Ингибитор фосфодиэстеразы

Лекарство

Фосфодиэстераза-5

Ингибитор фосфодиэстеразы — это препарат , который блокирует один или несколько из пяти подтипов фермента фосфодиэстеразы ( ФДЭ), тем самым предотвращая инактивацию внутриклеточных вторичных мессенджеров , циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) соответствующими ФДЭ. подтип(ы). Повсеместное присутствие этого фермента означает, что неспецифические ингибиторы обладают широким спектром действия, причем действие на сердце и легкие одними из первых находит терапевтическое применение.

История

Различные формы или подтипы фосфодиэстеразы были первоначально выделены из мозга крыс в начале 1970-х годов ^{[1] [2]} и вскоре было показано, что они избирательно ингибируются в мозге и других тканях различными лекарствами. ^{[3] [4]} Потенциал использования селективных ингибиторов фосфодиэстеразы в качестве терапевтических средств был предсказан еще в 1977 году Вайсом и Хейтом. ^[5] Тем временем это предсказание подтвердилось в самых разных областях.

Классификация

Неселективные ингибиторы ФДЭ

Метилированные ксантины и производные: ^[6]

• кофеин , небольшой стимулятор
• аминофиллин
• IBMX (3-изобутил-1-метилксантин), используемый в качестве исследовательского инструмента в фармакологических исследованиях.
• параксантин
• пентоксифиллин , препарат, который потенциально может улучшить кровообращение и может быть применим при лечении диабета, фиброзных заболеваний, повреждений периферических нервов и микрососудистых повреждений ^[7]
• теобромин
• теофиллин , бронходилататор

Метилированные ксантины действуют как

1. конкурентные неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы , ^[6] которые повышают внутриклеточный цАМФ , активируют PKA , ингибируют синтез TNF-альфа ^{[7] [8]} и лейкотриена ^{[9] , а также} уменьшают воспаление и врожденный иммунитет ^[9] и
2. неселективные антагонисты аденозиновых рецепторов ^[10]

Но разные аналоги демонстрируют различную эффективность в отношении многочисленных подтипов, и был разработан широкий спектр синтетических производных ксантина (некоторые из них неметилированные) в поисках соединений с большей селективностью в отношении подтипов фермента фосфодиэстеразы или аденозиновых рецепторов . ^{[11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23]}

Селективные ингибиторы ФДЭ2

• EHNA ( ритро -9-(2 - гидрокси-3- онил ) аденин )
• BAY 60-7550 (2-[(3,4-диметоксифенил)метил]-7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-фенилбутил]-5-метилимидазо[5,1-f][1, 2,4]триазин-4(1H)-он)
• Оксиндол
• ПДФ (9-(6-Фенил-2-оксогекс-3-ил)-2-(3,4-диметоксибензил)пурин-6-он)

Селективные ингибиторы ФДЭ3

• Амринон , милринон и эноксимон используются в клинике для кратковременного лечения сердечной недостаточности . Эти препараты имитируют симпатическую стимуляцию и увеличивают сердечный выброс .
• Анагрелид ^[24]
• Цилостазол применяют при лечении перемежающейся хромоты .
• Пимобендан одобрен FDA для применения в ветеринарии при лечении сердечной недостаточности у животных.

ФДЭ3 иногда называют цГМФ-ингибируемой фосфодиэстеразой.

Селективные ингибиторы ФДЭ4

Ингибиторы ФДЭ4

• Мезембренон — алкалоид растения Sceletium tortuosum.
• Ролипрам , используемый в качестве инструмента исследования в фармакологических исследованиях.
• Ибудиласт — нейропротекторный и бронхолитический препарат, используемый в основном при лечении астмы и инсульта. Он в наибольшей степени ингибирует ФДЭ4, но также демонстрирует значительное ингибирование других подтипов ФДЭ и поэтому действует как селективный ингибитор ФДЭ4 или неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, в зависимости от дозы.
• Пикламиласт — более мощный ингибитор, чем рольпрам. ^[25]
• Лютеолин , добавка, извлеченная из арахиса, которая также обладает свойствами IGF-1 . ^[26]
• Дротаверин , используемый для облегчения боли при почечных коликах, а также для ускорения раскрытия шейки матки во время родов.
• Рофлумиласт показан людям с тяжелой формой ХОБЛ для предотвращения ухудшения таких симптомов, как кашель и избыток слизи ^[27].
• Апремиласт , используемый для лечения псориаза и псориатического артрита.
• Крисаборол , используемый для лечения атопического дерматита.
• Глауцин , апорфиновый алкалоид, низкоэффективный ингибитор ФДЭ4, блокатор кальциевых каналов , антагонист дофамина и положительный аллостерический модулятор 5-НТ2А , используемый в качестве противокашлевого средства в Восточной Европе и Исландии.

ФДЭ4 является основным ферментом, метаболизирующим цАМФ, обнаруженным в воспалительных и иммунных клетках. Ингибиторы PDE4 доказали свою эффективность в качестве противовоспалительных препаратов, особенно при воспалительных заболеваниях легких, таких как астма , ХОБЛ и ринит . Они подавляют высвобождение цитокинов и других воспалительных сигналов, а также подавляют выработку активных форм кислорода. Ингибиторы ФДЭ4 могут оказывать антидепрессивное действие ^[28] , а также были предложены для использования в качестве антипсихотиков . ^{[29] [30]}

26 октября 2009 года Пенсильванский университет сообщил, что исследователи из их учреждения обнаружили связь между повышенным уровнем ФДЭ4 (и, следовательно, снижением уровня цАМФ) у мышей, лишенных сна. Лечение ингибитором ФДЭ4 повысило дефицитные уровни цАМФ и восстановило некоторую функциональность функций памяти, основанных на гиппокампе. ^[31]

Селективные ингибиторы ФДЭ5

• Силденафил , тадалафил , варденафил и новые уденафил и аванафил избирательно ингибируют ФДЭ5 , которая специфична для цГМФ и отвечает за деградацию цГМФ в кавернозных телах . Эти ингибиторы фосфодиэстеразы используются главным образом в качестве средств от эректильной дисфункции , а также имеют некоторые другие медицинские применения, такие как лечение легочной гипертензии .
• Дипиридамол также ингибирует ФДЭ5. Это дает дополнительную пользу при совместном применении с оксидом азота или статинами .

Селективные ингибиторы ФДЭ7

Недавние исследования показали, что ингибитор ФДЭ7 хиназолинового типа является мощным противовоспалительным и нейропротекторным средством. ^[32]

Селективные ингибиторы ФДЭ9

Параксантин , основной метаболит кофеина (84% у людей), ^[33] является еще одним цГМФ-специфичным ингибитором фосфодиэстеразы, который ингибирует ФДЭ9, цГМФ, предпочитающий фосфодиэстеразу. ^{[34] [35]} PDE9 экспрессируется так же высоко, как и PDE5, в пещеристых телах. ^[36]

Селективные ингибиторы ФДЭ10

Сообщалось, что папаверин , алкалоид опия , действует как ингибитор ФДЭ10. ^{[37] [38] [39]} PDE10A почти исключительно экспрессируется в полосатом теле , и последующее увеличение цАМФ и цГМФ после ингибирования PDE10A (например, папаверином ) является «новым терапевтическим направлением в открытии антипсихотиков». ^[40]

Рекомендации

1. Томпсон В.Дж., Эпплман М.М. (1971). «Множественная активность циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы мозга крысы». Биохимия . 10 (2): 311–6. дои : 10.1021/bi00778a018. ПМИД  4321663.
2. Узунов П.; Вайс Б. (1972). «Разделение нескольких молекулярных форм циклической аденозин-3',5'-монофосфатфосфодиэстеразы в мозжечке крысы с помощью электрофореза в полиакриламидном геле». Биохим. Биофиз. Акта . 284 (1): 220–226. дои : 10.1016/0005-2744(72)90060-5. ПМИД  4342220.
3. Вайс Б (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы». Адв. Цикл. Нукл. Рез . 5 : 195–211. ПМИД  165666.
4. Фертель Р., Вайс Б. (1976). «Свойства и чувствительность циклических нуклеотидфосфодиэстеразы легких крысы к лекарствам». Мол. Фармакол . 12 (4): 678–687. ПМИД  183099.
5. Вайс Б.; Хаит В.Н. (1977). «Селективные ингибиторы циклических нуклеотидов фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические средства». Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 17 : 441–477. doi : 10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. ПМИД  17360.
6. Ессаян ДМ. (2001). «Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 108 (5): 671–80. дои : 10.1067/mai.2001.119555. ПМИД  11692087.
7. Дери Дж., Мартинс Дж.О., Мельбостад Х., Лумис В.Х., Коимбра Р. (2008). «Взгляд на регуляцию продукции TNF-α в мононуклеарных клетках человека: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы». Клиники (Сан-Паулу) . 63 (3): 321–8. дои : 10.1590/S1807-59322008000300006. ПМК 2664230 . ПМИД  18568240. 
8. Маркес Л.Дж., Чжэн Л., Пулакис Н., Гузман Дж., Костабель У. (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин ингибирует выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Являюсь. Дж. Респир. Крит. Уход Мед . 159 (2): 508–11. doi : 10.1164/ajrccm.159.2.9804085. ПМИД  9927365.
9. Петерс-Голден М., Канетти С., Манкузо П., Коффи М.Дж. (2005). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденных иммунных реакций». Журнал иммунологии . 174 (2): 589–94. дои : 10.4049/jimmunol.174.2.589 . ПМИД  15634873.
10. Дейли Дж.В., Джейкобсон К.А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прог Клин Биол Рес . 230 (1): 41–63. ПМИД  3588607.
11. МакКоркодейл, DW (июль 1929 г.). «Синтез некоторых алкилксантинов1,2». Журнал Американского химического общества . 51 (7): 2245–2251. дои : 10.1021/ja01382a042.
12. Патент WO 1985002540. Архивировано 5 августа 2011 г. в Wayback Machine , Саншайн А., Ласка Э.М., Сигел CE, «АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КСАНТИНЫ, И МЕТОДЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИХ», выдан 22 марта 1989 г., передан РИЧАРДСОНУ. -ВИКС, ИНК.
13. Константин Кулбанис, Клод Бульон, Патрик Дарментон, «Косметические композиции, оказывающие похудающее действие» , патент США 4288433, выдан 4 сентября 1981 г., передан L'Oreal. 
14. Дейли Дж.В., Пэджетт В.Л., Шамим М.Т. (июль 1986 г.). «Аналоги кофеина и теофиллина: влияние структурных изменений на сродство к аденозиновым рецепторам». Журнал медицинской химии . 29 (7): 1305–8. дои : 10.1021/jm00157a035. ПМИД  3806581.
15. Дейли Дж.В., Джейкобсон К.А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прогресс клинических и биологических исследований . 230 : 41–63. ПМИД  3588607.
16. Чой ОХ, Шамим М.Т., Пэджетт В.Л., Дейли Дж.В. (1988). «Аналоги кофеина и теофиллина: корреляция поведенческих эффектов с активностью антагонистов аденозиновых рецепторов и ингибиторов фосфодиэстеразы». Естественные науки . 43 (5): 387–98. дои : 10.1016/0024-3205(88)90517-6. ПМИД  2456442.
17. Шамим М.Т., Укена Д., Пэджетт В.Л., Дейли Дж.В. (июнь 1989 г.). «Влияние 8-фенильных и 8-циклоалкильных заместителей на активность моно-, ди- и тризамещенных алкилксантинов с замещением в 1-, 3- и 7-положениях». Журнал медицинской химии . 32 (6): 1231–7. дои : 10.1021/jm00126a014. ПМИД  2724296.
18. Дейли Дж.В., Хиде I, Мюллер CE, Шамим М (1991). «Аналоги кофеина: взаимосвязь структура-активность аденозиновых рецепторов». Фармакология . 42 (6): 309–21. дои : 10.1159/000138813. ПМИД  1658821.
19. Укена Д., Шудт С., Сибрехт Г.В. (февраль 1993 г.). «Ксантины, блокирующие аденозиновые рецепторы, как ингибиторы изоферментов фосфодиэстеразы». Биохимическая фармакология . 45 (4): 847–51. дои : 10.1016/0006-2952(93)90168-V. ПМИД  7680859.
20. Дейли JW (июль 2000 г.). «Алкилксантины как инструменты исследования». Журнал автономной нервной системы . 81 (1–3): 44–52. дои : 10.1016/S0165-1838(00)00110-7. ПМИД  10869699.
21. Дейли JW (август 2007 г.). «Аналоги кофеина: биомедицинское воздействие». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (16): 2153–69. дои : 10.1007/s00018-007-7051-9. PMID  17514358. S2CID  9866539.
22. Гонсалес MP, Теран С, Тейжейра М (май 2008 г.). «Поиск новых лигандов-антагонистов аденозиновых рецепторов с точки зрения QSAR. Насколько мы близки?». Обзоры медицинских исследований . 28 (3): 329–71. дои : 10.1002/мед.20108. PMID  17668454. S2CID  23923058.
23. Баральди П.Г., Тебризи М.А., Гесси С., Бореа П.А. (январь 2008 г.). «Антагонисты аденозиновых рецепторов: применение медицинской химии и фармакологии в клинической практике». Химические обзоры . 108 (1): 238–63. дои : 10.1021/cr0682195. ПМИД  18181659.
24. Лим Ю.Х., Ли Ю.И., Ким Дж.Х., Шин Дж., Ли Джу, Ким КС, Ким СК, Ким Дж.Х., Лим Х.К. (2010). «Развитие острого инфаркта миокарда у молодой пациентки с эссенциальной тромбоцитемией, получавшей анагрелид: клинический случай». Корейский J Гематол . 45 (2): 136–8. дои : 10.5045/kjh.2010.45.2.136. ПМК 2983030 . ПМИД  21120194. 
25. де Виссер Ю.П., Вальтер Ф.Дж., Лагмани Э.Х., ван Вейнгаарден С., Ньюланд К., Wagenaar GT (2008). «Ингибирование фосфодиэстеразы-4 ослабляет воспаление легких при неонатальном повреждении легких». Эур Респир Дж . 31 (3): 633–644. дои : 10.1183/09031936.00071307 . ПМИД  18094015.
26. Ю MC, Чен JH, Лай CY, Хан CY, Ко WC (2009). «Лютеолин, неселективный конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы 1–5, вытеснил [(3)H]-ролипрам из мест связывания ролипрама с высоким сродством и обратил вспять анестезию, вызванную ксилазином / кетамином». Эур Дж Фармакол . 627 (1–3): 269–75. дои : 10.1016/j.ejphar.2009.10.031. ПМИД  19853596.
27. «PharmacistSociety.com, основанный на технологии Skipta, представляет собой социальную сеть для проверенных фармацевтов, где они могут общаться и сотрудничать» . pharmacistsociety.skipta.com . Архивировано из оригинала 19 апреля 2012 года . Проверено 1 мая 2018 г.
28. Бобон Д., Бреле М., Жерар-Ванденхов М.А., Гио-Гоффиуль Ф., Пломте Г., Састре-и-Эрнандес М., Шратцер М., Труасфонтен Б., фон Френкелл Р., Вахтель Х (1988). «Является ли ингибирование фосфодиэстеразы новым механизмом действия антидепрессантов? Двойное слепое исследование с двойным манекеном между ролипрамом и дезипрамином у госпитализированных больных с большой и / или эндогенной депрессией». Eur Arch Psychiatry Neurol Sci . 238 (1): 2–6. дои : 10.1007/BF00381071. PMID  3063534. S2CID  7795640.
29. Максвелл CR, Кейнс С.Дж., Абель Т., Сигел С.Дж. (2004). «Ингибиторы фосфодиэстеразы: новый механизм действия рецептор-независимых антипсихотических препаратов». Нейронаука . 129 (1): 101–7. doi :10.1016/j.neuroscience.2004.07.038. PMID  15489033. S2CID  19578277.
30. Кейнс С.Дж., Токарчик Дж., Сигел С.Дж., Билкер В., Абель Т., Келли MP (2006). «Ролипрам: специфический ингибитор фосфодиэстеразы 4 с потенциальной антипсихотической активностью». Нейронаука . 144 (1): 239–46. doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.09.026. ПМЦ 3313447 . ПМИД  17081698. 
31. Весси К.Г., Бэйли Г.С., Джаганат Д., Хавекес Р., Дэниелс А., Виммер М., Хуан Т., Браун К.М., Ли XY, Дескальци Г., Ким СС, Чен Т., Шан YZ, Чжуо М., Хауслей М.Д., Абель Т. (2009) ). «Лишение сна ухудшает передачу сигналов цАМФ в гиппокампе». Природа . 461 (7267): 1122–1125. Бибкод : 2009Natur.461.1122V. дои : 10.1038/nature08488. ПМЦ 2783639 . ПМИД  19847264. 
32. Редондо, М.; Заррук, Дж.Г.; Себальос, П.; Перес, Ди.; Перес, К.; Перес-Кастильо, А.; Моро, Массачусетс; Бреа, Дж.; и другие. (январь 2012 г.). «Нейропротекторная эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 7 хиназолинового типа в клеточных культурах и экспериментальной модели инсульта». Eur J Med Chem . 47 (1): 175–85. дои :10.1016/j.ejmech.2011.10.040. ПМИД  22100138.
33. Геррейро, Серж; Тулорж, Дэмиен; Хирш, Этьен; Мариен, Марк; Соколов, Пьер; Мишель, Патрик П. (октябрь 2008 г.). «Параксантин, основной метаболит кофеина, обеспечивает защиту от гибели дофаминергических клеток посредством стимуляции каналов рианодиновых рецепторов». Молекулярная фармакология . 74 (4): 980–989. дои : 10.1124/моль.108.048207. ISSN  1521-0111. PMID  18621927. S2CID  14842240.
34. «Параксантин» (PDF) .
35. Орру, Марко; Гитарт, Ксавье; Карч-Кубича, Мажена; Солинас, Марчелло; Юстинова, Зузана; Бародия, Сандип Кумар; Зановели, Джанаина; Кортес, Антони; Луис, Карме; Касадо, Висент; Мёллер, Ф. Джерард (апрель 2013 г.). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека». Нейрофармакология . 67С : 476–484. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. ISSN  0028-3908. ПМЦ 3562388 . ПМИД  23261866. 
36. да Силва, FH; Перейра, Миннесота; Франко-Пентеадо, CF; Де Нуччи, Дж; Антунес, Э; Клаудино, Массачусетс (март 2013 г.). «Ингибирование фосфодиэстеразы-9 (PDE9) с помощью BAY 73-6691 увеличивает релаксацию кавернозного тела, опосредованную путем оксид азота – циклический GMP у мышей». Международный журнал исследований импотенции . 25 (2): 69–73. дои : 10.1038/ijir.2012.35 . ISSN  0955-9930. ПМИД  23034509.
37. Вебер М., Брейер М., Ко Д., Тангарадж Н., Марзан Д.Е., Свердлов Н.Р. (май 2009 г.). «Оценка антипсихотического профиля предпочтительного ингибитора ФДЭ10А, папаверина». Психофармакология . 203 (4): 723–35. дои : 10.1007/s00213-008-1419-x. ПМЦ 2748940 . ПМИД  19066855. 
38. Механизм ингибирования папаверина при сокращении трахеи крупного рогатого скота, индуцированном карбахолом; Такехару Канеда1,*, Юкако Такеучи1, Хиродзуми Мацуи1, Кадзумаса Симидзу1, Норимото Уракава1 и Синдзиро Накадзё, Отдел ветеринарной фармакологии, Ниппонский университет ветеринарии и зоотехники; http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/98/3/275/_pdf ^{[ постоянная неработающая ссылка ]}
39. Пёх, Г.; Куковец, В.Р. (1971). «Папаверин - индуцирует ингибирование активности фосфодиэстеразы в различных тканях млекопитающих». Естественные науки . 10 (3): 133–144. дои : 10.1016/0024-3205(71)90086-5. ПМИД  4325052.
40. Влияние ингибирования фосфодиэстеразы 10 на циклический АМФ полосатого тела и периферическую физиологию у крыс; Ан Торреманс, Абделла Анау, Ан Ван Хемельрик, Роэл Стрэтеманс, Хелена Гейс, Грет Ванхоф, Тео Ф. Меерт и Вильгельмус Х. Дринкенбург; «Архивная копия» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 7 октября 2011 г. Проверено 27 августа 2011 г.{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка )