stringtranslate.com

Абалопаратид

Абалопаратид , продаваемый под торговой маркой Tymlos , среди прочих, является аналогом паратиреоидного гормона, белка (ПТГрП), используемого для лечения остеопороза . [1] Это анаболическое (т. е. способствующее росту костей) средство. [3]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают гиперкальциурию (высокий уровень кальция в моче) и головокружение . [2] Другие распространенные побочные эффекты включают боль в спине , тошноту , головную боль , боль в суставах , высокое кровяное давление , реакции в месте инъекции и учащенное сердцебиение (сильное сердцебиение, которое может быть быстрым или нерегулярным). [2]

Абалопаратид был одобрен для медицинского применения в США в апреле 2017 года [1] [4] [5] [6] [7] и в Европейском союзе в декабре 2022 года [2].

Медицинское применение

Абалопаратид показан для лечения женщин в постменопаузе с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, или пациентов, которым не помогли или которые не переносят другие доступные методы лечения остеопороза. [1] [2] [5]

В США он также показан для лечения с целью увеличения плотности костной ткани у мужчин с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, или у людей, которым не помогли или непереносимы другие доступные методы лечения остеопороза. [1] [8]

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщили более 2% участников клинических испытаний, являются гиперкальциурия, головокружение, тошнота, головная боль, сердцебиение, усталость, боль в верхней части живота и вертиго. [1]

Доклинические исследования показали, что системное ежедневное введение абалопаратида приводит к дозо- и времязависимому увеличению заболеваемости остеосаркомой у грызунов. [9] Неизвестно, вызовет ли абалопаратид остеосаркому у людей. [1] <

Фармакология

Абалопаратид — это синтетический аналог PTHrP из 34 аминокислот . Он имеет 41% гомологии с паратиреоидным гормоном (PTH) (1-34) и 76% гомологии с паратиреоидным гормоном-родственным белком (PTHrP) (1-34). [10] Он работает как анаболический агент для костей, посредством селективной активации рецептора паратиреоидного гормона 1 (PTH1R), рецептора, связанного с G-белком (GPCR), экспрессируемого в остеобластах и ​​остеоцитах . Абалопаратид преимущественно связывает конформационное состояние RG PTH1R, что, в свою очередь, вызывает временный нисходящий циклический AMP -сигнальный ответ в направлении более анаболического сигнального пути. [11] [12]

История

Доклинические исследования

Абалопаратид был изобретен в Ipsen. [13] Он был известен как BIM-44058 во время доклинических исследований и как BA058 во время клинической разработки. Анаболические эффекты абалопаратида на кости были продемонстрированы в двух доклинических исследованиях, проведенных на крысах с удаленными яичниками. Оба исследования показали увеличение объема и плотности кортикальной и трабекулярной кости, а также улучшение трабекулярной микроархитектуры в позвоночных и непозвоночных костях после краткосрочной [14] и долгосрочной [15] ежедневной подкожной инъекции абалопаратида по сравнению с контрольной группой. Недавние исследования показали дозозависимое увеличение массы и прочности костей при длительном лечении абалопаратидом. [16]

Клинические испытания

Испытания фазы II были начаты в 2008 году. 24-недельное рандомизированное исследование было проведено среди женщин в постменопаузе с остеопорозом (n=222), оценивая изменения плотности костной массы (BMD) в качестве первичной конечной точки. [17] Значительное увеличение BMD при дозах 40 и 80 мкг было обнаружено в поясничном отделе позвоночника , бедренной кости и бедрах участников, получавших абалопаратид, по сравнению с плацебо . Кроме того, абалопаратид показал превосходные анаболические эффекты на бедрах по сравнению с терипаратидом . [18]

В фазе III (2011-2014) исследования сравнения абалопаратида в конечных точках позвоночника (ACTIVE) было проведено 18-месячное рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивалась долгосрочная эффективность абалопаратида по сравнению с плацебо и терипаратидом у 2463 женщин в постменопаузе (средний возраст 69 лет). [19] У женщин, получавших ежедневные инъекции абалопаратида, наблюдалось существенное снижение частоты переломов по сравнению с плацебо. Кроме того, более выраженное увеличение МПКТ через 6, 12 и 18 месяцев в костях позвоночника, бедрах и бедренных костях наблюдалось у абалопаратида по сравнению с субъектами, получавшими плацебо и терипаратид . [20]

Участники, которые завершили 18 месяцев приема абалопаратида или плацебо в исследовании ACTIVE, были приглашены для участия в расширенном открытом исследовании - исследовании ACTIVExtend (2012-2016). [21] Испытуемые (n=1139) получали дополнительно 2 года 70 мг алендроната , витамина D (400-800 МЕ) и кальция (500-1000 мг) ежедневно. Комбинированная терапия абалопаратидом и алендронатом значительно снизила частоту позвоночных и непозвоночных переломов. [22]

Ожидается, что клиническое исследование, оценивающее эффективность абалопаратида в изменении минеральной плотности костной ткани позвоночника (МПКТ) у мужчин, начнется в первом квартале 2018 года. В случае успеха Radius Health намерена подать sNDA для расширения использования абалопаратида-SC для лечения мужчин с остеопорозом. [23]

Помимо инъекционной формы абалопаратида, также разрабатывается трансдермальный пластырь . [3]

Общество и культура

Правовой статус

Radius Health подала заявку на получение разрешения на маркетинг (MAA) в ноябре 2015 года, [24] которая была подтверждена в декабре 2015 года и все еще находится на стадии нормативной оценки Комитетом по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). Как и в июле 2017 года, CHMP выпустил второй список нерешенных вопросов Day-180, который Radius решает совместно с CHMP. [23]

В феврале 2016 года в FDA была подана заявка на получение разрешения на продажу лекарств (NDA), Radius NDA для абалопаратида-SC была принята в мае 2016 года. [25] Первоначально дата вступления в силу Закона о сборах за рецептурные препараты (PDUFA) была назначена на 30 марта 2016 года, но затем продлена до 30 июня 2017 года. [26]

13 октября 2022 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на продажу лекарственного средства Eladynos, предназначенного для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов. [27] Заявителем на данное лекарственное средство является Radius Health Ireland Ltd. [27] Абалопаратид был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в декабре 2022 года. [2] [28]

Интеллектуальная собственность

Компания Radius Health владеет тремя патентами на абалопаратид-SC, срок действия которых истекает в 2027–2028 годах. [29] Патенты касаются состава препарата (US 8148333) и методов доставки препарата (US 7803770 B2 и US 8748382-B2).

Шеффилдский университет

Татьяна Вилака, научный сотрудник с докторской степенью в Школе медицины и здоровья населения, и Ричард Истелл, профессор метаболизма костей в Университете Шеффилда, написали статью Creative Commons для The Conversation [30]

Экономика

Абалопаратид-SC производится компанией Radius Health, Inc, биомедицинской компанией, базирующейся в Бостоне, штат Массачусетс. [23] Фирма сообщила, что продажи абалопаратида составили 3,5 миллиона долларов за третий квартал 2017 года. [23]

В июле 2017 года компания Radius Health передала Teijin Limited лицензию на производство и коммерциализацию абалопаратида-SC в Японии. Teijin разрабатывает абалопаратид-SC по соглашению с Ipsen Pharma SAS и проводит клиническое исследование III фазы на японских пациентах с остеопорозом. [31]

Ссылки

  1. ^ abcdefg «Тимлос-абалопаратид для инъекций, раствор». ДейлиМед . 28 декабря 2021 г. Проверено 14 октября 2022 г.
  2. ^ abcdef "Eladynos EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 12 октября 2022 г. Получено 3 марта 2023 г.
  3. ^ ab Spreitzer H (18 января 2016 г.). «Neue Wirkstoffe – Абалопаратид». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (2/2016): 12.
  4. ^ "Tymlos Subcutaneous Injection". accessdata.fda.gov . 8 июня 2017 г. Получено 14 октября 2022 г.
  5. ^ ab "Обзор испытаний препарата: Tymlos". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 9 февраля 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  6. ^ "FDA одобряет препарат Tymlos (abaloparatide) компании Radius Health — средство для укрепления костной ткани, предназначенное для лечения женщин в постменопаузе с остеопорозом и высоким риском переломов" (пресс-релиз). Radius Inc. 28 апреля 2017 г. Архивировано из оригинала 4 ноября 2017 г. Получено 3 ноября 2017 г.
  7. ^ «FDA одобряет препарат Tymlos (абалопаратид) компании Radius Health — средство для укрепления костной ткани, предназначенное для лечения женщин в постменопаузе с остеопорозом и высоким риском переломов» (пресс-релиз). Radius Health. 28 апреля 2017 г. Получено 3 марта 2023 г. — через GlobeNewswire.
  8. ^ "Препарат Tymlos (абалопаратид) компании Radius Health получил одобрение FDA США в качестве средства для повышения плотности костной ткани у мужчин с остеопорозом и высоким риском переломов". Radius (пресс-релиз). 21 декабря 2022 г. Получено 3 марта 2023 г.
  9. ^ Джолетт Дж., Атталла Б., Варела А., Лонг Г.Г., Меллал Н., Тримм С. и др. (июнь 2017 г.). «Сравнение частоты опухолей костей у крыс, хронически подвергавшихся воздействию селективного агониста рецепторов ПТГ типа 1 абалопаратида или ПТГ(1-34)». Регулирующая токсикология и фармакология . 86 : 356–365. doi : 10.1016/j.yrtph.2017.04.001 . PMID  28389324.
  10. ^ Tella SH, Kommalapati A, Correa R (май 2017 г.). «Профиль абалопаратида и его потенциал в лечении постменопаузального остеопороза». Cureus . 9 (5): e1300. doi : 10.7759/cureus.1300 . PMC 5493470 . PMID  28680788. 
  11. ^ Pioszak AA, Parker NR, Gardella TJ, Xu HE (октябрь 2009 г.). «Структурная основа связывания белка, связанного с паратиреоидным гормоном, с рецептором паратиреоидного гормона и разработка конформационно-селективных пептидов». Журнал биологической химии . 284 (41): 28382–91. doi : 10.1074/jbc.M109.022905 . PMC 2788887. PMID  19674967 . 
  12. ^ Tay D, Cremers S, Bilezikian JP (февраль 2018 г.). «Оптимальное дозирование и доставка паратиреоидного гормона и его аналогов при остеопорозе и гипопаратиреозе — перевод фармакологии». British Journal of Clinical Pharmacology . 84 (2): 252–267. doi :10.1111/bcp.13455. PMC 5777439. PMID  29049872 . 
  13. ↑ Патент США US 6,544,949 B1, «Аналоги паратиреоидного гормона», 8 апреля 2003 г., изобретатель: Чжэн Синь Дун
  14. ^ Bahar H, Gallacher K, Downall J, Nelson CA, Shomali M, Hattersley G (ноябрь 2016 г.). «Шесть недель ежедневного лечения абалопаратидом увеличили плотность минералов позвоночника и бедренной кости, микроархитектуру и прочность у овариэктомированных остеопенийных крыс». Calcified Tissue International . 99 (5): 489–499. doi :10.1007/s00223-016-0171-1. PMC 5055567. PMID  27395059 . 
  15. ^ Varela A, Chouinard L, Lesage E, Smith SY, Hattersley G (январь 2017 г.). «Один год применения абалопаратида, селективного активатора рецептора PTH1, увеличил образование костной ткани и костную массу у крыс с остеопенической овариэктомией без увеличения резорбции костной ткани». Journal of Bone and Mineral Research . 32 (1): 24–33. doi : 10.1002/jbmr.3003 . PMID  27748532.
  16. ^ Varela A, Chouinard L, Lesage E, Guldberg R, Smith SY, Kostenuik PJ, Hattersley G (февраль 2017 г.). «Один год приема абалопаратида, селективного пептидного активатора рецептора PTH1, увеличил массу и прочность костей у овариэктомированных крыс». Bone . 95 : 143–150. doi : 10.1016/j.bone.2016.11.027 . PMID  27894941.
  17. ^ Номер клинического исследования NCT00542425 для «Исследования по поиску дозы 2 фазы для оценки эффектов BA058 при лечении женщин в постменопаузе с остеопорозом» на ClinicalTrials.gov
  18. ^ Leder BZ, O'Dea LS, Zanchetta JR, Kumar P, Banks K, McKay K и др. (февраль 2015 г.). «Влияние абалопаратида, аналога пептида, связанного с человеческим паратиреоидным гормоном, на минеральную плотность костей у женщин в постменопаузе с остеопорозом». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 100 (2): 697–706. doi : 10.1210/jc.2014-3718 . PMID  25393645.
  19. ^ Номер клинического исследования NCT01343004 для «Исследования фазы III по оценке безопасности и эффективности BA058 для профилактики переломов у женщин в постменопаузе» на ClinicalTrials.gov
  20. ^ Miller PD, Hattersley G, Riis BJ, Williams GC, Lau E, Russo LA и др. (август 2016 г.). «Эффект абалопаратида против плацебо на новые переломы позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом: рандомизированное клиническое исследование». JAMA . 316 (7): 722–33. doi : 10.1001/jama.2016.11136 . PMID  27533157.
  21. ^ Номер клинического исследования NCT01657162 для «Исследования BA058-05-003 в течение двадцати четырех месяцев» на ClinicalTrials.gov
  22. ^ Cosman F , Miller PD, Williams GC, Hattersley G, Hu MY, Valter I и др. (февраль 2017 г.). «Восемнадцать месяцев лечения подкожным абалопаратидом с последующим 6 месяцами лечения алендронатом у женщин в постменопаузе с остеопорозом: результаты исследования ACTIVExtend». Mayo Clinic Proceedings . 92 (2): 200–210. doi : 10.1016/j.mayocp.2016.10.009 . PMID  28160873.
  23. ^ abcd "Radius Health Reports Third Quarter 2017 Financial and Operating Results and Provides Business Update" (пресс-релиз). Radius Health. 2 ноября 2017 г. Получено 3 ноября 2017 г. – через GlobeNewswire.
  24. ^ «Radius Health подала заявку на получение разрешения на маркетинг исследуемого препарата Abaloparatide-SC для лечения постменопаузального остеопороза в Европе» (пресс-релиз) . Получено 3 ноября 2017 г.
  25. ^ "Radius объявляет о принятии FDA к подаче заявки на новый препарат Abaloparatide-SC для лечения женщин в постменопаузе с остеопорозом" (пресс-релиз) . Получено 4 ноября 2017 г.
  26. ^ "Письмо об одобрении NDA". FDA. 27 апреля 2017 г.
  27. ^ ab "Eladynos: Pending EC decision". Европейское агентство по лекарственным средствам . 13 октября 2022 г. Архивировано из оригинала 14 октября 2022 г. Получено 14 октября 2022 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  28. ^ "Eladynos Product information". Единый реестр лекарственных средств . Получено 3 марта 2023 г.
  29. ^ "Абалопаратид". PharmaCompass.com . Получено 3 ноября 2017 г. .
  30. ↑ Беседа (14 августа 2024 г.): Препарат для укрепления костей, который предотвращает переломы у людей с остеопорозом, одобрен для использования в Великобритании — вот как он работает
  31. ^ "Radius Health объявляет о лицензионном соглашении и соглашении о разработке Abaloparatide-SC с Teijin Limited в Японии" (пресс-релиз) . Получено 3 ноября 2017 г.