Муколипидоз типа IV (ML IV, дефицит ганглиозидсиалидазы или ML4) является аутосомно -рецессивным лизосомным заболеванием накопления . У людей с этим заболеванием наблюдается множество симптомов, включая задержку психомоторного развития и различные аберрации зрения. Заболевание вызвано мутациями в гене MCOLN1 , который кодирует неселективный катионный канал , муколипин1. [1] [2] Эти мутации нарушают клеточные функции и приводят к нарушению нейроразвития через неизвестный механизм. Исследователи спорят о физиологической роли этого белкового продукта и о том, какой ион он транспортирует. [3]
Признаки и симптомы
У большинства пациентов с МЛ IV наблюдается психомоторная задержка (т. е. задержка развития движений и координации ), помутнение роговицы , дегенерация сетчатки и другие офтальмологические отклонения. Другие симптомы включают агенезию мозолистого тела , дефицит железа в результате отсутствия секреции кислоты в желудке, ахлоргидрия . Ахлоргидрия у этих пациентов приводит к повышению уровня гастрина в крови . Эти симптомы обычно проявляются в раннем возрасте (в течение первого года). После начала заболевания наступает период стабильности, обычно длящийся два-три десятилетия, в течение которого происходит очень незначительное прогрессирование заболевания. [4]
Считается, что муколипин1 локализуется в эндосомах . Важным свойством муколипина1 является то, что снижение pH (подкисление) приводит к дезактивации белка, вероятно, через дефект сборки. Существует по крайней мере 29 известных мутаций в MCOLN1 , расположенных по всему гену. [5] Многие из известных мутаций приводят к отсутствию экспрессии муколипина1. Более легкие мутации, такие как ΔF408 и V446L, приводят к дисфункциональной форме катионного канала. [6] Мутации, которые изменяют только C-конец белка, также приводят к легкому фенотипу расстройства, обычно не затрагивая мозг. [7] ML IV заставляет пораженные клетки накапливать автофлуоресцентные вакуоли, которые считаются аберрантными лизосомами. [8] Существует несколько доказательств дефекта как экзоцитоза , так и эндоцитоза . [9] Существуют противоречивые указания на аномальный лизосомальный pH при MLIV. [ необходима цитата ] Пока не ясно, почему эти аномалии вызывают неполное развитие мозга, ахлоргидрию и нарушение поддержания ткани сетчатки.
Диагноз
Диагностика включает генетическое тестирование и анализ крови на гастрин для проверки уровня железа в крови.
Уход
Специфического лечения этого расстройства не существует. Однако некоторые симптомы можно облегчить. Например, анемию лечат добавками железа . Некоторые двигательные дефициты можно исправить с помощью ортопедического вмешательства. Помутнение роговицы можно, по крайней мере, временно исправить с помощью трансплантации роговицы. См. соответствующий раздел в основной статье о муколипидозе .
Эпидемиология
Муколипидоз типа IV серьезно недодиагностирован. Его часто ошибочно диагностируют как церебральный паралич . В популяции евреев-ашкенази есть две серьезные мутации с более высокой частотой носительства [10] от 1:90 до 1:100. [11]
Ссылки
^ Нилиус, Б.; Овсяник, Г.; Воетс, Т.; Петерс, JA (2007). «Катионные каналы транзиторного рецепторного потенциала при заболеваниях». Physiological Reviews . 87 (1): 165–217. doi :10.1152/physrev.00021.2006. PMID 17237345.
^ Sun, M.; Goldin, E; Stahl, S; Falardeau, JL; Kennedy, JC; Acierno Jr, JS; Bove, C; Kaneski, CR; Nagle, J; Bromley, MC; Colman, M; Schiffmann, R; Slaugenhaupt, SA (2000). «Муколипидоз типа IV вызван мутациями в гене, кодирующем новый транзиторный канал рецепторного потенциала». Human Molecular Genetics . 9 (17): 2471–8. doi : 10.1093/hmg/9.17.2471 . PMID 11030752.
^ Dong, Xian-Ping; Cheng, Xiping; Mills, Eric; Delling, Markus; Wang, Fudi; Kurz, Tino; Xu, Haoxing (2008). «Белок TRPML1, ассоциированный с муколипидозом IV типа, является эндолизосомальным каналом высвобождения железа». Nature . 455 (7215): 992–6. Bibcode :2008Natur.455..992D. doi :10.1038/nature07311. PMC 4301259 . PMID 18794901.
^ Вакабаяси, К.; Густафсон, AM; Сидранский, Э.; Голдин, Э. (2011). «Муколипидоз типа IV: Обновление». Молекулярная генетика и обмен веществ . 104 (3): 206–213. дои : 10.1016/j.ymgme.2011.06.006. ПМК 3205274 . ПМИД 21763169.
^ Голдин Э., Слаугенхаупт С.А., Смит Дж., Шиффманн Р. (2005) Муколипидоз IV, GeneReviews at GeneTests: информационный ресурс по медицинской генетике https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1214/
^ Голдин, Э.; Карузо, Р. К.; Бенко, В.; Канески, К. Р.; Шталь, С.; Шиффманн, Р. (2008). «Изолированное глазное заболевание связано с уменьшением проводимости канала муколипина-1». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 49 (7): 3134–42. doi :10.1167/iovs.07-1649. PMC 5267708. PMID 18326692 .
^ Голдин, Эхуд; Бланшетт-Макки, Э. Джоан; Дуайер, Нэнси К.; Пенчев, Питер Г.; Брэди, Роско О. (1995). «Культивированные фибробласты кожи, полученные от пациентов с муколипидозом 4, обладают аутофлуоресценцией». Pediatric Research . 37 (6): 687–92. doi : 10.1203/00006450-199506000-00003 . PMID 7651750.
^ Чен, CS; Бах, G; Пагано, RE (1998). «Аномальный транспорт по лизосомальному пути при муколипидозе, тип IV». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (11): 6373–6378. Bibcode : 1998PNAS...95.6373C. doi : 10.1073 /pnas.95.11.6373 . PMC 27719. PMID 9600972.
^ Бах, Гидеон; Уэбб, Майкл BT; Баргал, Рут; Зейглер, Марсия; Экштейн, Джозеф (2005). «Частота муколипидоза типа IV в популяции евреев-ашкенази и идентификация 3 новых мутаций MCOLN1». Human Mutation . 26 (6): 591. doi : 10.1002/humu.9385 . PMID 16287144.
^ Баргал, Рут; Авидан, Нили; Олендер, Цвия; Бен Ашер, Эдна; Зейглер, Марсия; Раас-Ротшильд, Анник; Фрумкин, Аяла; Бен-Йосеф, Омер; Фридлендер, Йехиэль; Ланцет, Дорон; Бах, Гидеон (2001). «Муколипидоз типа IV: мутации NovelMCOLN1 у еврейских и нееврейских пациентов и частота заболевания в еврейской популяции ашкенази». Human Mutation . 17 (5): 397–402. doi : 10.1002/humu.1115 . PMID 11317355. S2CID 24741859.
