stringtranslate.com

Белок, родственный паратиреоидному гормону

Белок, родственный паратиреоидному гормону ( ПТГрП ), представляет собой белковый гормон , член семейства паратиреоидных гормонов , секретируемый мезенхимальными стволовыми клетками . Иногда он секретируется раковыми клетками (например, раком молочной железы , некоторыми типами рака легких , включая плоскоклеточный рак легких ). Однако он также имеет нормальные функции в костях , зубах , сосудистых тканях и других тканях.

Функция

ПТГрП действует как эндокринный , аутокринный , паракринный и интракринный гормон. Он регулирует развитие эндохондральной кости , поддерживая постоянную ширину эндохондральной пластинки роста. Он также регулирует эпителиально-мезенхимальные взаимодействия при формировании молочных желез. ПТГрП играет важную роль в регуляции гомеостаза кальция у позвоночных, включая морского леща, кур и млекопитающих. [5]

В 2005 году австралийский патолог и исследователь Томас Джон Мартин обнаружил, что ПТГрП, вырабатываемый остеобластами , является физиологическим регулятором костеобразования . [6] Мартин и Мяо и др. продемонстрировали, что специфическая для остеобластов абляция ПТГрП у мышей приводит к остеопорозу и нарушению костеобразования как in vivo, так и ex vivo, что повторяет фенотип мышей с гаплонедостаточностью ПТГрП. Эти результаты показали, что ПТГрП играет центральную роль в физиологической регуляции костеобразования, способствуя рекрутированию и выживанию остеобластов. Он также может играть роль в физиологической регуляции резорбции кости путем усиления образования остеокластов . [6]

Прорезывание зубов

ПТГрП имеет решающее значение во внутрикостной фазе прорезывания зубов, где он действует как сигнальная молекула, стимулируя местную резорбцию кости. [7] Без ПТГрП костная крипта, окружающая зубной фолликул, не будет резорбироваться, и, следовательно, зуб не прорежется. В условиях прорезывания зубов ПТГрП секретируется клетками редуцированного эпителия эмали. [8]

Молочные железы

Это способствует нормальному развитию молочной железы . [9] [10] Это необходимо для поддержания клеток зачатка молочной железы . Потеря ПТГрП или его рецептора приводит к тому, что клетки зачатка молочной железы превращаются обратно в эпидермальные клетки . В период лактации он может регулировать мобилизацию и перенос кальция в молоко совместно с рецепторами, чувствительными к кальцию , а также плацентарный перенос кальция.

Гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований

ПТГрП по функциям связан с паратиреоидным гормоном (ПТГ). Когда опухоль секретирует ПТГрП, это может привести к гиперкальциемии . [11] Поскольку иногда это первый признак злокачественного новообразования , гиперкальциемия, вызванная ПТГрП, считается паранеопластическим явлением . ПТГрП ответственен за большинство случаев гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований.

ПТГрП имеет тот же N-конец, что и паратиреоидный гормон, и поэтому может связываться с тем же рецептором, рецептором ПТГ I типа ( PTHR1 ). [12] ПТГрП может имитировать большинство действий ПТГ, включая увеличение костной резорбции и реабсорбции кальция в дистальных канальцах, а также ингибирование транспорта фосфатов в проксимальных канальцах. ПТГрП не имеет нормального ингибирования по принципу обратной связи, как ПТГ. [13]

Однако ПТГрП оказывает менее продолжительное действие, чем ПТГ, на активацию PTHR1, что может объяснить, по крайней мере частично, его пониженную способность стимулировать выработку 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH) 2- витамин D) и косвенно всасывание кальция в кишечнике через действие по увеличению циркулирующего уровня 1,25(OH) 2 витамина D. [14]

Ростовая пластина

ПТГрП обнаруживается в пролиферативной зоне ростовой пластинки. Это один из основных белков, регулирующих активность мезенхимальных стволовых клеток. Текущие исследования показывают, что ПТГрП способствует пролиферации хондроцитов ранней фазы и ингибирует их дифференцировку в гипертропные хондроциты. Он участвует в цикле отрицательной обратной связи с Индийским ёжиком (Ihh). [15]

Генетика

Были обнаружены четыре альтернативно сплайсированных варианта транскрипта, кодирующие две различные изоформы . Существуют также доказательства альтернативной инициации трансляции из стартовых сайтов, не относящихся к AUG (CUG и GUG), в рамке считывания и ниже инициирующего кодона AUG, что приводит к образованию ядерных форм этого гормона. [16]

Открытие

Белок был впервые выделен в 1987 году командой Томаса Дж. Мартина из Мельбурнского университета . [17] [18] Мяо и др . показали, что нарушение гена ПТГрП у мышей вызывает летальный фенотип и отчетливые аномалии костей, что позволяет предположить, что ПТГрП выполняет физиологическую функцию. [19]

Взаимодействия

Было показано, что белок, родственный паратироидному гормону, взаимодействует с KPNB1 [ 20] [21] и аррестином бета 1 . [22]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000087494 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000048776 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Лю С, Шао Г, Лу Ю, Сюэ М, Лян Ф, Чжан Цз, Бай Л (2018). «Белок, связанный с паратироидным гормоном (1-40), усиливает поглощение кальция в энтероцитах крысы посредством рецептора PTHR1 и передачи сигналов протеинкиназы Cα/β». Клеточная физиология и биохимия . 51 (4): 1695–1709. дои : 10.1159/000495674 . PMID  30504697. S2CID  54474550.
  6. ^ аб Мартин TJ (сентябрь 2005 г.). «Происходящий из остеобластов ПТГрП является физиологическим регулятором костеобразования». Журнал клинических исследований . 115 (9): 2322–2324. дои : 10.1172/JCI26239. ПМЦ 1193889 . ПМИД  16138187. 
  7. ^ Wise GE, King GJ (май 2008 г.). «Механизмы прорезывания зубов и ортодонтического перемещения зубов». Журнал стоматологических исследований . 87 (5): 414–434. дои : 10.1177/154405910808700509. ПМЦ 2387248 . ПМИД  18434571. 
  8. ^ Филбрик В.М., Дрейер Б.Е., Накчбанди И.А., Караплис AC (сентябрь 1998 г.). «Для прорезывания зубов необходим белок, связанный с паратиреоидным гормоном». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (20): 11846–11851. Бибкод : 1998PNAS...9511846P. дои : 10.1073/pnas.95.20.11846 . ПМК 21728 . ПМИД  9751753. 
  9. ^ Хенс-младший, Данн П., Чжан Дж.П., Харрис С., Робинсон Г.В., Высолмерски Дж. (март 2007 г.). «BMP4 и PTHrP взаимодействуют, стимулируя рост протоков во время эмбрионального развития молочной железы и ингибируя индукцию волосяных фолликулов». Разработка . 134 (6): 1221–1230. дои : 10.1242/dev.000182. PMID  17301089. S2CID  25109329.
  10. ^ Хенс-младший, Высолмерски Дж.Дж. (2005). «Основные этапы развития молочной железы: молекулярные механизмы, участвующие в формировании эмбриональной молочной железы». Исследование рака молочной железы . 7 (5): 220–224. дои : 10.1186/bcr1306 . ПМЦ 1242158 . ПМИД  16168142. 
  11. ^ Broadus AE, Mangin M, Ikeda K, Insogna KL, Weir EC, Burtis WJ, Stewart AF (сентябрь 1988 г.). «Гуморальная гиперкальциемия рака. Идентификация нового пептида, подобного паратиреоидному гормону». Медицинский журнал Новой Англии . 319 (9): 556–563. дои : 10.1056/NEJM198809013190906. ПМИД  3043221.
  12. ^ Юппнер Х., Абу-Самра А.Б., Фриман М., Конг XF, Шипани Э., Ричардс Дж. и др. (ноябрь 1991 г.). «Связанный с AG-белком рецептор паратиреоидного гормона и пептид, родственный паратиреоидному гормону». Наука . 254 (5034): 1024–1026. Бибкод : 1991Sci...254.1024J. дои : 10.1126/science.1658941. ПМИД  1658941.
  13. ^ Стюарт А.Ф. (январь 2005 г.). «Клиническая практика. Гиперкальциемия, связанная с раком». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (4): 373–379. doi : 10.1056/NEJMcp042806. ПМИД  15673803.
  14. ^ Ниссенсон РА (январь 2003 г.). «Паращитовидный гормон». В Генри Х.Л., Нормане А.В. (ред.). Энциклопедия гормонов. Нью-Йорк: Академическая пресса. стр. 146–153. дои : 10.1016/B0-12-341103-3/00233-3. ISBN 978-0-12-341103-7. Проверено 12 октября 2022 г.
  15. ^ Кроненберг, Его Величество «ПТГрП и развитие скелета». Анналы Нью-Йоркской академии наук 1068, вып. 1 (1 апреля 2006 г.): 1–13. https://doi.org/10.1196/annals.1346.002.
  16. ^ «Ген Энтрез: гормон, подобный паратиреоидному гормону PTHLH» .
  17. ^ Мартин Т.Дж., Мозли Дж.М., Гиллеспи М.Т. (1991). «Белок, родственный паратиреоидному гормону: биохимия и молекулярная биология». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 26 (3–4): 377–395. дои : 10.3109/10409239109114073. ПМИД  1935171.
  18. ^ US5460978A, Мартин Т.Дж., Мозли Дж.М., Кемп Б.Е., Веттенхолл Р.Э., «Белок, активный при гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований-PthrP», выпущено 24 октября 1995 г. 
  19. ^ Мяо Д., Хэ Б., Цзян Ю., Кобаяши Т., Соросеану М.А., Чжао Дж. и др. (сентябрь 2005 г.). «Происходящий из остеобластов ПТГрП является мощным эндогенным костным анаболическим агентом, который изменяет терапевтическую эффективность введенного ПТГр 1-34». Журнал клинических исследований . 115 (9): 2402–2411. дои : 10.1172/JCI24918. ПМЦ 1193882 . ПМИД  16138191. 
  20. ^ Чинголани Г., Бедненко Дж., Гиллеспи М.Т., Джераче Л. (декабрь 2002 г.). «Молекулярные основы распознавания неклассического сигнала ядерной локализации импортином бета». Молекулярная клетка . 10 (6): 1345–1353. дои : 10.1016/S1097-2765(02)00727-X . ПМИД  12504010.
  21. ^ Лам М.Х., Ху В., Сяо С.И., Гиллеспи М.Т., Янс Д.А. (март 2001 г.). «Молекулярное рассечение распознаваемого импортином бета1 ядерного нацеливающего сигнала белка, связанного с паратиреоидным гормоном». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 282 (2): 629–634. дои : 10.1006/bbrc.2001.4607. ПМИД  11401507.
  22. ^ Конлан Л.А., Мартин Т.Дж., Гиллеспи М.Т. (сентябрь 2002 г.). «COOH-конец белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), взаимодействует с бета-аррестином 1B». Письма ФЭБС . 527 (1–3): 71–75. дои : 10.1016/S0014-5793(02)03164-2. PMID  12220636. S2CID  83640616.

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .