аллостерический лиганд модулирует активацию рецептора его первичным ортостерическим лигандом и может считаться действующим подобно диммеру в электрической цепи, регулируя интенсивность ответа.

Например, рецептор ГАМК А имеет два активных участка, которые связывает нейротрансмиттер гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), но также имеет регуляторные участки связывания бензодиазепина и общего анестетика . Каждый из этих регуляторных участков может производить положительную аллостерическую модуляцию, потенцируя активность ГАМК. Диазепам является положительным аллостерическим модулятором в регуляторном участке бензодиазепина, а его антидот флумазенил является антагонистом рецептора .

Более поздние примеры препаратов, которые аллостерически модулируют свои мишени, включают цинакалцет , имитирующий кальций, и маравирок, препарат для лечения ВИЧ .

Аллостерические сайты как мишени для лекарственных препаратов

Аллостерические белки участвуют во многих заболеваниях и играют в них центральную роль [18] [19] , а аллостерические сайты могут представлять собой новую мишень для лекарств . Существует ряд преимуществ использования аллостерических модуляторов в качестве предпочтительных терапевтических агентов по сравнению с классическими ортостерическими лигандами. Например, аллостерические сайты связывания рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), не подвергались такому же эволюционному давлению, как ортостерические сайты, чтобы приспособиться к эндогенному лиганду, поэтому они более разнообразны. [20] Следовательно, большая селективность GPCR может быть получена путем нацеливания на аллостерические сайты. [20] Это особенно полезно для GPCR, где селективная ортостерическая терапия была затруднена из-за сохранения последовательности ортостерического сайта в подтипах рецепторов. [21] Кроме того, эти модуляторы имеют пониженный потенциал токсических эффектов, поскольку модуляторы с ограниченной кооперативностью будут иметь предельный уровень своего эффекта, независимо от введенной дозы. [20] Другой тип фармакологической селективности, который является уникальным для аллостерических модуляторов, основан на кооперативности. Аллостерический модулятор может проявлять нейтральную кооперативность с ортостерическим лигандом во всех подтипах данного рецептора, за исключением интересующего подтипа, что называется «абсолютной селективностью подтипа». [21] Если аллостерический модулятор не обладает заметной эффективностью, он может обеспечить другое мощное терапевтическое преимущество перед ортостерическими лигандами, а именно способность избирательно настраивать вверх или вниз реакции тканей только при наличии эндогенного агониста. [21] Олигомер-специфические участки связывания малых молекул являются лекарственными мишенями для морфеинов , имеющих медицинское значение . [22]

Синтетические аллостерические системы

Существует много синтетических соединений, содержащих несколько нековалентных сайтов связывания, которые демонстрируют конформационные изменения при занятии одного сайта. Кооперативность между отдельными связывающими вкладами в таких супрамолекулярных системах положительна, если занятие одного сайта связывания увеличивает сродство Δ G на втором сайте, и отрицательна, если сродство не увеличивается. Большинство синтетических аллостерических комплексов полагаются на конформационную реорганизацию при связывании одного эффекторного лиганда, что затем приводит либо к усилению, либо к ослаблению ассоциации второго лиганда на другом сайте связывания. [23] [24] [25] Конформационная связь между несколькими сайтами связывания в искусственных системах обычно намного больше, чем в белках с их обычно большей гибкостью. Параметр, который определяет эффективность (измеряемую отношением констант равновесия Krel = KA(E)/KA в присутствии и отсутствии эффектора E ), представляет собой конформационную энергию, необходимую для принятия закрытой или напряженной конформации для связывания лиганда A. [26]

Во многих многовалентных супрамолекулярных системах [27] может происходить прямое взаимодействие между связанными лигандами, что может приводить к большим кооперативностям. Наиболее распространенным является такое прямое взаимодействие между ионами в рецепторах для ионных пар. [28] [29] Эта кооперативность часто также называется аллостерией, хотя конформационные изменения здесь не обязательно вызывают события связывания.

Онлайн ресурсы

Аллостерическая база данных

Аллостерия — это прямой и эффективный способ регуляции функции биологической макромолекулы, создаваемый путем связывания лиганда в аллостерическом сайте, топографически отличном от ортостерического сайта. Из-за часто высокой селективности рецепторов и более низкой токсичности, основанной на мишени, аллостерическая регуляция, как ожидается, будет играть все большую роль в открытии лекарств и биоинженерии. База данных AlloSteric (ASD) [30] предоставляет центральный ресурс для отображения, поиска и анализа структуры, функции и соответствующей аннотации для аллостерических молекул. В настоящее время ASD содержит аллостерические белки более чем 100 видов и модуляторы в трех категориях (активаторы, ингибиторы и регуляторы). Каждый белок аннотирован с подробным описанием аллостерии, биологического процесса и связанных заболеваний, а каждый модулятор — сродством связывания, физико-химическими свойствами и терапевтической областью. Интеграция информации об аллостерических белках в ASD должна позволить предсказать аллостерию для неизвестных белков с последующей экспериментальной проверкой. Кроме того, модуляторы, подобранные в ASD, могут использоваться для исследования потенциальных аллостерических мишеней для искомого соединения и могут помочь химикам внедрять структурные модификации для разработки новых аллостерических лекарственных препаратов.

Аллостерические остатки и их предсказание

Не все остатки белков играют одинаково важную роль в аллостерической регуляции. Выявление остатков, которые необходимы для аллостерии (так называемых «аллостерических остатков»), было в центре внимания многих исследований, особенно в течение последнего десятилетия. [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] Отчасти этот растущий интерес является результатом их общей важности в науке о белках, но также и потому, что аллостерические остатки могут использоваться в биомедицинском контексте. Фармакологически важные белки с труднодоступными участками могут уступать подходам, в которых альтернативно нацеливаются на более легкодоступные остатки, которые способны аллостерически регулировать основной интересующий участок. [39] Эти остатки можно в целом классифицировать как поверхностные и внутренние аллостерические аминокислоты. Аллостерические участки на поверхности обычно играют регуляторные роли, которые принципиально отличаются от тех, которые находятся внутри; Поверхностные остатки могут служить рецепторами или эффекторными участками в аллостерической передаче сигнала, тогда как те, что находятся внутри, могут передавать такие сигналы. [40] [41]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Купер А., Драйден Д. Т. (октябрь 1984 г.). «Аллостерия без конформационных изменений. Правдоподобная модель». European Biophysics Journal . 11 (2): 103–109. doi :10.1007/BF00276625. PMID  6544679. S2CID  12591175.
  2. ^ Лю Дж., Нуссинов Р. (июнь 2016 г.). «Аллостерия: обзор ее истории, концепций, методов и приложений». PLOS Computational Biology . 12 (6): e1004966. Bibcode : 2016PLSCB..12E4966L. doi : 10.1371 / journal.pcbi.1004966 . PMC 4890769. PMID  27253437. S2CID  3610740. 
  3. ^ Bu Z, Callaway DJ (2011). «Белки движутся! Динамика белков и дальняя аллостерия в клеточной сигнализации». Структура белков и заболевания . Достижения в области химии белков и структурной биологии. Том 83. С. 163–221. doi :10.1016/B978-0-12-381262-9.00005-7. ISBN 9780123812629. PMID  21570668.
  4. ^ Monod J, Wyman J, Changeux JP (май 1965). «О природе аллостерических переходов: правдоподобная модель». Журнал молекулярной биологии . 12 : 88–118. doi :10.1016/s0022-2836(65)80285-6. PMID  14343300.
  5. ^ Koshland DE, Némethy G, Filmer D (январь 1966). «Сравнение экспериментальных данных по связыванию и теоретических моделей в белках, содержащих субъединицы». Биохимия . 5 (1): 365–85. doi :10.1021/bi00865a047. PMID  5938952.
  6. ^ ab Cuendet MA, Weinstein H, LeVine MV (декабрь 2016 г.). «Ландшафт аллостерии: количественная оценка термодинамических связей в биомолекулярных системах». Журнал химической теории и вычислений . 12 (12): 5758–5767. doi :10.1021/acs.jctc.6b00841. PMC 5156960. PMID  27766843 . 
  7. ^ Eckmann JP, Rougemont J, Tlusty T (30 июля 2019 г.). «Коллоквиум: Белки: физика аморфной эволюционирующей материи». Reviews of Modern Physics . 91 (3): 031001. arXiv : 1907.13371 . Bibcode : 2019RvMP...91c1001E. doi : 10.1103/RevModPhys.91.031001. ISSN  0034-6861. S2CID  199001124.
  8. ^ Джаффе EK (сентябрь 2005 г.). «Морфеины — новая структурная парадигма аллостерической регуляции». Тенденции в биохимических науках . 30 (9): 490–7. doi :10.1016/j.tibs.2005.07.003. PMID  16023348.
  9. ^ Motlagh HN, Wrabl JO, Li J, Hilser VJ (апрель 2014 г.). «Ансамблевая природа аллостерии». Nature . 508 (7496): 331–9. Bibcode :2014Natur.508..331M. doi :10.1038/nature13001. PMC 4224315 . PMID  24740064. 
  10. ^ Хильсер VJ, Врабл JO, Мотлаг HN (2012). «Структурная и энергетическая основа аллостерии». Annual Review of Biophysics . 41 : 585–609. doi :10.1146/annurev-biophys-050511-102319. PMC 3935618. PMID  22577828 . 
  11. ^ LeVine MV, Weinstein H (май 2015 г.). «AIM для аллостерии: использование модели Изинга для понимания обработки и передачи информации в аллостерических биомолекулярных системах». Entropy . 17 (5): 2895–2918. Bibcode :2015Entrp..17.2895L. doi : 10.3390/e17052895 . PMC 4652859 . PMID  26594108. 
  12. ^ Абдель-Магид AF (февраль 2015 г.). «Аллостерические модуляторы: новая концепция в разработке лекарств». ACS Medicinal Chemistry Letters . 6 (2): 104–7. doi :10.1021/ml5005365. PMC 4329591. PMID  25699154 . 
  13. ^ Zhong W, Cui L, Goh BC, Cai Q, Ho P, Chionh YH и др. (декабрь 2017 г.). «Аллостерический пируваткиназный «логический вентиль» синергически определяет уровни энергии и сахара в Mycobacterium tuberculosis». Nature Communications . 8 (1): 1986. Bibcode :2017NatCo...8.1986Z. doi :10.1038/s41467-017-02086-y. PMC 5719368 . PMID  29215013. 
  14. ^ abcd Шринивасан Б., Форухар Ф., Шукла А., Сампанги К., Кулкарни С., Абашидзе М. и др. (март 2014 г.). «Аллостерическая регуляция и активация субстрата в цитозольной нуклеотидазе II из Legionella pneumophila». Журнал FEBS . 281 (6): 1613–1628. doi :10.1111/febs.12727. PMC 3982195. PMID  24456211 . 
  15. ^ Эдельштейн С.Дж. (1975). «Кооперативные взаимодействия гемоглобина». Annual Review of Biochemistry . 44 : 209–32. doi :10.1146/annurev.bi.44.070175.001233. PMID  237460.
  16. ^ Shi D, Allewell NM, Tuchman M (июнь 2015 г.). «Семейство N-ацетилглутаматсинтаз: структуры, функции и механизмы». International Journal of Molecular Sciences . 16 (6): 13004–22. doi : 10.3390/ijms160613004 . PMC 4490483. PMID  26068232 . 
  17. ^ de Cima S, Polo LM, Díez-Fernández C, Martínez AI, Cervera J, Fita I и др. (ноябрь 2015 г.). «Структура человеческой карбамоилфосфатсинтетазы: расшифровка переключателя включения/выключения человеческого уреагенеза». Scientific Reports . 5 (1): 16950. Bibcode :2015NatSR...516950D. doi :10.1038/srep16950. PMC 4655335 . PMID  26592762. 
  18. ^ Нуссинов Р., Цай С. (2013). «Аллостерия в болезнях и в открытии лекарств». Cell . 153 (2): 293–305. doi : 10.1016/j.cell.2013.03.034 . PMID  23582321.
  19. ^ Abrusan G, Ascher DB, Inouye M (2022). «Известные аллостерические белки играют центральную роль в генетических заболеваниях». PLOS Computational Biology . 18 (2): e1009806. arXiv : 2107.04318 . Bibcode : 2022PLSCB..18E9806A. doi : 10.1371/journal.pcbi.1009806 . PMID  10138267.
  20. ^ abc Christopoulos A, May LT, Avlani VA, Sexton PM (ноябрь 2004 г.). «Аллостеризм рецепторов, связанных с G-белком: обещание и проблема(ы)». Biochemical Society Transactions . 32 (Pt 5): 873–7. doi :10.1042/BST0320873. PMID  15494038.
  21. ^ abc May LT, Leach K, Sexton PM, Christopoulos A (2007). «Аллостерическая модуляция рецепторов, связанных с G-белком». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 47 : 1–51. doi :10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105159. PMID  17009927.
  22. ^ Джаффе EK (2010). «Морфеины – новый путь к открытию аллостерических лекарств~!2010-02-12~!2010-05-21~!2010-06-08~!». Журнал трудов открытой конференции . 1 : 1–6. doi : 10.2174/2210289201001010001 . PMC 3107518. PMID  21643557 . 
  23. ^ Takeuchi M, Ikeda M, Sugasaki A, Shinkai S (ноябрь 2001 г.). «Молекулярный дизайн искусственных молекулярных и ионных систем распознавания с аллостерическими гостевыми ответами». Accounts of Chemical Research . 34 (11): 865–73. doi :10.1021/ar0000410. PMID  11714258.
  24. ^ Kremer C, Lützen A (май 2013). «Искусственные аллостерические рецепторы». Химия: Европейский журнал . 19 (20): 6162–96. doi :10.1002/chem.201203814. PMID  23463705.
  25. ^ Ковбасюк Л, Кремер Р (июнь 2004). «Аллостерические супрамолекулярные рецепторы и катализаторы». Chemical Reviews . 104 (6): 3161–87. doi :10.1021/cr030673a. PMID  15186190.
  26. ^ Schneider HJ (сентябрь 2016 г.). «Параметры эффективности в искусственных аллостерических системах». Органическая и биомолекулярная химия . 14 (34): 7994–8001. doi :10.1039/c6ob01303a. PMID  27431438.
  27. ^ Badjić JD, Nelson A, Cantrill SJ, Turnbull WB, Stoddart JF (сентябрь 2005 г.). «Мультивалентность и кооперативность в супрамолекулярной химии». Accounts of Chemical Research . 38 (9): 723–32. doi :10.1021/ar040223k. PMID  16171315.
  28. ^ Ким SK, Сесслер JL (октябрь 2010 г.). «Ионные парные рецепторы». Chemical Society Reviews . 39 (10): 3784–809. doi :10.1039/c002694h. PMC 3016456. PMID  20737073 . 
  29. ^ Макконнелл А. Дж., Бир ПД (май 2012 г.). «Гетеродитопные рецепторы для распознавания ионных пар». Angewandte Chemie . 51 (21): 5052–61. doi :10.1002/anie.201107244. PMID  22419667.
  30. ^ Huang Z, Zhu L, Cao Y, Wu G, Liu X, Chen Y и др. (январь 2011 г.). «ASD: комплексная база данных аллостерических белков и модуляторов». Nucleic Acids Research . 39 (выпуск базы данных): D663–9. doi :10.1093/nar/gkq1022. PMC 3013650. PMID  21051350 . 
  31. ^ Panjkovich A, Daura X (октябрь 2012 г.). «Использование гибкости белка для прогнозирования расположения аллостерических участков». BMC Bioinformatics . 13 : 273. doi : 10.1186 /1471-2105-13-273 . PMC 3562710. PMID  23095452. 
  32. ^ Süel GM, Lockless SW, Wall MA, Ranganathan R (январь 2003 г.). «Эволюционно консервативные сети остатков опосредуют аллостерическую коммуникацию в белках». Nature Structural Biology . 10 (1): 59–69. doi :10.1038/nsb881. PMID  12483203. S2CID  67749580.
  33. ^ Mitternacht S, Berezovsky IN (сентябрь 2011 г.). "Binding levage as a molecular basis for allosteric regulation". PLOS Computational Biology . 7 (9): e1002148. Bibcode :2011PLSCB...7E2148M. doi : 10.1371/journal.pcbi.1002148 . PMC 3174156. PMID  21935347 . 
  34. ^ Gasper PM, Fuglestad B, Komives EA, Markwick PR, McCammon JA (декабрь 2012 г.). «Аллостерические сети в тромбине различают прокоагулянтную и антикоагулянтную активность». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (52): 21216–22. doi : 10.1073/pnas.1218414109 . PMC 3535651. PMID  23197839 . 
  35. ^ Ghosh A, Vishveshwara S (ноябрь 2008 г.). «Изменения в паттернах клик и сообществ в белковых структурах во время аллостерической коммуникации: исследование динамически уравновешенных структур комплексов метионил-тРНК-синтетазы». Биохимия . 47 (44): 11398–407. doi :10.1021/bi8007559. PMID  18842003.
  36. ^ Sethi A, Eargle J, Black AA, Luthey-Schulten Z (апрель 2009 г.). «Динамические сети в комплексах тРНК:белок». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (16): 6620–5. Bibcode : 2009PNAS..106.6620S. doi : 10.1073/pnas.0810961106 . PMC 2672494. PMID  19351898 . 
  37. ^ Vanwart AT, Eargle J, Luthey-Schulten Z, Amaro RE (август 2012 г.). «Изучение вкладов компонентов остатков в динамические сетевые модели аллостерии». Journal of Chemical Theory and Computation . 8 (8): 2949–2961. doi :10.1021/ct300377a. PMC 3489502 . PMID  23139645. 
  38. ^ Ривалта И, Султан ММ, Ли НС, Мэнли ГА, Лория ДжП, Батиста ВС (май 2012 г.). «Аллостерические пути в имидазолглицеролфосфатсинтазе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (22): E1428–36. doi : 10.1073/pnas.1120536109 . PMC 3365145. PMID  22586084 . 
  39. ^ Negre CF, Morzan UN, Hendrickson HP, Pal R, Lisi GP, Loria JP и др. (декабрь 2018 г.). «Центральность собственных векторов для характеристики аллостерических путей белков». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (52): E12201–E12208. arXiv : 1706.02327 . Bibcode : 2018PNAS..11512201N. doi : 10.1073 /pnas.1810452115 . PMC 6310864. PMID  30530700. 
  40. ^ Кларк Д., Сети А., Ли С., Кумар С., Чанг Р. В., Чен Дж. и др. (май 2016 г.). «Определение аллостерических горячих точек с помощью динамики: применение к межвидовой и внутривидовой консервации». Структура . 24 ( 5): 826–837. doi :10.1016/j.str.2016.03.008. PMC 4883016. PMID  27066750. 
  41. ^ Dutta S, Eckmann JP, Libchaber A, Tlusty T (май 2018 г.). «Зеленая функция коррелированных генов в минимальной механической модели эволюции белков». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (20): E4559–E4568. arXiv : 1801.03681 . Bibcode : 2018PNAS..115E4559D. doi : 10.1073/pnas.1716215115 . PMC 5960285. PMID  29712824 . 

Внешние ссылки

Найдите значение слова «аллостерический» в Викисловаре, бесплатном словаре.