stringtranslate.com

Глиальный рубец

Образование глиального рубца ( глиоз ) — это реактивный клеточный процесс, включающий астроглиоз , который происходит после повреждения центральной нервной системы . Как и в случае с рубцеванием в других органах и тканях, глиальный рубец — это механизм организма для защиты и начала процесса заживления в нервной системе.

В контексте нейродегенерации образование глиального рубца, как было показано, имеет как полезные, так и вредные эффекты. В частности, многие молекулы- ингибиторы нейроразвития секретируются клетками внутри рубца, что препятствует полному физическому и функциональному восстановлению центральной нервной системы после травмы или заболевания. [ необходима цитата ] С другой стороны, отсутствие глиального рубца было связано с нарушениями в восстановлении гематоэнцефалического барьера . [1]

Компоненты рубца

Глиальный рубец состоит из нескольких компонентов, которые кратко обсуждаются ниже.

Реактивные астроциты

Реактивные астроциты являются основным клеточным компонентом глиального рубца. [2] После травмы астроциты претерпевают морфологические изменения, удлиняют свои отростки и увеличивают синтез глиального фибриллярного кислого белка (GFAP). GFAP является важным промежуточным филаментным белком, который позволяет астроцитам начать синтезировать больше цитоскелетных поддерживающих структур и удлинять псевдоподии . В конечном итоге астроциты образуют плотную сеть своих расширений плазматической мембраны, которая заполняет пустое пространство, образованное мертвыми или умирающими нейрональными клетками (процесс, называемый астроглиозом). Интенсивная пролиферация астроцитов также изменяет внеклеточный матрикс , окружающий поврежденную область, путем секреции многих молекул, включая ламинин , фибронектин , тенасцин С и протеогликаны . [3] [4] Эти молекулы являются важными модуляторами роста нейронов. Соответственно, их присутствие после травмы способствует ингибированию регенерации. [5] [6]

Другим важным предостережением относительно астроцитарного ответа на повреждения ЦНС является его гетерогенность. В частности, реакция астроцитов на повреждение варьируется в зависимости от таких факторов, как характер повреждения и микросреда в месте повреждения. [7] [8] Кроме того, реактивные астроциты в непосредственной близости от повреждения увеличивают экспрессию генов, тем самым усугубляя реакцию других астроцитов и способствуя гетерогенности. В частности, астроциты, расположенные ближе всего к поражению, обычно секретируют больше ингибирующих молекул во внеклеточный матрикс. [2]

Микроглия

Микроглия — второй по значимости тип клеток, присутствующий в глиальном рубце. Они являются аналогом макрофагов иммунной системы в нервной системе . Микроглия быстро активируется вблизи травмы и секретирует несколько цитокинов , биоактивных липидов, факторов коагуляции, реактивных кислородных промежуточных продуктов и нейротрофических факторов . [9] Экспрессия этих молекул зависит от расположения микроглиальных клеток относительно травмы, при этом клетки, наиболее близкие к травме, секретируют наибольшее количество таких биологически активных молекул. [ необходима цитата ]

Эндотелиальные клетки и фибробласты

Различные биологически активные молекулы, выделяемые микроглией, стимулируют и привлекают эндотелиальные клетки и фибробласты . Эти клетки помогают стимулировать ангиогенез и секрецию коллагена в травмированной области. В конечном итоге количество капилляров, проходящих в травмированную область, вдвое превышает количество капилляров в неповрежденных областях центральной нервной системы. [10]

Базальная мембрана

Базальная мембрана — это гистопатологическая внеклеточная матриксная особенность, которая формируется в центре повреждения и частично покрывает астроцитарные отростки. Она состоит из трех слоев с базальной пластинкой в ​​качестве выступающего слоя. Молекулярно базальная мембрана создана гликопротеиновыми и протеогликановыми протомерами. Кроме того, внутри базальной мембраны коллагеном IV и ламинином для структурной поддержки образуются две независимые сети . Другие молекулярные компоненты базальной мембраны включают фибулин -1, фибронектин , энтактин и гепаринсульфат протеогликан перлекан. В конечном итоге астроциты прикрепляются к базальной мембране, и комплекс окружает кровеносные сосуды и нервную ткань, образуя первоначальное раневое покрытие. [2]

Благотворное воздействие рубца

Конечная функция глиального рубца — восстановить физическую и химическую целостность ЦНС. Это достигается путем создания барьера через поврежденную область, который запечатывает границу нервной/ненервной ткани. Это также позволяет восстановить селективный барьер для предотвращения дальнейших микробных инфекций и распространения клеточного повреждения. Более того, глиальный рубец стимулирует реваскуляризацию кровеносных капилляров для увеличения питательной, трофической и метаболической поддержки нервной ткани. [2]

Вредные последствия рубца

Глиальный рубец также препятствует повторному росту нейронов. После травмы ЦНС аксоны начинают прорастать и пытаться распространиться через место повреждения, чтобы восстановить поврежденные области. Однако рубец предотвращает расширение аксонов с помощью физических и химических средств. Астроциты образуют плотную сеть щелевых контактов , которая создает физический барьер для повторного роста аксонов. Кроме того, астроциты выделяют несколько молекул, ингибирующих рост, которые химически предотвращают расширение аксонов. Более того, компонент базальной мембраны, как ожидается, создаст дополнительный физический и химический барьер для расширения аксонов. [2]

Первичные молекулярные индукторы рубцов

Формирование глиального рубца — сложный процесс. Было выявлено несколько основных классов молекулярных медиаторов глиоза, которые кратко обсуждаются ниже.

Трансформирующий фактор роста β

Два важных для нейронов подкласса молекул семейства трансформирующих факторов роста — это TGFβ-1 и TGFβ-2, которые напрямую стимулируют астроциты, эндотелиальные клетки и макрофаги. Было замечено, что TGFβ-1 увеличивается сразу после повреждения центральной нервной системы, тогда как экспрессия TGFβ-2 происходит медленнее вблизи места повреждения. Кроме того, было показано, что TGFβ-2 стимулирует ингибирующие рост протеогликаны астроцитами. [11] Было показано, что экспериментальное снижение TGFβ-1 и TGFβ-2 частично уменьшает глиальное рубцевание. [12]

Интерлейкины

Интерлейкины — еще одно потенциальное семейство клеточных мессенджеров, вызывающих рубцы. В частности, интерлейкин-1, белок, вырабатываемый мононуклеарными фагоцитами , помогает инициировать воспалительную реакцию в астроцитах, что приводит к реактивному астроглиозу и образованию глиального рубца. [13] [14]

Цитокины

Семейство цитокинов индукторов глиальных рубцов включает интерферон-γ (IFNγ) и фактор роста фибробластов 2 (FGF2). Было показано, что IFNγ индуцирует пролиферацию астроцитов и увеличивает степень глиального рубцевания в моделях травмированного мозга. [15] Кроме того, продукция FGF2 увеличивается после травмы головного и спинного мозга. Также было показано, что FGF2 увеличивает пролиферацию астроцитов in vitro . [16] [17]

Цилиарный нейротрофический фактор

Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) — это цитозольный белок, который не секретируется. Было показано, что CNTF способствует выживанию нейрональных культур in vitro , а также может действовать как дифференцирующий и трофический фактор на глиальных клетках. Кроме того, ранее было показано, что CNTF влияет на дифференциацию глиальных клеток-предшественников in vitro ; однако влияние CNTF в условиях in vivo было определено только недавно. Винтер и др. использовали трансгенных мышей с повышенной экспрессией CNTF, а также контрольных животных дикого типа, у которых уровни CNTF были искусственно повышены с помощью инъекции, подвергали нейрональному повреждению с помощью ZnSO 4 (известный нейрональный дегенеративный фактор), который вводили интраназально в обонятельный эпителий . Затем обонятельную луковицу оценивали на предмет экспрессии мРНК GFAP — распространенного маркера глиального рубца. Было установлено, что у мышей с повышенным уровнем CNTF экспрессия мРНК GFAP увеличилась в два раза. Эти данные свидетельствуют о том, что CNTF может способствовать образованию глиальных рубцов после повреждения ЦНС. [18]

Повышение уровня белка промежуточных филаментов нестина

Нестин — это белок промежуточных филаментов (IF), который помогает полимеризации IF и стабильности макромолекул. Промежуточные филаменты являются неотъемлемой частью подвижности клеток, что необходимо для любой большой миграции или клеточной реакции. Нестин обычно присутствует во время развития (ЦНС) и реактивируется после незначительных стрессов нервной системы. Однако Фризен и др. определили, что нестин также повышается во время сильных стрессов, таких как поражения, которые включают образование глиального рубца. Повреждения спинного мозга средней части грудной клетки, поражения зрительного нерва , но не поражения седалищного нерва , показали заметное увеличение экспрессии нестина в течение первых 48 часов после травмы. Кроме того, было показано, что повышение регуляции нестина продолжается до 13 месяцев после травмы. Эти данные свидетельствуют о том, что повышение регуляции нестина может быть связано с глиальным рубцеванием ЦНС. [19]

Подавление образования глиальных рубцов

Было разработано несколько методов, чтобы воспрепятствовать образованию рубцов. Такие методы можно сочетать с другими методами нейрорегенерации, чтобы помочь функциональному восстановлению.

Оломоуцин

Оломоуцин, производное пурина, является ингибитором циклинзависимой киназы (CDK). CDK является белком, способствующим клеточному циклу, который вместе с другими белками, способствующими росту, аномально активируется во время образования глиальных рубцов. [ требуется ссылка ] Такие белки могут усиливать пролиферацию астроцитов, а также приводить к гибели клеток , тем самым усугубляя повреждение клеток в месте поражения. Было показано, что введение оломоуцина перитонеально подавляет функцию CDK. Кроме того, было показано, что оломоуцин снижает гибель нейрональных клеток, снижает пролиферацию астроглии (и, следовательно, уменьшает астроглиоз) и увеличивает экспрессию GAP-43, полезного белкового маркера для роста нейритов. Более того, снижение пролиферации астроцитов снижает экспрессию хондроитинсульфатпротеогликанов (CSPG), основных молекул внеклеточного матрикса, связанных с ингибированием нейрорегенерации после травмы ЦНС. [20]

Недавние исследования также показали, что оломоуцин подавляет пролиферацию микроглии в глиальном рубце. Это особенно важно, поскольку микроглия играет важную роль во вторичном повреждении после поражения ЦНС во время формирования рубца. Микроглиальные клетки активируются посредством различных провоспалительных цитокинов (некоторые из них обсуждались выше). Модели повреждения спинного мозга у крыс показали значительные улучшения после введения оломоуцина. Через час после введения оломоуцин подавлял пролиферацию микроглии, а также уменьшал отек тканей , обычно присутствующий на ранних стадиях формирования глиального рубца. Кроме того, через 24 часа после введения наблюдалось снижение концентрации интерлейкина-1β . Кроме того, введение оломоуцина также, как было показано, снижает гибель нейронных клеток . [21]

Ингибирование фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4)

Фосфодиэстераза 4 является членом семейства фосфодиэстераз белков, которые расщепляют фосфодиэстеровые связи. Это важный шаг в деградации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), основной внутриклеточной сигнальной молекулы; наоборот, блокирование ФДЭ4 увеличит уровень цАМФ. Ранее было показано, что повышенные внутриклеточные уровни цАМФ в нейронах вызывают рост аксонов. [22] В 2004 году Никулина и др. показали, что введение ролипрама , ингибитора ФДЭ4, может увеличить уровень цАМФ в нейронах после травмы спинного мозга . Это частично возможно, поскольку ролипрам достаточно мал, чтобы проходить через гематоэнцефалический барьер и немедленно начинать катализировать реакции в нейронах. 10-дневное введение ролипрама грызунам с травмой спинного мозга привело к значительному росту аксонов, связанному с уменьшением глиального рубцевания через 2 недели после травмы. Механизм этого уменьшения глиального рубцевания в настоящее время неизвестен, но возможные механизмы включают аксональные расширения, которые физически предотвращают пролиферацию реактивных астроцитов, а также химические сигнальные события, направленные на уменьшение реактивного астроглиоза. [23]

Рибавирин

Рибавирин — аналог пуринового нуклеозида, который обычно используется в качестве противовирусного препарата. Однако также было показано, что он снижает количество реактивных астроцитов. Было показано, что ежедневный прием в течение как минимум пяти дней после травмы мозга значительно снижает количество реактивных астроцитов. [24]

Антисмысловой ретровирус GFAP

Антисмысловой ретровирус GFAP (PLBskG) для снижения экспрессии мРНК GFAP был внедрен для подавления роста и остановки астроцитов в фазе G1 клеточного цикла. Однако основным предостережением для клинического применения использования ретровируса является недискриминационное воздействие PLBskG на нормальные, а также поврежденные астроциты. Необходимы дальнейшие исследования in vivo для определения системных эффектов введения PLBskG. [25]

Рекомбинантное моноклональное антитело к трансформирующему фактору роста-β2

Как отмечено в предыдущем разделе, трансформирующий фактор роста-β2 (TGFβ2) является важным стимулятором глиального рубца, который напрямую влияет на пролиферацию астроцитов. Логан и др. разработали моноклональные антитела к TGFβ2, в мозге крыс были созданы мозговые раны, и антитела вводились через желудочки ежедневно в течение 10 дней. Последующий анализ показал заметное уменьшение глиального рубцевания. В частности, отложение белков внеклеточного матрикса ( ламинин , фибронектин и хондроитинсульфат протеогликаны ) было ближе к исходному уровню (уровни экспрессии белка у неповрежденного животного). Кроме того, наблюдалось уменьшение астроцитов и микроглии, а также уменьшение воспаления и ангиогенеза . [26]

Рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) считается молекулярным медиатором образования глиальных рубцов. Было показано, что он способствует дифференциации нейральных стволовых клеток в астроциты. [ требуется цитата ] Моноклональное антитело MR16-1 использовалось для нацеливания и блокирования рецепторов ИЛ-6 в моделях повреждения спинного мозга у крыс. В исследовании Окады и др. мышам вводили внутрибрюшинно однократную дозу МР16-1 сразу после получения травмы спинного мозга. Блокада рецепторов ИЛ-6 уменьшала количество астроцитов, присутствующих в месте повреждения спинного мозга, и это уменьшение было связано с уменьшением глиального рубцевания. [27]

Лечение или удаление глиальных рубцов

Было показано, что хондроитиназа ABC разрушает глиальные рубцы. [28] [29] Было показано, что разрушение глиальных рубцов с помощью хондроитиназы способствует восстановлению после травмы спинного мозга, [30] особенно в сочетании с другими методами, такими как нервные направляющие каналы , трансплантация шванновских клеток , [31] и аутотрансплантаты периферических нервов. [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Faulkner JR, Herrmann JE, Woo MJ, Tansey KE, Doan NB, Sofroniew MV (март 2004 г.). «Реактивные астроциты защищают ткани и сохраняют функцию после повреждения спинного мозга». J. Neurosci . 24 (9): 2143–55. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3547-03.2004 . PMC  6730429 . PMID  14999065.
  2. ^ abcde Stichel CC, Müller HW (октябрь 1998 г.). «Шрам от поражения ЦНС: новые перспективы старого барьера регенерации». Cell Tissue Res . 294 (1): 1–9. doi :10.1007/s004410051151. PMID  9724451. S2CID  13652357.
  3. ^ Jones LL, Margolis RU, Tuszynski MH (август 2003 г.). «Хондроитинсульфат протеогликаны нейрокан, бревикан, фосфакан и версикан регулируются по-разному после травмы спинного мозга». Exp. Neurol . 182 (2): 399–411. doi :10.1016/S0014-4886(03)00087-6. PMID  12895450. S2CID  16748373.
  4. ^ 14561854
  5. ^ Davies SJ, Fitch MT, Memberg SP, Hall AK, Raisman G, Silver J (1997). «Регенерация взрослых аксонов в трактах белого вещества центральной нервной системы». Nature . 390 (6661): 680–3. Bibcode :1997Natur.390..680D. doi :10.1038/37776. PMID  9414159. S2CID  205026020.
  6. ^ Сильвер, Джерри (2004). «Регенерация за пределами глиального рубца». Nature Reviews Neuroscience . 5 (2): 146–156. doi : 10.1038/nrn1326 . PMID  14735117.
  7. ^ Дэвид С., Несс Р. (1993). «Гетерогенность реактивных астроцитов». В: Федоров С. (ред.) Биология и патология взаимодействий астроцитов и нейронов . Plenum Press, Нью-Йорк, стр. 303-312.
  8. ^ Ферно-Эспиноза И, Ньето-Сампедро Н, Боволента П. (1993). «Дифференциальная активация микроглии и астроцитов в анизо- и изоморфной глиальной ткани». Глия 8: 277-291.
  9. ^ Elkabes S, DiCicco-Bloom EM, Black IB (1996). «Мозговая микроглия/макрофаги экспрессируют нейротрофины, которые избирательно регулируют пролиферацию и функцию микроглии», Journal of Neuroscience 16: 2508–2521
  10. ^ Jaeger CB, Blight AR (1997). «Спинальная компрессионная травма у морских свинок: структурные изменения эндотелия и его периваскулярных клеточных ассоциаций после разрушения и восстановления гематоэнцефалического барьера». Experimental Neurology 144: 381-399.
  11. ^ Asher RA и др. (2000). «Нейрокан повышается в травмированном мозге и в обработанных цитокинами астроцитах». Journal of Neurosciemce 20, 2427–2438.
  12. ^ Moon LDF, Fawcett JW. (2001). «Уменьшение образования рубцов в ЦНС без сопутствующего увеличения регенерации аксонов после лечения мозга взрослой крысы комбинацией антител к TGFβ1 и β2». European Journal of Neuroscience 14, 1667–1677.
  13. ^ Giulian D, et al. (1988). «Интерлейкин-1, введенный в мозг млекопитающих, стимулирует астроглиоз и неоваскуляризацию». Journal of Neuroscience 8, 2485–2490.
  14. ^ Silver J, Miller J. (2004). «Регенерация за пределами глиального рубца». Nature Reviews Neuroscience . 5(2): 146-156.
  15. ^ Yong VW et al. (1991). «γ-Интерферон способствует пролиферации взрослых человеческих астроцитов in vitro и реактивному глиозу в мозге взрослых мышей in vivo ». PNAS USA 88, 7016–7020.
  16. ^ Ландер К. и др. (1997). «Семейство зависимых от активности протеогликанов хондроитинсульфата на поверхности нейрональных клеток в зрительной коре кошки». Журнал нейронауки 17, 1928–1939.
  17. ^ Mocchetti I, et al. (1996). «Повышенная экспрессия основного фактора роста фибробластов после контузионного повреждения спинного мозга». Experimental Neurology 141, 154–164.
  18. ^ Winger, CG, et al. (1995). "Роль цилиарного нейротрофического фактора как индуктора реактивного глиоза, глиального ответа на повреждение центральной нервной системы", Proc. Natl. Acad. Sci., USA , 92, 5865 - 5869.
  19. ^ Фризен, Дж. (1995). «Быстрая, широко распространенная и длительная индукция нестина способствует образованию глиальной рубцовой ткани после повреждения ЦНС», Журнал клеточной биологии 131(2): 453-464.
  20. ^ Тиан Д. и др. (2006). «Подавление образования астроглиальных рубцов и усиленная регенерация аксонов, связанная с функциональным восстановлением в модели повреждения спинного мозга у крыс с помощью ингибитора клеточного цикла оломоуцина», Журнал исследований нейронауки 84: 1053-1063.
  21. ^ Tian D. и др. (2007). «Ингибирование клеточного цикла ослабляет воспалительную реакцию, вызванную микроглией, и уменьшает гибель нейронных клеток после травмы спинного мозга у крыс». Brain Research 1135: 177-185.
  22. ^ Нойманн, С. и др. (2002). «Регенерация сенсорных аксонов в поврежденном спинном мозге, вызванная повышением уровня цАМФ в ганглиях». Neuron 34, 885–893.
  23. ^ Никулина, Е. и др. (2004). «Ингибитор фосфодиэстеразы ролипрам, вводимый после повреждения спинного мозга, способствует регенерации аксонов и функциональному восстановлению», Proc Natl Acad Sci USA 101(23): 8786–8790.
  24. ^ Пекович, С. и др. (2006). «Подавление глиального рубцевания после черепно-мозговой травмы», Анналы Нью-Йоркской академии наук 1048(1): 296-310.
  25. ^ Хуан QL, Цай WQ, Чжан KC. (2000). «Влияние контроля пролиферации астроцитов на образование глиальных рубцов антисмысловым ретровирусом GFAP», Китайский научный вестник 45(1): 38-44.
  26. ^ Логан А. и др. (1999). «Ингибирование глиального рубцевания в травмированном мозге крысы рекомбинантным человеческим моноклональным антителом к ​​трансформирующему фактору роста-β2», Европейский журнал нейронауки 11: 2367-2374.
  27. ^ Окада С. и др. (2004). «Блокада рецептора интерлейкина-6 подавляет реактивный астроглиоз и улучшает функциональное восстановление при экспериментальной травме спинного мозга», Журнал исследований нейронауки 76: 265-276.
  28. ^ Брэдбери, Элизабет Дж. (2002). «Хондроитиназа ABC способствует функциональному восстановлению после травмы спинного мозга». Nature . 416 (6881): 636–640. Bibcode :2002Natur.416..636B. doi :10.1038/416636a. PMID  11948352. S2CID  4430737.
  29. ^ «Реинженерный фермент может помочь обратить вспять повреждения спинного мозга и инсульта». 24 августа 2020 г. Архивировано из оригинала 25 августа 2020 г. Получено 26 августа 2020 г.
  30. ^ Брэдбери, Элизабет Дж. (2011). «Манипулирование глиальным рубцом: хондроитиназа ABC как терапия при травмах спинного мозга». Brain Research Bulletin . 84 (4–5): 306–316. doi :10.1016/j.brainresbull.2010.06.015. PMID  20620201. S2CID  10605553.
  31. ^ Фуад, Карим; Лиза Шнелл; Мэри Б. Бунге; Мартин Э. Шваб; Томас Либшер; Дэмиен Д. Пирс (2 февраля 2005 г.). «Сочетание мостов из шванновских клеток и трансплантатов обонятельной глии с хондроитиназой способствует восстановлению локомоторной функции после полной транссекции спинного мозга». Журнал нейронауки . 25 (5): 1169–1178. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3562-04.2005 . PMC 6725952. PMID  15689553 . 
  32. ^ Алилейн, Уоррен Дж. (2011). «Функциональная регенерация дыхательных путей после повреждения спинного мозга». Nature . 475 (7355): 196–200. doi :10.1038/nature10199. PMC 3163458 . PMID  21753849.