Полный синтез таксола Николау , опубликованный К.С. Николау и его группой в 1994 году, касается полного синтеза таксола . [1] Таксол является важным препаратом при лечении рака , но он также дорог, поскольку это соединение добывается из ограниченного ресурса, а именно из тиса тихоокеанского .
Этот синтетический путь получения таксола — один из нескольких; другие группы представили свои собственные решения, в частности группа Холтона с линейным синтезом, начиная с борнеола , группа Сэмюэля Данишефского, начиная с кетона Виланда-Мишера , и группа Вендера из пинена .
Синтез Николау является примером конвергентного синтеза , поскольку молекула собирается из трех предварительно собранных синтонов. Две основные части представляют собой циклогексеновые кольца A и C, которые соединены двумя короткими мостиками, образуя 8-членное кольцо посередине (кольцо B). Третья предварительно собранная деталь — амидный хвост. Кольцо D представляет собой оксетановое кольцо, конденсированное с кольцом C. Два ключевых химических превращения — это реакция Шапиро и реакция сочетания пинакола . [2] Общий синтез был опубликован в 1995 году в серии из четырех статей. [3] [4] [5] [6]
Как показано на ретросинтетической схеме I, таксол был получен из диола 7.2 путем образования сложноэфирной связи в соответствии с методом Одзимы-Холтона. Этот диол получается из карбоната 6.3 добавлением фениллития . Оксетановое кольцо в соединении 6.3 получено реакцией S N 2 с участием мезилата , производного ацеталя 4.9. Кольцо B было замкнуто посредством реакции Мак-Мерри с участием диальдегида 4.8, который в конечном итоге был получен из альдегида 4.2 и гидразона 3.6 с использованием реакции сочетания Шапиро .
Схема ретросинтеза II показывает, что и альдегид, и гидразон , использованные в реакции сочетания Шапиро, были синтезированы с использованием реакций Дильса-Альдера .
Как показано на схеме 1 , синтез кольца С начался с реакции Дильса-Альдера между диеном 1.3 и диенофилом 1.1 в присутствии фенилборной кислоты ( 1.2 ), которая после присоединения 2,2-диметил-1,3- пропандиол дал пятичленный лактон 1,8 с выходом 62%. Бор служил молекулярным связующим звеном и выравнивал как диен, так и диенофил для этого эндо-циклоприсоединения Дильса-Альдера . После защиты гидроксильных групп в виде трет -бутилдиметилсилиловых эфиров восстановление сложного эфира алюмогидридом лития и селективное снятие защиты со вторичной гидроксильной группы дает лактондиол 1.11 . Необычные гидраты лактона 1.9 и 1.10 были выделены в качестве синтетических интермедиатов этого процесса.
Лактондиол 2.1 после селективной защиты восстанавливали алюмогидридом лития с получением триола 2.4 . Этот триол после превращения в ацетонид был селективно окислен до альдегида с использованием перрутената тетрапропиламмония (TPAP) и N-оксида N-метилморфолина . Альдегид 2.6 послужил отправной точкой для построения кольца Б ( схема 4 , соединение 4.2 ).
Синтез кольца А ( схема 3 ) начинался с реакции Дильса-Альдера диена 3.1 с коммерчески доступным диенофилом 2-хлоракрилонитрилом 3.2 с получением циклогексена 3.3 с полной региоселективностью . Гидролиз цианохлоргруппы и одновременный отщепление ацетатной группы привели к гидроксикетону 3.4 . Гидроксильную группу защищали трет-бутилдиметилсилиловым эфиром ( 3.5 ). При подготовке к реакции Шапиро этот кетон был превращен в гидразон 3.6 .
Соединение кольца A и кольца C создало 8-членное кольцо B. Одно соединение было получено посредством нуклеофильного присоединения соединения виниллития к альдегиду, а другое соединение - посредством реакции сочетания пинакола двух альдегидов ( схема 4 ).
Реакция Шапиро соединения виниллития, полученного из гидразона 4.1, с альдегидом 4.2 образует первое соединение, которое станет кольцом B. Считается, что контроль стереохимии в 4.3 обусловлен относительным затруднением грани Si в ориентации, показанной справа, из-за близости аксиальной метильной группы. Эпоксидирование ванадил (ацетилацетатом) превращало алкен 4.3 в эпоксид 4.4 , который при восстановлении алюмогидридом лития давал диол 4.5 . Этот диол затем защищали как карбонатный эфир 4.6 . Карбонатная группа также служила для создания жесткости кольцевой структуры для неизбежной реакции сочетания пинакола . Две силилэфирные группы удаляли, а диол 4.7 затем окисляли до диальдегида 4.8 с использованием N -оксида N -метилморфолина в присутствии каталитического количества перрутената тетрапропиламмония . На заключительном этапе формирования кольца B сочетание пинакола с использованием условий, разработанных МакМерри ( хлорид титана (III) и сплав цинка с медью ) дало диол 4,9 .
На этом этапе синтеза таксола материал представлял собой рацемическую смесь . Для получения желаемого энантиомера аллиловый спирт 4.9 ацилировали (1S)-( - ) -камфанхлоридом и диметиламинопиридином , получая два диастереомера . Затем их разделяли с помощью стандартной колоночной хроматографии . Желаемый энантиомер затем выделяли, обрабатывая один из разделенных дизатереомеров бикарбонатом калия в метаноле .
Желаемый в результате разделения энантиомер, аллиловый спирт 5.1 ( схема 5 ), ацетилировали уксусным ангидридом и 4-(диметиламино)пиридином в метиленхлориде с получением моноацетата 5.2 . Примечательно, что эта реакция была исключительно для аллильного спирта, а соседняя гидроксильная группа не ацетилировалась . Спирт 5.2 окисляли перрутенатом тетрапропиламмония и N-оксидом N-метилморфолина с образованием кетона 5.3 . Алкен 5.3 подвергся гидроборированию в тетрагидрофуране . Окисление основным пероксидом водорода и бикарбонатом натрия дало спирт 5,4 с выходом 35%, с выходом региоизомера 15%. Ацетонид удаляли, получая триол 5,5 . Этот спирт моноацетилировали с получением ацетата 5,6 . Бензильную группу удалили и заменили триэтилсилильной группой. Диол 5.7 селективно активировали метансульфонилхлоридом и 4-(диметиламино)пиридином с получением мезилата 5.8 с выходом 78%.
Ацетильную группу в 6.1 ( схема 6 ) удалили с образованием первичного спирта 6.2 . Кольцо таксола (D) было добавлено путем внутримолекулярного нуклеофильного замещения с участием этой гидроксильной группы с получением оксетана 6.3 . После ацетилирования фениллитий использовали для раскрытия сложноэфирного кольца карбоната с образованием спирта 6,5 . Аллильное окисление хлорхроматом пиридиния , ацетатом натрия и целитом дало кетон 6,6 , который впоследствии был восстановлен боргидридом натрия с получением вторичного спирта 6,7 . Это было последнее соединение перед добавлением амидного хвоста.
Как показано на схеме 7 , лактам Охимы 7.1 прореагировал со спиртом 7.2 с бис(триметилсилил)амидом натрия в качестве основания. Этот спирт представляет собой триэтилсилиловый эфир природного соединения баккатина III. Родственное соединение, 10-деацетилбаккатин III, обнаружено в Taxus baccata , также известном как европейский тис, в концентрации 1 грамм на килограмм листьев. Удаление триэтилсилильной защитной группы дало таксол.
Этиловый эфир пропионовой кислоты ( 1 ) бромировали и затем переводили в реактив Виттига с помощью трифенилфосфина . Альдегид 6 получали из аллилового спирта ( 4 ) защитой трет-бутилдифенилсилиловым эфиром ( 5 ) с последующим озонолизом . Реагент Виттига 3 и альдегид 6 прореагировали по реакции Виттига с образованием ненасыщенного эфира 7 , с которого была снята защита с образованием диенофила 8 (схема 1, соединение 1).
Альдольная конденсация ацетона и этилацетоацетата дала β -кетоэфир 3 . Реакция Гриньяра с участием метилмагнийбромида привела к получению спирта 4 , который подвергли катализируемому кислотой элиминированию с образованием диена 5 . Восстановление и ацетилирование дали диен 7 (схема 3, соединение 1).
В синтезе используются следующие защитные группы: