Органический синтез — раздел химического синтеза, занимающийся образованием органических соединений . Органические соединения — это молекулы, состоящие из комбинаций ковалентно связанных атомов водорода , углерода , кислорода и азота . В рамках общего предмета органического синтеза существует множество различных типов синтетических путей, которые могут быть реализованы, включая полный синтез , [1] стереоселективный синтез , [2] автоматический синтез , [3] и многие другие. Кроме того, для понимания органического синтеза необходимо знать методологию, методы и приложения этого предмета.
Полный синтез относится к полному химическому синтезу молекул из простых природных предшественников . [1] Полный синтез осуществляется либо с помощью линейного, либо конвергентного подхода. При линейном синтезе , часто подходящем для простых структур, несколько этапов выполняются последовательно, пока молекула не будет завершена; химические соединения, образующиеся на каждом этапе, называются синтетическими промежуточными продуктами . [1] Чаще всего каждый этап синтеза представляет собой отдельную реакцию модификации исходных материалов. Для более сложных молекул лучше подходит конвергентный синтетический подход. Схема реакции этого типа включает индивидуальное получение нескольких ключевых промежуточных продуктов, которые затем объединяются с образованием желаемого продукта. [4]
Роберт Бернс Вудворд , получивший в 1965 году Нобелевскую премию по химии за несколько полных синтезов [5] , включая синтез стрихнина , [6] считается дедушкой современного органического синтеза. [7] Некоторые современные примеры синтеза включают полный синтез противоракового препарата паклитаксела (торговое название Таксол) Вендера , [8] Холтона , [9] Николау , [10] и Данишефски [11] . [12]
Прежде чем начать любой органический синтез, важно понять химические реакции , реагенты и условия, необходимые на каждом этапе, чтобы гарантировать успешное образование продукта. При определении оптимальных условий реакции для данного синтеза цель состоит в том, чтобы получить достаточный выход чистого продукта с как можно меньшим количеством стадий. [13] При выборе условий реакции в литературе можно привести примеры предыдущих условий реакции, которые можно повторить, или можно разработать и протестировать новый путь синтеза. Для практического промышленного применения необходимо учитывать дополнительные условия реакции, включающие безопасность как исследователей, так и окружающей среды, а также чистоту продукта. [14]
Органический синтез требует многих этапов разделения и очистки продуктов. В зависимости от химического состояния изолируемого продукта требуются разные методы. Для жидких продуктов очень распространенным методом разделения является жидкостно-жидкостная экстракция , а для твердых продуктов можно использовать фильтрацию (гравитацию или вакуум). [15] [16]
Жидкостно-жидкостная экстракция использует плотность и полярность продукта и растворителей для разделения. [16] Основываясь на концепции «подобное-растворяется-подобное», неполярные соединения более растворимы в неполярных растворителях, а полярные соединения более растворимы в полярных растворителях. [17] Используя эту концепцию, можно использовать относительную растворимость соединений, добавляя несмешивающиеся растворители в одну и ту же колбу и разделяя продукт на растворитель с наиболее похожей полярностью. Смешиваемость растворителей имеет большое значение, поскольку она позволяет образовывать в колбе два слоя: один слой содержит материал побочной реакции, а другой - продукт. В результате различной плотности слоев слой, содержащий продукт, может быть изолирован, а другой слой может быть удален.
Многие реакции требуют нагрева для увеличения скорости реакции. [18] Однако во многих ситуациях повышенное тепло может привести к неконтролируемому кипению растворителя, что отрицательно влияет на реакцию и потенциально может снизить выход продукта. Чтобы решить эту проблему, к реакционной посуде можно прикрепить дефлегматоры. Дефлегмационные конденсаторы представляют собой специально калиброванную стеклянную посуду, имеющую два входных отверстия для воды, которая может входить и выходить через стекло под действием силы тяжести. Этот поток воды охлаждает любой выходящий субстрат и конденсирует его обратно в реакционную колбу, чтобы продолжить реакцию [19] и гарантировать, что весь продукт удерживается. Использование дефлегматоров является важным методом органического синтеза и используется на стадиях дефлегмации, а также на стадиях рекристаллизации.
При использовании для кипячения раствора устанавливают дефлегматоры и внимательно наблюдают за ними. Рефлюкс возникает, когда можно увидеть, как конденсат капает обратно в реакционную колбу из обратного конденсатора; 1 капля каждую секунду или несколько секунд. [19]
Для перекристаллизации раствор, содержащий продукт, снабжают конденсатором и снова доводят до кипения. Рефлюкс завершается, когда раствор, содержащий продукт, становится прозрачным. После прозрачности реакционную смесь снимают с огня и дают ей остыть, что приводит к повторному осаждению продукта с получением более чистого продукта. [20]
Твердые продукты можно отделить от реакционной смеси методами фильтрации . Для получения твердых продуктов можно использовать аппарат вакуумной фильтрации.
Вакуумная фильтрация использует всасывание для протягивания жидкости через воронку Бюхнера, снабженную фильтровальной бумагой, которая улавливает желаемый твердый продукт. [15] Этот процесс удаляет любой нежелательный раствор из реакционной смеси, помещая его в фильтрующую колбу и оставляя желаемый продукт для сбора на фильтровальной бумаге.
Жидкие продукты также можно отделить от твердых веществ с помощью гравитационной фильтрации . [15] В этом методе разделения фильтровальную бумагу складывают в воронку и помещают поверх реакционной колбы. Затем реакционную смесь проливают через фильтровальную бумагу с такой скоростью, чтобы общий объем жидкости в воронке не превышал объема воронки. [15] Этот метод позволяет отделять продукт от других компонентов реакции с помощью силы тяжести, а не вакуума.
Большинство сложных природных продуктов являются хиральными, [2] [21] и биологическая активность хиральных молекул варьируется в зависимости от энантиомера . [22] Некоторые методы полного синтеза нацелены на рацемические смеси, которые представляют собой смеси обоих возможных энантиомеров . Затем с помощью энантиомерного разрешения можно выбрать один энантиомер .
По мере развития химии были введены методы стереоселективного катализа и кинетического разделения , с помощью которых можно направлять реакции, производя только один энантиомер, а не рацемическую смесь. [23] Ранние примеры включают стереоселективное гидрирование (например, как сообщили Уильям Ноулз [24] и Рёдзи Нойори , [25] и модификации функциональных групп, такие как асимметричное эпоксидирование Барри Шарплесса ; [26] для этих достижений в области стереохимических предпочтений, эти химики были удостоены Нобелевской премии по химии в 2001 году. [27] Такие избирательные стереохимические реакции дают химикам гораздо более разнообразный выбор энантиомерно чистых материалов.
Используя методы, разработанные Робертом Б. Вудвордом, в сочетании с достижениями в области синтетической методологии, химики смогли синтезировать стереохимически селективные сложные молекулы без рацемизации. Стереоконтроль позволяет синтезировать целевые молекулы в виде чистых энантиомеров (т.е. без необходимости разделения). Такие методы называются стереоселективным синтезом .
Многие синтетические процедуры разработаны на основе ретросинтетической структуры , типа синтетического дизайна, разработанного Элиасом Джеймсом Кори , за который он получил Нобелевскую премию по химии в 1990 году . [28] При этом подходе синтез планируется в обратном направлении от продукта, что обязывает стандартным химическим правилам. [1] Каждый шаг разбивает родительскую структуру на достижимые компоненты, которые показаны с помощью графических схем с ретросинтетическими стрелками (обозначенными ⇒, что по сути означает «сделано из»). Ретросинтез позволяет визуализировать желаемые синтетические конструкции.
Недавней разработкой в области органического синтеза является автоматизированный синтез . Чтобы провести органический синтез без участия человека, исследователи адаптируют существующие синтетические методы и приемы для создания полностью автоматизированных синтетических процессов. Этот тип синтеза предпочтителен, поскольку автоматизация синтеза может увеличить выход за счет непрерывных «текущих» реакций. В проточной химии субстраты постоянно вводятся в реакцию для получения более высокого выхода . Раньше этот тип реакций использовался только в крупномасштабной промышленной химии, но недавно он перешел к лабораторной химии, чтобы повысить эффективность реакций в меньшем масштабе. [3]
В настоящее время автоматизированный синтез в свою работу интегрирует некоммерческий исследовательский институт SRI International . Недавно SRI International разработала Autosyn, автоматизированный многоэтапный химический синтезатор, который может синтезировать многие низкомолекулярные препараты, одобренные FDA . Этот синтезатор демонстрирует универсальность субстратов и возможность потенциально расширить тип исследований, проводимых с новыми молекулами лекарств без вмешательства человека. [29]
Автоматизированная химия и используемые автоматические синтезаторы демонстрируют потенциальное направление синтетической химии в будущем.
Для органического синтеза необходима характеристика . Характеристика относится к измерению химических и физических свойств данного соединения и существует во многих формах. Примеры распространенных методов определения характеристик включают: ядерный магнитный резонанс (ЯМР), [30] масс-спектрометрию , [31] инфракрасную спектроскопию с преобразованием Фурье (FTIR) [32] и анализ температуры плавления. [33] Каждый из этих методов позволяет химику получить структурную информацию о вновь синтезированном органическом соединении. В зависимости от характера продукта используемый метод характеристики может варьироваться.
Органический синтез — важный химический процесс, который является неотъемлемой частью многих научных областей. Примеры областей, помимо химии, которые требуют органического синтеза, включают медицинскую промышленность, фармацевтическую промышленность и многие другие. Органические процессы позволяют создавать фармацевтические продукты в промышленных масштабах. Примером такого синтеза является Ибупрофен . Ибупрофен можно синтезировать в результате ряда реакций, включая восстановление , подкисление , образование реактива Гриньяра и карбоксилирование . [34]
В синтезе ибупрофена, предложенном Кьонассом и др ., п -изобутилацетофенон, исходный материал, восстанавливается боргидридом натрия (NaBH 4 ) с образованием спиртовой функциональной группы . Полученный промежуточный продукт подкисляют HCl для создания группы хлора. Затем группа хлора вступает в реакцию с магниевой стружкой с образованием реактива Гриньяра . [34] Этот Гриньяр карбоксилируется , и полученный продукт перерабатывается для синтеза ибупрофена.
Этот синтетический путь — лишь одна из многих реакций, имеющих медицинское и промышленное значение, которые были созданы и продолжают использоваться.
