stringtranslate.com

Фосфодиэстераза

цГМФ
лагерь

Фосфодиэстераза ( ФДЭ ) — это фермент , который разрывает фосфодиэстерную связь . Обычно фосфодиэстераза относится к циклическим нуклеотидным фосфодиэстеразам, которые имеют большое клиническое значение и описаны ниже. Однако существует много других семейств фосфодиэстераз, включая фосфолипазы C и D , аутотаксин , сфингомиелиновую фосфодиэстеразу , ДНКазы , РНКазы и эндонуклеазы рестрикции (все они разрывают фосфодиэстерный остов ДНК или РНК ), а также многочисленные менее хорошо охарактеризованные низкомолекулярные фосфодиэстеразы.

Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы представляют собой группу ферментов , которые разрушают фосфодиэфирную связь в молекулах вторичных мессенджеров цАМФ и цГМФ . Они регулируют локализацию, продолжительность и амплитуду циклических нуклеотидных сигналов в субклеточных доменах. Поэтому ФДЭ являются важными регуляторами передачи сигнала , опосредованного этими молекулами вторичных мессенджеров.

История

Эти множественные формы (изоформы или подтипы) фосфодиэстеразы были выделены из мозга крысы с помощью электрофореза в полиакриламидном геле в начале 1970-х годов Вайсом и его коллегами [1] [2] и вскоре после этого было показано, что они избирательно ингибируются различными препаратами в мозге и других тканях, также Вайсом и его коллегами [3] [4] .

Потенциал использования селективных ингибиторов фосфодиэстеразы в качестве терапевтических средств был предсказан в 1970-х годах Вайсом и его коллегами . [5] Это предсказание теперь сбылось в различных областях (например, силденафил как ингибитор ФДЭ5 и ролипрам как ингибитор ФДЭ4 ).

Номенклатура и классификация

Номенклатура PDE обозначает семейство PDE арабской цифрой, затем заглавная буква обозначает ген в этом семействе , а вторая и последняя арабская цифра затем указывает на вариант сплайсинга, полученный из одного гена (например, PDE1C3: семейство 1, ген C, вариант сплайсинга 3). [6]

Суперсемейство ферментов PDE подразделяется на 11 семейств, а именно PDE1 - PDE11 , [7] у млекопитающих . Классификация основана на:

Специфичность субстрата PDE по семейству ферментов. Оба означают, что он гидролизует как цАМФ, так и цГМФ.

Различные PDE одного семейства функционально связаны, несмотря на то, что их аминокислотные последовательности могут демонстрировать значительные расхождения. [8] PDE имеют различную субстратную специфичность. Некоторые из них являются цАМФ-селективными гидролазами ( PDE4 , 7 и 8 ); другие являются цГМФ-селективными ( PDE5 , 6 и 9 ). Другие могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ ( PDE1 , 2 , 3 , 10 и 11 ). PDE3 иногда называют цГМФ-ингибируемой фосфодиэстеразой. Хотя PDE2 может гидролизовать оба циклических нуклеотида, связывание цГМФ с регуляторным доменом GAF-B увеличит сродство цАМФ и гидролиз в ущерб цГМФ. Этот механизм, как и другие, допускает перекрестную регуляцию путей цАМФ и цГМФ. PDE12 расщепляет 2',5'-фосфодиэфирную связь, связывающую аденозины 5'-трифосфорилированных олигоаденилатов. [9] [10] PDE12 не является членом суперсемейства циклических нуклеотидфосфодиэстераз, которое содержит PDE1–PDE11.

Клиническое значение

Было показано, что ферменты фосфодиэстеразы различаются в разных типах клеток, включая нормальные и лейкозные лимфоциты [11] , и часто являются мишенями для фармакологического ингибирования из-за их уникального распределения в тканях, структурных свойств и функциональных свойств. [12]

Ингибиторы ФДЭ могут продлевать или усиливать эффекты физиологических процессов, опосредованных цАМФ или цГМФ, путем ингибирования их деградации под действием ФДЭ. [13]

Силденафил (Виагра) является ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 , который усиливает сосудорасширяющее действие цГМФ в пещеристых телах и используется для лечения эректильной дисфункции . Силденафил в настоящее время также исследуется на предмет его мио- и кардиопротекторного действия, при этом особый интерес уделяется терапевтической ценности соединения при лечении мышечной дистрофии Дюшенна [14] и доброкачественной гиперплазии предстательной железы [15] .

Параксантин , основной метаболит кофеина , является еще одним ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы, который ингибирует ФДЭ9, цГМФ-предпочитающую фосфодиэстеразу. [16] ФДЭ9 экспрессируется так же высоко, как и ФДЭ5 в пещеристом теле. [17]

Фармакологическое действие ингибиторов ФДЭ

Ингибиторы ФДЭ были идентифицированы как новые потенциальные терапевтические средства в таких областях, как легочная артериальная гипертензия , ишемическая болезнь сердца , деменция , депрессия , астма , ХОБЛ , протозойные инфекции (включая малярию ) и шизофрения . [ требуется ссылка ]

PDE также важны для частоты приступов. Например, PDE подрывает противоэпилептическую активность аденозина. Кроме того, использование ингибитора PDE (пентоксифиллина) при приступах, вызванных пентилентетразолом, показало противоэпилептический эффект за счет увеличения времени задержки до частоты приступов и уменьшения продолжительности приступов in vivo. [18]

Цилостазол (Плетал) ингибирует ФДЭ3 . Это ингибирование позволяет эритроцитам лучше изгибаться. Это полезно при таких состояниях, как перемежающаяся хромота , поскольку клетки могут легче маневрировать через суженные вены и артерии. [ необходима цитата ]

Дипиридамол ингибирует ФДЭ-3 и ФДЭ-5. Это приводит к внутритромбоцитарному накоплению цАМФ и/или цГМФ, ингибируя агрегацию тромбоцитов. [19]

Запринаст подавляет рост бесполых кровяных малярийных паразитов ( Plasmodium falciparum ) in vitro со значением ED 50 35 мкМ и ингибирует PfPDE1, специфичную для P. falciparum цГМФ фосфодиэстеразу, со значением IC 50 3,8 мкМ. [20]

Ксантины, такие как кофеин и теобромин, являются ингибиторами цАМФ -фосфодиэстеразы. Однако ингибирующее действие ксантинов на фосфодиэстеразы наблюдается только при дозировках, превышающих те, которые обычно потребляют люди. [ необходима цитата ]

Силденафил, тадалафил и варденафил являются ингибиторами ФДЭ-5 и широко применяются при лечении эректильной дисфункции.

Другие приложения

Недавно было обнаружено, что PDE расщепляет и высвобождает человеческую грязь, обнаруженную на белье. С помощью этой недавно обнаруженной нуклеазы желтые пятна и запахи, которые обычно остаются на одежде при использовании классических моющих средств, можно легко удалить. [21]

Ссылки

  1. ^ Uzunov P, Weiss B (сентябрь 1972 г.). «Разделение множественных молекулярных форм циклической аденозин-3',5'-монофосфатной фосфодиэстеразы в мозжечке крысы с помощью электрофореза в полиакриламидном геле». Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. doi :10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID  4342220.
  2. ^ Strada SJ, Uzunov P, Weiss B (декабрь 1974 г.). «Онтогенетическое развитие активатора фосфодиэстеразы и множественные формы циклической АМФ фосфодиэстеразы мозга крысы». Журнал нейрохимии . 23 (6): 1097–103. doi :10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x. PMID  4375704. S2CID  46018589.
  3. ^ Weiss B (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы». Advances in Cyclic Nucleotide Research . 5 : 195–211. PMID  165666.
  4. ^ Фертель Р., Вайс Б. (июль 1976 г.). «Свойства и лекарственная чувствительность циклических нуклеотидных фосфодиэстераз легких крыс». Молекулярная фармакология . 12 (4): 678–87. PMID  183099.
  5. ^ Weiss B, Hait WN (1977). «Селективные ингибиторы циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические агенты». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 17 : 441–77. doi :10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID  17360.
  6. ^ Conti M (сентябрь 2000 г.). «Фосфодиэстеразы и передача сигналов циклических нуклеотидов в эндокринных клетках». Молекулярная эндокринология . 14 (9): 1317–27. doi : 10.1210/mend.14.9.0534 . PMID  10976911.
  7. ^ Conti, M.; Beavo, J. (2007). «Биохимия и физиология циклических нуклеотидных фосфодиэстераз: основные компоненты в передаче сигналов циклических нуклеотидов». Annual Review of Biochemistry . 76 : 481–511. doi : 10.1146/annurev.biochem.76.060305.150444. PMID  17376027.
  8. ^ Iffland A, Kohls D, Low S, Luan J, Zhang Y, Kothe M, Cao Q, Kamath AV, Ding YH, Ellenberger T (июнь 2005 г.). «Структурные детерминанты специфичности и селективности ингибитора в PDE2A с использованием системы трансляции in vitro зародышей пшеницы». Биохимия . 44 (23): 8312–25. doi :10.1021/bi047313h. PMID  15938621.
  9. ^ Wood ER, Bledsoe R, Chai J, Daka P, Deng H, Ding Y, Harris-Gurley S, Kryn LH, Nartey E, Nichols J, Nolte RT, Prabhu N, Rise C, Sheahan T, Shotwell JB, Smith D, Tai V, Taylor JD, Tomberlin G, Wang L, Wisely B, You S, Xia B, Dickson H (август 2015 г.). «Роль фосфодиэстеразы 12 (PDE12) как отрицательного регулятора врожденного иммунного ответа и открытие противовирусных ингибиторов». Журнал биологической химии . 290 (32): 19681–96. doi : 10.1074/jbc.M115.653113 . PMC 4528132. PMID  26055709 . 
  10. ^ [1] phosphosite.org [ требуется полная ссылка ]
  11. ^ Weiss,B. и Winchurch, RA: Анализ циклических нуклеотидных фосфодиэстераз в лимфоцитах нормальных и старых лейкозных мышей. Cancer Res. 38:1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
  12. ^ Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM (июнь 2005 г.). «Фосфодиэстераза: обзор структур белков, потенциальных терапевтических применений и недавний прогресс в разработке лекарств». Cellular and Molecular Life Sciences . 62 (11): 1198–220. doi :10.1007/s00018-005-4533-5. PMC 11139162 . PMID  15798894. S2CID  9806864. 
  13. ^ Ранг, HP; Риттер, JM; Флауэр, RJ; Хендерсон, G (2016). Фармакология Ранга и Дейла (8-е изд.). Черчилль Ливингстон. стр. 349. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  14. ^ Khairallah M, Khairallah RJ, Young ME, Allen BG, Gillis MA, Danialou G, Deschepper CF, Petrof BJ, Des Rosiers C (май 2008 г.). «Силденафил и специфичная для кардиомиоцитов передача сигналов цГМФ предотвращают кардиомиопатические изменения, связанные с дефицитом дистрофина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (19): 7028–33. Bibcode : 2008PNAS..105.7028K. doi : 10.1073/pnas.0710595105 . PMC 2383977. PMID  18474859 . 
  15. ^ Wang C (январь 2010 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и доброкачественная гиперплазия предстательной железы». Current Opinion in Urology . 20 (1): 49–54. doi :10.1097/MOU.0b013e328333ac68. PMID  19887943. S2CID  205840859.
  16. ^ Орру, Марко; Гитарт, Ксавье; Карч-Кубича, Мажена; Солинас, Марчелло; Юстинова, Зузана; Бародия, Сандип Кумар; Зановели, Джанаина; Кортес, Антони; Луис, Карме; Касадо, Висент; Мёллер, Ф. Джерард (апрель 2013 г.). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека». Нейрофармакология . 67С : 476–484. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. ISSN  0028-3908. ПМЦ 3562388 . ПМИД  23261866. 
  17. ^ da Silva, FH; Pereira, MN; Franco-Penteado, CF; De Nucci, G; Antunes, E; Claudino, MA (март 2013 г.). «Ингибирование фосфодиэстеразы-9 (PDE9) с помощью BAY 73-6691 увеличивает релаксацию пещеристого тела, опосредованную путем оксида азота–циклического ГМФ у мышей». Международный журнал исследований импотенции . 25 (2): 69–73. doi : 10.1038/ijir.2012.35 . ISSN  0955-9930. PMID  23034509.
  18. ^ Hosseini-Zare MS, Salehi F, Seyedi SY, Azami K, Ghadiri T, Mobasseri M, Gholizadeh S, Beyer C, Sharifzadeh M (ноябрь 2011 г.). «Влияние пентоксифиллина и H-89 на эпилептогенную активность букладезина у мышей, которым вводили пентилентетразол». European Journal of Pharmacology . 670 (2–3): 464–70. doi :10.1016/j.ejphar.2011.09.026. PMID  21946102.
  19. ^ Gresele P, Momi S, Falcinelli E (октябрь 2011 г.). «Антитромбоцитарная терапия: ингибиторы фосфодиэстеразы». British Journal of Clinical Pharmacology . 72 (4): 634–46. doi :10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x. PMC 3195739. PMID  21649691 . 
  20. ^ Yuasa K, Mi-Ichi F, Kobayashi T, Yamanouchi M, Kotera J, Kita K, Omori K (ноябрь 2005 г.). "PfPDE1, новая цГМФ-специфическая фосфодиэстераза из человеческого малярийного паразита Plasmodium falciparum". The Biochemical Journal . 392 (Pt 1): 221–9. doi : 10.1042/BJ20050425. PMC 1317681. PMID  16038615. 
  21. ^ «Бактерии морских водорослей помогают стирке стать экологичной». Springwise . 17 сентября 2020 г. Получено 7 августа 2024 г.

Внешние ссылки