stringtranslate.com

ДНК-связывающие металлоинтеркаляторы

ДНК-связывающие металлоинтеркаляторы представляют собой положительно заряженные, плоские , полициклические , ароматические соединения , которые раскручивают двойную спираль ДНК и встраиваются между парами оснований ДНК . [1] Металлоинтеркаляторы встраиваются между двумя неповрежденными парами оснований, не вытесняя и не заменяя исходные азотистые основания ; водородные связи между азотистыми основаниями в месте интеркаляции остаются неразрывными. [1] [2] [3] В дополнение к π-укладке между ароматическими областями интеркалятора и азотистыми основаниями ДНК, интеркаляция стабилизируется ван-дер-ваальсовыми , гидрофобными , электростатическими и энтропийными взаимодействиями. [2] Эта способность связываться с определенными парами оснований ДНК позволяет использовать металлоинтеркаляторы в потенциальных терапевтических целях.

Синтез металлоинтеркаляторов

Рисунок 1: Химическая структура комплекса ДНК-связывающего металло-интеркалятора [Ru(bpy)2(paip)]2+ с помеченными интеркалятивными и вспомогательными лигандами. [4] [5]

В случае рутениевых интеркаляторов общий синтез состоит из приготовления интеркаляционных лигандов с последующим их связыванием с комплексом металла рутения, координируемым определенными вспомогательными лигандами. [6] [7] Примеры предшествующих рутениевых комплексов, используемых в качестве прекурсоров для металлоинтеркаляторов, включают цис-[Ru(bpy) 2Cl2 ] и цис-[Ru(phen) 2Cl2 ] ∙ 2H2O , которые могут быть синтезированы в [Ru(bpy) 2 (maip)] 2+ , [Ru(bpy) 2 (paip)] 2+ , [Ru( bpy ) 2 (bfipH)](ClO4 ) 2 и Ru(phen) 2 (bfipH)](ClO4 ) 2 . [ 4] [5]

Механизм интеркаляции ДНК

Рисунок 2: Металлоинтеркаляторы проникают в двухцепочечную ДНК через большую бороздку и π-стопку между соседними неразорванными парами оснований. Здесь лиганд phi родиевого комплекса интеркалирует сегмент ДНК с последовательностью 5'-G(5IU)TGCAAC-3' (PDB ID 454D). [8]

Металлоинтеркаляторы образуют π-стопку с неразорванными парами оснований ДНК после входа через бороздку, как правило, главную (в отличие от металлоинсерторов, которые заменяют вытесненные пары оснований после входа в двухцепочечную ДНК через малую бороздку). [9] [10] Интеркаляция металлоинтеркалятора создает меньшее напряжение в дуплексе ДНК, чем вставка; металлоинсерторы вызывают раскручивание двойной спирали и раскрытие фосфатного остова, в то время как металлоинтеркаляторы незначительно увеличивают подъем и ширину большой бороздки. [1] [9] Интеркаляция соединений металлов между парами оснований ДНК эффективно стабилизирует двойную спираль, повышая температуру плавления дуплекса ДНК. [8] Связывание металлоинтеркаляторов с ДНК обратимо и зависит от свойств интеркалирующей молекулы. Металлоинтеркаляторы с различными металлическими центрами, степенями окисления, координационной геометрией и общими размерами будут демонстрировать различную «глубину вставки». [3] Например, квадратно-плоские комплексы проникают глубже в пары оснований ДНК, чем октаэдрические или тетраэдрические комплексы. [3] Кроме того, положительные заряды на металлоинтеркаляторе усиливают связывание ДНК из-за электростатического притяжения к отрицательно заряженному сахаро-фосфатному остову. [6]

Терапевтическое применение

Рисунок 3: Широкая структура металлоинтеркаляторов, содержащих лиганд 5,6-хризенхинондиимин (хризи), может использоваться в противораковой терапии для выявления несовпадающих пар оснований ДНК. [11] [12]

Металлоинтеркаляторы имеют множество потенциальных терапевтических применений в результате их структурного разнообразия и универсальных фотоокислительных свойств. Одним из возможных терапевтических применений металлоинтеркаляторов является борьба с раковыми опухолевыми клетками в организме путем воздействия на определенные несовпадающие пары оснований ДНК; способность модифицировать лиганды, связанные с металлическим центром, обеспечивает высокую степень специфичности во взаимодействиях связывания между металлоинтеркалятором и последовательностью ДНК. [11] [12] [13] Например, лиганд 5,6-хризенхинон диимин (chrysi) и его аналоги разработаны так, чтобы быть слишком широкими, чтобы поместиться в нормальный диапазон пар оснований B-ДНК, заставляя его вместо этого связываться с более широкими частями спирали в дестабилизированных участках несовпадающих оснований. [11] [12] После интеркаляции образец может быть фотоактивирован путем поглощения энергии во время облучения коротковолновым светом. [1] Эта активация приводит к тому, что фотоокислительные свойства металлоинтеркалятора вызывают расщепление сахарофосфатного остова в месте несоответствия посредством радикального механизма. [1] [11] [12] Даже при отсутствии облучения взаимодействие между металлоинтеркалятором и ДНК может существенно снизить пролиферацию клеток, содержащих ДНК с несоответствующими парами оснований. [13]


Ссылки

  1. ^ abcde Zeglis, Brian M.; Pierre, Valerie C.; Barton, Jacqueline K. (2007). «Металло-интеркаляторы и металло-инсерторы» (PDF) . Chemical Communications . 44 (44): 4565–79. doi :10.1039/b710949k. PMC  2790054 . PMID  17989802.
  2. ^ ab Gill, Martin R. и Jim A. Thomas. «Ruthenium(ii) Polypyridyl Complexes and DNA-from Structural Probes to Cellular Imaging and Therapeutics - (RSC Publishing)». Chem Soc Rev, nd Web. 26 января 2015 г. <http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticlePDF/2012/CS/c2cs15299a>.
  3. ^ abc Pages, Benjamin J., Dale L. Ang, Elise P. Wright и Janice R. Aldrich-Wright. «Взаимодействие комплексов металлов с ДНК». Королевское химическое общество, nd Web. 26 января 2015 г. <http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2014/dt/c4dt02700k>.
  4. ^ ab Vargiu, Attilio V. и Alessandra Magistrato. «Обнаружение несовпадений ДНК с помощью металло-вставок: исследование молекулярного моделирования». Неорганическая химия. Неорганическая химия, nd Web. 26 января 2015 г. <http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/ic201659v>.
  5. ^ ab Raman, Natarajan; Rajakumar, Ramasubbu (2014). «Бис-амидные комплексы переходных металлов: исследование изомерии и взаимодействия с ДНК». Spectrochimica Acta Часть A: Молекулярная и биомолекулярная спектроскопия . 120 : 428–436. doi :10.1016/j.saa.2013.10.037. PMID  24211801.
  6. ^ ab Liu, Yun-Jun; Liang, Zhen-Hua; Li, Zheng-Zheng; Yao, Jun-Hua; Huang, Hong-Liang (2011). «Ruthenium(II) Polypyridyl Complexes: Synthesis and Studies of DNA Binding, Photocleavage, Cytotoxicity, Apoptosis, Cellular Uptake, and Antioxidant Activity». DNA and Cell Biology . 30 (2): 829–38. doi :10.1016/j.ejmech.2009.10.043. PMID  19932529.
  7. ^ Ду, Кэ-Цзе, Цзинь-Цюань Ван, Цзюнь-Фэн Коу, Гуань-Ин Ли, Ли-Ли Ван, Хуэй Чао и Лян-
  8. ^ ab Kielkopf, CL, KE Erkkila, BP Hudson, JK Barton и DC Rees. "ИНТЕРКАЛАЦИЯ И РАСПОЗНАВАНИЕ ГЛАВНОЙ БОЛОЧКИ В КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ С РАЗРЕШЕНИЕМ 1,2 А RH[ME2TRIEN]PHI, СВЯЗАННОЙ С 5'-G(5IU)TGCAAC-3'" RCSB Protein Data Bank. Np, nd Web. 26 января 2015 г. <http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=454D>.
  9. ^ ab Lauria, Antonino, Riccardo Bonsignore и Alessio Terenzi. "Металлоинтеркаляторы никеля(ii), меди(ii) и цинка(ii): структурные детали связывания ДНК с помощью комбинированного экспериментального и вычислительного исследования - (издательство RSC)". Королевское химическое общество, nd Web. 26 января 2015 г. <http://pubs.rsc.org/EN/content/articlehtml/2014/dt/c3dt53066c>.
  10. ^ Алессандро Бьянкарди, Адзурра Бургаласси, Алессио Теренци, Анджело Спинелло, Джампаоло Бароне, Тарита Бивер и Бенедетта Меннуччи. |title="Теоретическое и экспериментальное исследование спектроскопических свойств комплекса ДНК-интеркалятора сальфенового типа ZnII" |journal=Chemistry–A European Journal, |date=2015 |volume=20 |issue=24 |pages=7439-7447. |doi=10.1002/chem.201304876
  11. ^ abcd Pierre, VC; Kaiser, JT; Barton, JK (2007). "Insights to find a mismatch through the structure of a mispaired DNA linked by a rhodium intercalator". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 104 (2): 429–34. Bibcode :2007PNAS..104..429P. doi : 10.1073/pnas.0610170104 . PMC 1766401 . PMID  17194756. 
  12. ^ abcd Junicke, H.; Hart, JR; Kisko, J.; Glebov, O.; Kirsch, IR; Barton, JK (2003). "Специальная характеристика бионеорганической химии: комплекс родия (III) для высокоаффинного распознавания несовпадений пар оснований ДНК". Труды Национальной академии наук . 100 (7): 3737–42. Bibcode : 2003PNAS..100.3737J. doi : 10.1073 /pnas.0537194100 . PMC 152991. PMID  12610209. 
  13. ^ ab Hart, JR; Glebov, O.; Ernst, RJ; Kirsch, IR; Barton, JK (2006). "DNA Mismatch-specific Targeting and Hypersensitivity of Mismatch-repair-deficient Cells to Bulky Rhodium(III) Intercalators". Труды Национальной академии наук . 103 (42): 15359–5363. Bibcode : 2006PNAS..10315359H. doi : 10.1073/pnas.0607576103 . PMC 1622828. PMID  17030786 .