ингибитор ФДЭ4

Класс химических соединений

Ролипрам , прототипический ингибитор ФДЭ4

Ингибитор фосфодиэстеразы-4 , обычно называемый ингибитором ФДЭ4 , представляет собой препарат, используемый для блокирования деградационного действия фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) на циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Он является членом более крупного семейства ингибиторов ФДЭ . Семейство ферментов ФДЭ4 является наиболее распространенным ФДЭ в иммунных клетках . Они в основном отвечают за гидролиз цАМФ как в иммунных клетках, так и в клетках центральной нервной системы. ^[1]

Терапевтическая полезность

Прототипическим ингибитором PDE4 является ролипрам . Известно, что ингибиторы PDE4 обладают прокогнитивным (включая улучшение долговременной памяти ), ^[2] способствующим бодрствованию, ^[3] нейропротекторным, ^{[4] [5]} и противовоспалительным действием. ^[6] Следовательно, ингибиторы PDE4 были исследованы в качестве лечения разнообразной группы различных заболеваний, включая расстройства центральной нервной системы, такие как большое депрессивное расстройство (клиническая депрессия), тревожные расстройства, шизофрения , ^{[7] [8]} болезнь Паркинсона , ^[9] болезнь Альцгеймера , ^[10] рассеянный склероз , ^[11] синдром дефицита внимания и гиперактивности , болезнь Хантингтона , инсульт , аутизм и воспалительные состояния, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма и ревматоидный артрит . ^{[12] [13] [14]}

Ингибирование PDE4D, наряду с ингибированием PDE4A , также, по-видимому, отвечает за антидепрессивные эффекты ингибиторов PDE4. ^[14] Аналогично, ингибирование PDE4B, по-видимому, требуется для антипсихотических эффектов ингибиторов PDE4, ^[13] в соответствии с этой точкой зрения полиморфизмы PDE4B и измененная экспрессия генов в центральной нервной системе были связаны с шизофренией и биполярным расстройством в посмертном исследовании. ^[15] PDE4 также регулирует каскад сигналов D 1 / PKA / DARPP-32 во фронтальной коре , что может способствовать антипсихотическим и прокогнитивным эффектам ингибиторов PDE4. ^[16] В то время как PDE4C экспрессируется в основном на периферии и, следовательно, может быть частично ответственным за периферические эффекты ингибиторов PDE4 (например, их противовоспалительные эффекты). ^[14] Известно также, что ингибирование PDE4 ослабляет поиск и потребление этанола у крыс, ^[17] следовательно, предполагает его возможную полезность в лечении алкогольной зависимости . Действительно, один эксперимент показал, что прием перорального препарата PDE4 для лечения псориаза значительно снизил потребление алкоголя у людей, серьезно пьющих, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. ^[18] Несколько различных линий доказательств предполагают терапевтическую полезность в лечении опухолей мозга. ^[19]

Клиническая разработка ингибиторов PDE4 была затруднена их мощным рвотным действием, которое, по-видимому, связано с их ингибированием PDE4D , которая экспрессируется в area postrema . ^[14]

Побочные реакции

Тошнота , рвота и связанные с ними общие желудочно-кишечные побочные эффекты являются наиболее часто встречающимися побочными эффектами ингибиторов ФДЭ4. Другие возможные побочные эффекты включают инфекции дыхательных путей и мочевыводящих путей, которые были обнаружены при клиническом использовании рофлумиласта . ^[20]

Примеры

• Апремиласт , производное фталимида , которое было одобрено FDA США в марте 2014 года для использования в качестве лечения псориатического артрита , ^[21] а в сентябре 2014 года для лечения бляшечного псориаза под торговой маркой Otezla . ^[22]
• Циломиласт , находящийся в клинической разработке компании GlaxoSmithKline для лечения ХОБЛ. ^[23]
• Crisaborole (AN2728), борсодержащий препарат для местного лечения псориаза и атопического дерматита . ^{[24] [25]} Он был одобрен FDA 14 декабря 2016 года под торговой маркой Eucrisa для лечения легкой и средней степени тяжести атопического дерматита (экземы) у пациентов в возрасте 2 лет и старше. ^[26]
• Кофеин является слабым, неселективным ингибитором ФДЭ. ^[27] Метаболит кофеина, теофиллин, является более мощным ингибитором ФДЭ. ^[27]
• Диазепам , бензодиазепиновый анксиолитик, амнестический, снотворный, седативный и миорелаксант. ^[28]
• Глауцин — апорфиновый алкалоид, слабодействующий ингибитор ФДЭ4, блокатор кальциевых каналов , антагонист дофамина и положительный аллостерический модулятор 5-HT2A , используемый как противокашлевое средство в Восточной Европе и Исландии.
• Ибудиласт — нейропротекторный и бронходилататорный препарат, используемый в основном при лечении астмы и инсульта. Он в наибольшей степени ингибирует ФДЭ4, но также демонстрирует значительное ингибирование других подтипов ФДЭ, и поэтому действует как селективный ингибитор ФДЭ4 или неселективный ингибитор фосфодиэстеразы в зависимости от дозы.
• Лютеолин , добавка, извлекаемая из арахиса и других растений, которая также обладает свойствами IGF-1 . ^[29]
• Мезембренон — алкалоид растения Sceletium tortuosum (Kanna).
• Пикламиласт — более мощный ингибитор, чем ролипрам. ^[30]
• Рофлумиласт , лицензированный для лечения тяжелой хронической обструктивной болезни легких в ЕС, России и США компанией Merck & Co. под торговыми наименованиями Daxas ^[20] и Daliresp , а также для лечения бляшечного псориаза под торговой маркой Zoryve ^[31] .
• Ролипрам , используемый в качестве исследовательского инструмента в фармакологических исследованиях.
• Мезембрин , алкалоид, присутствующий в Sceletium tortuosum (канна).
• Энсифентрин
• Дротаверин

Способ действия

PDE4 гидролизует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) до неактивного аденозинмонофосфата (АМФ). Ингибирование PDE4 блокирует гидролиз цАМФ, тем самым увеличивая уровень цАМФ в клетках. ^{[ необходима цитата ]}

Смотрите также

• Разработка аналогов талидомида
• Форсколин

Ссылки

1. Спина, Д. (2008). «Ингибиторы ФДЭ4: текущий статус». British Journal of Pharmacology . 155 (3): 308–315. doi :10.1038/bjp.2008.307. PMC  2567892. PMID  18660825 .
2. Barad M, Bourtchouladze R, Winder DG, Golan H, Kandel E (1998). «Ролипрам, ингибитор фосфодиэстеразы IV типа, способствует установлению длительной долгосрочной потенциации и улучшает память». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (25): 15020–5. Bibcode : 1998PNAS...9515020B. doi : 10.1073/pnas.95.25.15020 . PMC 24568. PMID  9844008 . 
3. Lelkes Z, Alföldi P, Erdos A, Benedek G (1998). «Ролипрам, антидепрессант, который увеличивает доступность цАМФ, временно усиливает бодрствование у крыс». Pharmacology Biochemistry and Behavior . 60 (4): 835–9. doi :10.1016/S0091-3057(98)00038-0. PMID  9700966. S2CID  37020086.
4. Блок Ф., Шмидт В., Нолден-Кох М., Шварц М. (2001). «Ролипрам снижает эксайтотоксическое повреждение нейронов». NeuroReport . 12 (7): 1507–11. doi :10.1097/00001756-200105250-00041. PMID  11388438. S2CID  2768440.
5. Chen RW, Williams AJ, Liao Z, Yao C, Tortella FC, Dave JR (2007). «Широкий спектр нейропротекторного профиля ингибиторов фосфодиэстеразы в связи с модуляцией элементов клеточного цикла и активацией каспазы-3». Neuroscience Letters . 418 (2): 165–9. doi :10.1016/j.neulet.2007.03.033. PMID  17398001. S2CID  25453633.
6. "Внутриклеточные механизмы воспаления: PDE4 способствует высвобождению провоспалительных медиаторов". Celgene Corporation. 2012. Архивировано из оригинала 2019-08-13 . Получено 2012-07-24 .
7. Maxwell CR, Kanes SJ, Abel T, Siegel SJ (2004). «Ингибиторы фосфодиэстеразы: новый механизм действия рецептор-независимых антипсихотических препаратов». Neuroscience . 129 (1): 101–7. doi :10.1016/j.neuroscience.2004.07.038. PMID  15489033. S2CID  19578277.
8. Kanes SJ, Tokarczyk J, Siegel SJ, Bilker W, Abel T, Kelly MP (2006). «Ролипрам: специфический ингибитор фосфодиэстеразы 4 с потенциальной антипсихотической активностью». Neuroscience . 144 (1): 239–246. doi :10.1016/j.neuroscience.2006.09.026. PMC 3313447 . PMID  17081698. 
9. Beal, MF; Cleren, C; Calingasan, NY; Yang, L; Klivenyi, P; Lorenzl, S (2005). «Окислительное повреждение при болезни Паркинсона». Медицинское исследовательское и материальное командование армии США Форт-Детрик, Мэриленд 21702-5012. Архивировано из оригинала 23 мая 2012 г.
10. Смит, DL; Позуэта, J; Гонг, B; Аранчио, O; Шелански, M (сентябрь 2009 г.). «Обращение долгосрочных изменений дендритных шипиков в моделях болезни Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (39): 16877–16882. Bibcode : 2009PNAS..10616877S. doi : 10.1073/pnas.0908706106 . PMC 2743726. PMID  19805389 . 
11. Динтер, Х (февраль 2000 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4: потенциал в лечении рассеянного склероза?». BioDrugs . 13 (2): 87–94. doi :10.2165/00063030-200013020-00002. PMID  18034515. S2CID  23444101.
12. Дайк, Х. Дж.; Монтана, Дж. Г. (январь 2002 г.). «Обновление терапевтического потенциала ингибиторов ФДЭ4». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 11 (1): 1–13. doi :10.1517/13543784.11.1.1. PMID  11772317. S2CID  22623399.
13. Halene, TB; Siegel, SJ (октябрь 2007 г.). «Ингибиторы PDE в психиатрии – будущие возможности лечения деменции, депрессии и шизофрении?». Drug Discovery Today . 12 (19–20): 870–878. doi :10.1016/j.drudis.2007.07.023. PMID  17933689.
14. Francis, SH; Conti, M; Houslay, MD, ред. (2011). Фосфодиэстеразы как мишени для лекарств (PDF) . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том 204. Springer Berlin Heidelberg. doi :10.1007/978-3-642-17969-3. ISBN 978-3-642-17968-6. ^{[ мертвая ссылка ]}
15. Fatemi, SH; King, DP; Reutiman, TJ; Folsom, TD; Laurence, JA; Lee, S; Fan, YT; Paciga, SA; Conti, M; Menniti, FS (апрель 2008 г.). «Полиморфизмы PDE4B и сниженная экспрессия PDE4B связаны с шизофренией». Schizophrenia Research . 101 (1–3): 36–49. doi :10.1016/j.schres.2008.01.029. PMID  18394866. S2CID  32661995.
16. Куроива, М.; Снайдер, Г.Л.; Шуто, Т.; Фукуда, А.; Янагава, И.; Бенавидес, Д.Р.; Нэрн, А.С.; Бибб, Дж.А.; Грингард, П.; Ниши, А. (февраль 2012 г.). «Ингибирование фосфодиэстеразы 4 усиливает каскад сигналов рецептора дофамина D1/PKA/DARPP-32 во фронтальной коре». Психофармакология . 219 (4): 1065–1079. doi : 10.1007/s00213-011-2436-8. PMC 3539205. PMID  21833500. 
17. Wen, RT; Zhang, M; Qin, WJ; Liu, Q; Wang, WP; Lawrence, AJ; Zhang, HT; Liang, JH (декабрь 2012 г.). «Ингибитор фосфодиэстеразы-4 (PDE4) ролипрам снижает поиск и потребление этанола у предпочитающих алкоголь крыс с желтовато-коричневым капюшоном». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 36 (12): 2157–2167. doi :10.1111/j.1530-0277.2012.01845.x. PMC 4335658. PMID 22671516  . 
18. Уилсон, К. (2021). Лекарство от псориаза может сократить злоупотребление алкоголем. New Scientist , 250( 3340 ), стр.16
19. Сенгупта, Р.; Сан, Т.; Уоррингтон, Н.М.; Рубин, Дж.Б. (июнь 2011 г.). «Лечение опухолей головного мозга ингибиторами ФДЭ4». Тенденции в фармакологических науках . 32 (6): 337–344. doi :10.1016/j.tips.2011.02.015. PMC 3106141. PMID  21450351 . 
20. "DALIRESP (roflumilast) tablet [Forest Laboratories, Inc.]". DailyMed . Forest Laboratories, Inc. Август 2013 . Получено 13 ноября 2013 .
21. Брукс, М. (21 марта 2014 г.). «FDA одобряет Apremilast (Otezla) для лечения псориатического артрита». Medscape Medical News . WebMD . Получено 28 марта 2014 г.
22. Lowes, R (23 сентября 2014 г.). «FDA одобряет Apremilast (Otezla) для лечения бляшечного псориаза». Medscape Medical News . WebMD . Получено 13 октября 2014 г.
23. Реннард, С.; Кнобиль, К.; Рабе, К.Ф.; Моррис, А.; Шехтер, Н.; Локанторе, Н.; Каноника, В.Г.; Чжу, И.; Барнхарт, Ф. (2008). «Эффективность и безопасность циломиласта при ХОБЛ». Drugs . 68 (Suppl 2): ​​3–57. doi :10.2165/0003495-200868002-00002. PMID  19105585. S2CID  2216800.
24. Назарян, Р.; Вайнберг, Дж. М. (ноябрь 2009 г.). «AN-2728, ингибитор ФДЭ4 для потенциального местного лечения псориаза и атопического дерматита». Current Opinion in Investigational Drugs . 10 (11): 1236–42. PMID  19876791.
25. Мустафа, Ф.; Фельдман, СР (16 мая 2014 г.). «Обзор ингибирования фосфодиэстеразы и потенциальная роль ингибиторов фосфодиэстеразы 4 в клинической дерматологии» (PDF) . Онлайн-журнал дерматологии . 20 (5): 22608. doi : 10.5070/D3205022608 . PMID  24852768.
26. «FDA одобряет Eucrisa для лечения экземы». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 декабря 2016 г.
27. Boswell-Smith, Victoria; Spina, Domenico; Page, Clive P. (январь 2006 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы». British Journal of Pharmacology . 147 (Suppl 1): S252–257. doi :10.1038/sj.bjp.0706495. ISSN  0007-1188. PMC 1760738 . PMID  16402111. 
28. Колладо, MC; Белета, J.; Мартинес, E.; Миральпейкс, M.; Доменек, T.; Паласиос, JM; Эрнандес, J. (1998). «Функциональные и биохимические доказательства диазепама как ингибитора циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы типа 4». British Journal of Pharmacology . 123 (6): 1047–1054. doi :10.1038/sj.bjp.0701698. PMC 1565256. PMID 9559885  . 
29. Yu, MC; Chen, JH; Lai, CY; Han, CY; Ko, WC (2009). «Лютеолин, неселективный конкурентный ингибитор фосфодиэстераз 1-5, вытеснил [(3)H]-ролипрам из участков связывания с высоким сродством ролипрама и отменил анестезию, вызванную ксилазином/кетамином». European Journal of Pharmacology . 627 (1–3): 269–275. doi :10.1016/j.ejphar.2009.10.031. PMID  19853596.
30. де Виссер, Ю.П.; Вальтер, Ф.Дж.; Лагмани Э.Х.; ван Вейнгаарден, С.; Ньюланд, К.; Вагенаар, GT (2008). «Ингибирование фосфодиэстеразы-4 ослабляет воспаление легких при неонатальном повреждении легких». Европейский респираторный журнал . 31 (3): 633–644. дои : 10.1183/09031936.00071307 . ПМИД  18094015.
31. «FDA одобряет крем Zoryve (Roflumilast) 0,3% компании Arcutis для лечения бляшечного псориаза у лиц в возрасте 12 лет и старше» (пресс-релиз). Arcutis Biotherapeutics. 29 июля 2022 г. Архивировано из оригинала 1 августа 2022 г. Получено 1 августа 2022 г. – через GlobeNewswire.