Нейротрофические факторы ( НТФ ) представляют собой семейство биомолекул , почти все из которых представляют собой пептиды или небольшие белки , которые поддерживают рост, выживание и дифференцировку как развивающихся, так и зрелых нейронов. [1] [2] [3] Большинство NTF оказывают свое трофическое воздействие на нейроны путем передачи сигналов через тирозинкиназы , [2] обычно рецепторную тирозинкиназу . В зрелой нервной системе они способствуют выживанию нейронов, вызывают синаптическую пластичность и модулируют формирование долговременной памяти. [2] Нейротрофические факторы также способствуют начальному росту и развитию нейронов в центральной нервной системе и периферической нервной системе , и они способны вырастить поврежденные нейроны в пробирках и на животных моделях. [1] [4] Некоторые нейротрофические факторы также высвобождаются тканью-мишенью, чтобы направлять рост развивающихся аксонов . Большинство нейротрофических факторов принадлежат к одному из трех семейств: (1) нейротрофины , (2) лиганды семейства нейротрофических факторов (GFL), полученные из глиальных клеток, и (3) нейропоэтические цитокины. [4] Каждое семейство имеет свои собственные механизмы передачи сигналов в клетках , хотя вызываемые клеточные реакции часто перекрываются. [4]
В настоящее время нейротрофические факторы интенсивно изучаются для использования в биоискусственных нервных кондуитах, поскольку они необходимы in vivo для управления ростом и регенерацией аксонов. В исследованиях нейротрофические факторы обычно используются в сочетании с другими методами, такими как биологические и физические сигналы, создаваемые добавлением клеток и определенной топографии. Нейротрофические факторы могут быть иммобилизованы на каркасной структуре, а могут и не быть иммобилизованы, хотя иммобилизация предпочтительна, поскольку она позволяет создавать постоянные контролируемые градиенты. В некоторых случаях, например, в нейронных системах доставки лекарств , они свободно иммобилизуются, так что их можно избирательно высвобождать в определенное время и в определенных количествах. [ нужна медицинская ссылка ]
Хотя появляется все больше информации о нейротрофических факторах, их классификация основана на различных клеточных механизмах и они сгруппированы в три основных семейства: нейротрофины , семейство CNTF и семейство GDNF . [2] [5] [6]
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) структурно подобен NGF , NT-3 и NT-4 /5 [7] и имеет общий рецептор TrkB с NT-4. [8] Система нейротрофического фактора головного мозга/TrkB способствует выживанию тимоцитов , как было изучено на тимусе мышей. [8] Другие эксперименты показывают, что BDNF более важен и необходим для выживания нейронов, чем другие факторы. [5] Однако этот компенсаторный механизм до сих пор неизвестен. В частности, BDNF способствует выживанию нейронов дорсальных корешков . [7] Даже когда он связан с усеченным TrkB, BDNF по-прежнему демонстрирует роль роста и развития. [7] Без BDNF (гомозиготные (-/-)) мыши не выживают более трех недель. [7]
Включая развитие, BDNF играет важную регуляторную роль в развитии зрительной коры головного мозга , усилении нейрогенеза и улучшении обучения и памяти. [7] В частности, BDNF действует в гиппокампе . Исследования показали, что лечение кортикостероном и адреналэктомия снижают или повышают экспрессию BDNF в гиппокампе. [9] Согласно исследованиям на людях и животных, уровни BDNF снижаются у людей с нелеченой большой депрессией . [9] Однако корреляция между уровнями BDNF и депрессией является спорной. [9] [10]
Фактор роста нервов (NGF) использует высокоаффинный рецептор TrkA [11] [8] для стимулирования миелинизации [11] и дифференцировки нейронов. [12] Исследования показали, что нарушение регуляции NGF вызывает гипералгезию и боль. [8] [12] Производство NGF сильно коррелирует со степенью воспаления . Хотя очевидно, что экзогенное введение NGF помогает уменьшить воспаление тканей, молекулярные механизмы до сих пор неизвестны. [12] Более того, уровни NGF в крови повышаются во время стресса, при иммунных заболеваниях , астме или артрите , а также при других состояниях. [8] [12]
В то время как нейротрофические факторы семейства нейротрофинов обычно имеют рецептор протеинтирозинкиназы (Trk), нейротрофин-3 (NT-3) имеет уникальный рецептор TrkC . [8] Фактически, открытие различных рецепторов помогло ученым дифференцировать понимание и классификацию NT-3. [13] NT-3 действительно имеет сходные свойства с другими членами этого класса и, как известно, важен для выживания нейронов. [13] Белок NT-3 обнаружен в тимусе , селезенке , кишечном эпителии , но его роль в функции каждого органа до сих пор неизвестна. [8]
Семейство нейротрофических факторов CNTF включает цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), фактор ингибирования лейкемии (LIF), интерлейкин-6 (IL-6), пролактин , гормон роста , лептин , интерфероны (т.е. интерферон-α, -β и -). γ ) и онкостатин М. [2]
Цилиарный нейротрофический фактор влияет на эмбриональные мотонейроны , сенсорные нейроны дорзальных корешков и нейроны гиппокампа. [14] Структурно он связан с фактором ингибирования лейкемии (LIF), интерлейкином 6 (IL-6) и онкостатином М (OSM). [15] CNTF предотвращает дегенерацию двигательных нейронов у крыс и мышей, что увеличивает время выживания и двигательную функцию мышей. Эти результаты позволяют предположить, что экзогенный CNTF можно использовать в качестве терапевтического лечения дегенеративных заболеваний двигательных нейронов человека . [16] Он также обладает неожиданными лептиноподобными свойствами, поскольку вызывает потерю веса. [14]
Семейство лигандов GDNF включает нейротрофический фактор глиальной клеточной линии (GDNF), артемин , нейтурин и персефин . [2]
Нейротрофический фактор глиальной клеточной линии (GDNF) первоначально был обнаружен как промотор выживания, полученный из клетки глиомы . Более поздние исследования показали, что GDNF использует рецептор тирозинкиназу и высокоаффинный лиганд-связывающий корецептор GFRα . [17] GDNF имеет особенно сильное сродство к дофаминергическим (DA) нейронам . [5] В частности, исследования показали, что GDNF играет защитную роль против токсинов MPTP для нейронов DA. Он также был обнаружен в двигательных нейронах эмбриональных крыс и, как предполагается, способствует развитию и уменьшает аксотомию . [5]
Эфрины представляют собой семейство нейротрофических факторов, передающих сигналы через рецепторы eph , класс рецепторных тирозинкиназ ; [2] семейство эфринов включает эфрины А1 , А2 , А3 , А4 , А5 , В1 , В2 и В3 .
Семейства нейротрофических факторов EGF и TGF состоят из эпидермального фактора роста , нейрегулинов , трансформирующего фактора роста альфа (TGFα) и трансформирующего фактора роста бета (TGFβ). [2] Они передают сигналы через рецепторные тирозинкиназы и серин/треониновые протеинкиназы . [2]
Несколько других биомолекул, которые идентифицированы как нейротрофические факторы, включают: фактор созревания глии , инсулин , инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста ( PDGF), пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-3 (IL-3), интерлейкин-5 (IL-5), интерлейкин -8 (IL-8), колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и нейротактин . [2]
Нейротрофические факторы — это молекулы, которые усиливают рост и потенциал выживания нейронов. Они играют важную роль как в развитии, где могут выступать в качестве ориентиров для развивающихся нейронов, так и в зрелой нервной системе, где они участвуют в выживании нейронов, синаптической пластичности и формировании долговременной памяти.
Нейротрофические факторы — это полипептиды или небольшие белки, которые поддерживают рост, дифференцировку и выживание нейронов. Они оказывают свое действие путем активации тирозинкиназ.
Как будет обсуждаться ниже, физические упражнения стимулируют экспрессию нескольких нейротрофических факторов (NTF).