Апремиласт , продаваемый под торговой маркой Otezla среди прочих, является лекарственным средством для лечения некоторых типов псориаза и псориатического артрита . [4] Препарат действует как селективный ингибитор фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4). [4] Он принимается внутрь . [4]
Апремиласт показан в Соединенных Штатах для лечения взрослых с активным псориатическим артритом, людей с бляшечным псориазом, которые являются кандидатами на фототерапию или системную терапию, а также взрослых с язвами полости рта, связанными с болезнью Бехчета. [4]
В Европейском союзе апремиласт в отдельности или в сочетании с противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание (БПВП), показан для лечения активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых, у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость предыдущей терапии БПВП. [6] Он также показан для лечения умеренного или тяжелого хронического бляшечного псориаза у взрослых, у которых не наблюдался ответ, имеются противопоказания или непереносимость других системных методов лечения, включая циклоспорин , метотрексат или псорален и ультрафиолетовый свет типа А. [ 6]
В Европейском союзе препарат противопоказан во время беременности, поскольку у мышей и обезьян, получавших очень высокие дозы апремиласта, наблюдались выкидыши и другие проблемы с беременностью. [9] В США его можно использовать для беременных женщин, «если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода». [10]
Диарея возникает примерно у 25% людей, принимающих апремиласт. Тяжелые желудочно-кишечные симптомы, если они возникают, обычно начинаются в течение первых нескольких недель лечения. [11] [12]
При приеме апремиласта может возникнуть ухудшение депрессии, суицидальные мысли и другие изменения настроения. [4]
Потеря веса была связана с апремиластом. Отчеты клинических исследований показали снижение массы тела на 5–10% у 10% пациентов, принимавших апремиласт (по сравнению с 3,3% пациентов, принимавших плацебо). [4]
Распространенные, обычно легкие или умеренные побочные эффекты, связанные с апремиластом, включают головную боль, боль в спине, тошноту, диарею, усталость , назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей . [13]
Одновременное использование сильных индукторов фермента цитохрома P450 , как было показано, снижает воздействие апремиласта и может привести к снижению или потере эффективности апремиласта. Использование его одновременно с сильными индукторами фермента P450, включая рифампицин , фенобарбитал , карбамазепин , фенитоин , [4] и зверобой , не рекомендуется. [14]
Апремиласт — это низкомолекулярный ингибитор PDE4 , [4] фермента, который расщепляет циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). [4] В воспалительных клетках PDE4 является доминирующим ферментом, ответственным за эту реакцию. Результирующее повышение уровня цАМФ снижает экспрессию ряда провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкин 17 , интерлейкин 23 и многие другие, и повышает экспрессию противовоспалительного интерлейкина 10. В моделях артрита ex vivo IL-12/IL-23p40 был специально идентифицирован как нисходящая цель апремиласта. [15] Важность этих отдельных факторов для клинического эффекта апремиласта не ясна. [9]
Апремиласт хорошо всасывается из кишечника (73%), независимо от приема пищи, и достигает пиковых концентраций в плазме крови через 2,5 часа. Связывание с белками плазмы составляет 68%. Он метаболизируется в печени, в основном через фермент CYP3A4 , но в меньшей степени через CYP1A2 и CYP2A6 . Основным метаболитом является глюкуронид O -десметилапремиласта . [8] [9]
Период полураспада составляет 6–9 часов. Вещество выводится через почки (58%) и кал (39%), в основном в виде метаболитов. Только 3% исходного вещества обнаруживается в моче и 7% в кале. [8] [9]
Апремиласт — производное фталимида . Это белый или бледно-желтый негигроскопичный порошок, который практически нерастворим в воде и буферных растворах в широком диапазоне pH , но растворим в липофильных растворителях, таких как ацетон , ацетонитрил , бутанон , дихлорметан и тетрагидрофуран . [16]
In vitro апремиласт снижает активность PDE4, что приводит к повышению концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в иммунных и неиммунных типах клеток, частично подавляя выработку многих провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IFN-γ IL-2, IL-12 и IL-23 , и повышая выработку противовоспалительного цитокина IL-10. [17] [18] Ингибирующая способность апремиласта в отношении выработки TNF-α аналогична леналидомиду. [19]
Celgene сообщил о семи видах кристаллических форм — A, B, C, D, E, F и G — и посчитал, что кристаллическая форма B является наиболее термодинамически стабильной безводной формой. Однако Utopharm сообщил о другой более термодинамически стабильной безводной кристаллической форме II, чем кристаллическая форма B. [20]
Апремиласт был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2014 году для лечения взрослых с активным псориатическим артритом и умеренно-тяжелым и тяжелым бляшечным псориазом , а в 2019 году одобрен для лечения язв полости рта, связанных с болезнью Бехчета . [21] [22] [23] Апремиласт принимается внутрь. [24]
Апремиласт доступен в США, но отпускается только через сеть специализированных аптек. [21] Предполагаемая оптовая цена составляет 22 500 долларов США за год лечения. [24] В Австрии год лечения обходится медицинской страховке примерно в 11 000 евро по состоянию на 2018 год. [25] Компания Celgene выпустила Otezla в Великобритании в 2015 году. [26]
В 2019 году Amgen приобрела Otezla у Celgene за 13,4 млрд долларов. [27] [28]
В 2020 году Otezla принесла Amgen 2,2 млрд долларов. [29]
Апремиласт был включен в список PBS в Австралии в январе 2021 года для лечения хронического бляшечного псориаза. [30] По состоянию на октябрь 2024 года стоимость лечения для австралийского правительства составляет около 8500 долларов США в год, а стоимость для потребителя — около 400 долларов США. [31]
Апремиласт был одобрен для использования в Европейском Союзе в январе 2015 года. [6]
Дженерики препарата доступны в Канаде. [32] В апреле 2023 года американский суд подтвердил патенты Amgen на Otezla до 2028 года, отложив введение дженериков как минимум до этой даты. [33] В феврале 2024 года Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на продажу лекарственного средства Apremilast Accord, предназначенного для лечения псориатического артрита, псориаза и болезни Бехчета. [7] Заявителем на это лекарственное средство является Accord Healthcare SLU [7] Apremilast Accord был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в апреле 2024 года. [7]
Апремиласт изучался в качестве средства для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя . [34] [35]
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .