stringtranslate.com

Паркин (белок)

Паркин представляет собой убиквитинлигазу Е3, состоящий из 465 аминокислот , белок , который у людей и мышей кодируется геном PARK2 . [5] [6] Паркин играет решающую роль в убиквитинировании – процессе, при котором молекулы ковалентно метятся убиквитином (Ub) и направляются на деградацию в протеасомах или лизосомах . Убиквитинирование включает последовательное действие трех ферментов. Во-первых, фермент, активирующий убиквитин E1, связывается с неактивным Ub в эукариотических клетках посредством тиоэфирной связи и мобилизует его в АТФ-зависимом процессе. Затем Ub переносится на фермент, конъюгирующий убиквитин E2, а затем конъюгируется с целевым белком через убиквитинлигазу E3. [7] Существует множество лигаз Е3, которые различаются по структуре и субстратной специфичности, что позволяет избирательно направлять белки на внутриклеточную деградацию.

В частности, паркин распознает белки на внешней мембране митохондрий при клеточном повреждении и опосредует очистку поврежденных митохондрий посредством аутофагии и протеасомных механизмов. [8] Паркин также повышает выживаемость клеток, подавляя как митохондриально-зависимый, так и независимый апоптоз . Мутации связаны с митохондриальной дисфункцией, приводящей к гибели нейронов при болезни Паркинсона [9] и аберрантному метаболизму при опухолевом генезе . [10]

Состав

Точная функция паркина неизвестна; однако этот белок является компонентом мультипротеинового комплекса E3 убиквитинлигазы, который, в свою очередь, является частью системы убиквитин-протеасома , которая опосредует нацеливание белков на деградацию . [ нужна цитация ] Известно, что мутации в этом гене вызывают семейную форму болезни Паркинсона, известную как аутосомно-рецессивная ювенильная болезнь Паркинсона (AR-JP). Более того, описано, что паркин необходим для митофагии (аутофагии митохондрий).

Однако неясно , как потеря функции белка паркина приводит к гибели дофаминергических клеток при этом заболевании. Преобладающая гипотеза состоит в том, что паркин помогает расщеплять один или несколько белков, токсичных для дофаминергических нейронов. [ нужна ссылка ] Предполагаемые субстраты паркина включают синфилин-1 , CDC-rel1, циклин E , тРНК-синтазу p38, Pael-R , синаптотагмин XI, sp22 и сам паркин (см. также убиквитинлигазу ). Кроме того, паркин содержит С-концевой мотив, который связывает домены PDZ . Было показано, что паркин PDZ-зависимым образом связывается с доменом PDZ, содержащим белки CASK и PICK1 .

А. Схематическая диаграмма, показывающая расположение функциональных доменов паркина. B. Мультяшное изображение паркина в его аутоингибированном состоянии, где каталитический цистеин в RING2 блокируется RING0, в то время как Ubl и линкер REP предотвращают связывание E2 с RING1. RING0, RING1, IBR и RING2 координируют по два иона Zn (приблизительное местоположение обозначено серыми кружками) для структурной стабильности, что приводит к стехиометрии 8 Zn2+/паркин.

Как и другие члены семейства лигаз E3 RING-between-RING (RBR), паркин обладает двумя доменами RING-пальцев и промежуточной областью RING (IBR). RING1 образует сайт связывания для E2-Ub-конъюгирующего фермента, тогда как RING2 содержит каталитический остаток цистеина (Cys431), который отщепляет Ub от E2 и временно связывает его с E3 через тиоэфирную связь. [8] Переносу Ub способствуют соседние остатки гистидина His433, который принимает протон от Cys431 для его активации, и глутамат Glu444, который участвует в аутоубиквитинировании. [11] Вместе они образуют каталитическую триаду , сборка которой необходима для активации паркина. [12] Паркин также содержит N-концевой Ub-подобный домен (Ubl) для распознавания специфического субстрата , уникальный домен RING0 и репрессорную (REP) область, которая тонически подавляет активность лигазы.

В условиях покоя плотно скрученная конформация паркина делает его неактивным, поскольку доступ к каталитическому остатку RING2 стерически блокируется RING0, в то время как связывающий домен E2 на RING1 блокируется Ubl и REP. [8] Активирующие стимулы нарушают эти междоменные взаимодействия и вызывают коллапс паркина вдоль интерфейса RING1-RING0. [12] Активный сайт RING2 тянется к E2-Ub, связанному с RING1, способствуя образованию промежуточного уб-тиоэфира. Активация паркина требует фосфорилирования серина Ser65 в Ubl серин/треониновой киназой PINK1 . Добавление заряженного фосфата дестабилизирует гидрофобные взаимодействия между Ubl и соседними субобластями, снижая аутоингибирующие эффекты этого N-концевого домена. [13] Было обнаружено, что миссенс-мутации Ser65Ala устраняют связывание Ub-паркина и одновременно ингибируют рекрутирование паркина в поврежденные митохондрии. [14] PINK1 также фосфорилирует Ub по Ser65, ускоряя его высвобождение из E2 и повышая его сродство к паркину. [13]

Хотя структурные изменения после фосфорилирования неясны, кристаллизация паркина выявила катионный карман в RING0, образованный остатками лизина и аргинина Lys161, Arg163 и Lys211, который образует предполагаемый сайт связывания фосфата. [15] Учитывая, что RING0 уникален для паркина и что его гидрофобный интерфейс с RING1 скрывает Cys431 в неактивном паркине, [14] нацеливание фосфорилированных Ub и/или Ubl на эту связывающую нишу может иметь решающее значение для разрушения аутоингибирующих комплексов во время активации паркина.

Функция

Митофагия

Паркин играет решающую роль в митофагии и клиренсе активных форм кислорода . [16] Митофагия — это устранение поврежденных митохондрий в аутофагосомах и зависит от цикла положительной обратной связи , включающего синергетическое действие паркина и PINK1. После тяжелого клеточного повреждения снижение потенциала митохондриальной мембраны предотвращает импорт PINK1 в митохондриальный матрикс и вызывает его агрегацию на внешней митохондриальной мембране (OMM). [17] Паркин рекрутируется в митохондрии после деполяризации и фосфорилируется с помощью PINK1, который одновременно фосфорилирует Ub, предварительно конъюгированный с белками митохондриальной мембраны. Фосфорилирование PINK1 и Ub облегчает активацию паркина и дальнейшую сборку моно- и поли-Ub-цепей. [13] Учитывая близость этих цепей к PINK1, вероятно дальнейшее фосфорилирование Ub по Ser65, усиливающее мобилизацию паркина и убиквитинирование субстрата в самоусиливающемся цикле . [8]

Субстраты паркина включают митофузины Mfn1 и Mfn2, которые представляют собой большие GTPases , которые способствуют слиянию митохондрий в динамические трубчатые комплексы, которые максимизируют эффективность окислительного фосфорилирования . [18] Однако при повреждении митохондрий деградация слитых белков необходима, чтобы отделить их от сети посредством деления митохондрий и предотвратить повреждение здоровых митохондрий. [19] Таким образом, паркин необходим перед митофагией, поскольку он убиквинирует Mfn1/2, маркируя его для протеасомной деградации. Протеомные исследования выявили дополнительные белки OMM в качестве субстратов паркина, включая белок деления FIS, его адаптер TBC1D15 и транслоказы TOMM20 и TOMM70, которые облегчают перемещение белков, таких как PINK1, через OMM. [20] Миро (или RHOT1 / RHOT2 ) представляет собой белок OMM, критически важный для аксонального транспорта , и может быть убиквитинирован и направлен на протеасомную деградацию паркином. [21] Распад Миро вызывал заметное уменьшение миграции поврежденных митохондрий вдоль аксонов нейронов гиппокампа мыши , [22] подчеркивая важность паркина в отделении дефектных митохондрий от их функционирующих аналогов и ограничении пространственного распространения митохондриальной дисфункции до аутофагии.

Во время митофагии паркин нацелен на VDAC1 , потенциалзависимый анионный канал, который претерпевает конформационные изменения при деполяризации митохондриальной мембраны, открывая цитозольный домен для убиквитинирования. [17] Замалчивание экспрессии VDAC1 в клетках HeLa значительно снижает рекрутирование паркина в деполяризованные митохондрии и их последующий клиренс, [23] подчеркивая критическую роль VDAC1 как селективного маркера повреждения митохондрий и инициатора митофагии. После конъюгации Ub паркин рекрутирует рецепторы аутофагии, такие как p62, TAX1BP1 и CALCOCO2 , способствуя сборке аутофагосом, которые переваривают дефектные митохондрии. [20]

Выживание клеток

За счет активации передачи сигналов NF-κB паркин повышает выживаемость и защищает клетки от апоптоза, вызванного стрессом. При клеточном повреждении паркин активирует каталитическую субъединицу HOIP другой лигазы E3 LUBAC. HOIP запускает сборку линейных полимеров Ub на незаменимом модуляторе NF-κB (NEMO), усиливая транскрипцию митохондриальной ГТФазы OPA1 . [24] Повышенная трансляция OPA1 поддерживает структуру крист и уменьшает высвобождение цитохрома C из митохондрий, ингибируя каспаза -опосредованный апоптоз. Важно отметить, что паркин активирует HOIP с большей эффективностью , чем другие LUBAC-ассоциированные факторы HOIL-1 и шарпин, [25] это означает, что мобилизация паркина значительно повышает толерантность к умеренным стрессорам .

Паркин обладает аффинностью связывания ДНК и вызывает дозозависимое снижение транскрипции и активности проапоптотического фактора р53 . Трансфекция промотора p53 укороченными версиями паркина в нейроны SH-SY5Y показала , что паркин напрямую связывается с промотором p53 через его домен RING1. [26] И наоборот, паркин может быть мишенью транскрипции р53 в клетках легких H460, где он опосредует опухолесупрессорное действие р53. [10] Учитывая его роль в митохондриальном гомеостазе , паркин помогает р53 поддерживать митохондриальное дыхание, одновременно ограничивая поглощение глюкозы и выработку лактата , тем самым предотвращая возникновение эффекта Варбурга во время онкогенеза. [27] Паркин дополнительно повышает уровень цитозольного глутатиона и защищает от окислительного стресса , характеризуя его как критический супрессор опухолей с антигликолитическими и антиоксидантными свойствами . [10]

Клиническое значение

болезнь Паркинсона

PARK2 ( OMIM *602544) — это ген паркина, который может вызывать форму аутосомно-рецессивной ювенильной болезни Паркинсона ( OMIM 600116) из-за мутации белка паркина. Эта форма генетической мутации может быть одной из наиболее распространенных известных генетических причин болезни Паркинсона с ранним началом . В одном исследовании пациентов с началом болезни Паркинсона в возрасте до 40 лет (10% всех пациентов с БП) у 18% были мутации паркина, при этом 5% гомозиготных мутаций. [28] Пациенты с аутосомно-рецессивным семейным анамнезом паркинсонизма с гораздо большей вероятностью являются носителями паркиновых мутаций, если возраст начала заболевания меньше 20 лет (80% против 28% с началом заболевания в возрасте старше 40 лет). [29]

У пациентов с мутациями паркина (PARK2) тельца Леви отсутствуют . У таких пациентов развивается синдром, очень напоминающий спорадическую форму БП; однако у них, как правило, симптомы появляются в гораздо более молодом возрасте. У людей мутации с потерей функции гена паркина PARK2 связаны с 50% наследственных и 15% спорадических форм болезни Паркинсона (БП) с ювенильным началом. [16] Хотя БП традиционно считается нейродегенеративным состоянием с поздним началом, характеризующимся тельцами Леви , обогащенными альфа-синуклеином , аутосомно-рецессивная БП, обусловленная мутациями паркина, часто начинается рано и не имеет отложений убиквитинированного белка, патогномоничного для спорадической БП. [21] Паркин-мутантная БП может также включать потерю норадренергических нейронов в голубом пятне наряду с характерной дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (SNpc). [30] Однако его симптомы напоминают симптомы идиопатической БП: у пациентов наблюдаются тремор покоя , постуральная нестабильность и брадикинезия . [9]

Хотя митохондрии необходимы для генерации АТФ в любой эукариотической клетке , катехоламинергические нейроны особенно зависят от своей правильной функции по очистке активных форм кислорода, образующихся в результате метаболизма дофамина, и для удовлетворения высоких энергетических потребностей синтеза катехоламинов. [17] Их восприимчивость к окислительному повреждению и метаболическому стрессу делает катехоламинергические нейроны уязвимыми к нейротоксичности , связанной с аберрантной регуляцией митохондриальной активности, что, как предполагается, происходит как при наследственной, так и при идиопатической болезни Паркинсона. Например, у пациентов с БП сообщалось об усилении окислительного стресса в нейронах, скелетных мышцах и тромбоцитах , что соответствовало снижению активности комплекса I в цепи переноса электронов [31] , тогда как в SNpc были обнаружены делеции в митохондриальном геноме . [32]

В соответствии с его решающей ролью в контроле качества митохондрий, паркин охарактеризован более чем 120 патогенными мутациями, индуцирующими ПД. [8] Такие мутации могут быть наследственными или стохастическими и связаны со структурной нестабильностью, снижением каталитической эффективности и аберрантным связыванием субстрата и убиквитинированием. [9] Мутации обычно можно разделить на три группы, в зависимости от их местоположения. Во-первых, те, которые сгруппированы вокруг Zn-координирующих остатков на RING и IBR, могут поставить под угрозу структурную целостность и нарушить катализ . [12] Второй класс мутаций, включая Thr240Arg, влияет на остатки внутри и вокруг сайта связывания E2 и изменяет аутоингибирование RING1 с помощью REP. [33] Наконец, мутации Cys431Phe и Gly430Asp нарушают активность лигазы в каталитическом сайте и значительно снижают функцию паркина. [8]

Открытие многочисленных немитохондриальных субстратов паркина подтверждает важность паркина в нейрональном гомеостазе, помимо его роли в митохондриальной регуляции. Мощные нейропротекторные способности паркина в снижении дофаминергической нейротоксичности, митохондриального набухания и эксайтотоксичности были продемонстрированы в клеточных культурах, сверхэкспрессирующих паркин, [9], хотя существование таких механизмов на физиологических уровнях паркина in vivo еще не подтверждено. Другой субстрат паркина, синфилин-1 (кодируемый SNCAIP ), представляет собой белок, взаимодействующий с альфа-синуклеином, который обогащен ядром телец Леви и убиквитинируется паркином таким образом, который устраняется семейными мутациями, связанными с БП. [34] Паркин может способствовать агрегации альфа-синуклеина и синфилина-1 в тельца Леви, которые конъюгированы с Lys63-связанными цепями поли-Ub и направлены на аутофагическую деградацию. [35] Таким образом, мутации паркина ингибируют этот механизм, что приводит к токсическому накоплению растворимых белков, которое перегружает протеасому. Агрегация белков вызывает нейрональную токсичность, в то же время обусловливая отсутствие убиквитинированных телец Леви при паркин-мутантной БП. Аналогичным образом, нативный паркин снижает гибель нейронов SH-SY5Y за счет убиквитинирования других компонентов телец Леви, таких как субъединица p38 комплекса аминоацил-тРНК-синтетазы [36] и расположенного выше элементасвязывающего белка 1 [37] за счет добавления Lys48-связанного поли -Ub-цепи и направление их на протеасомную деградацию. Паркин также влияет на транспорт аксонов и слияние пузырьков посредством убиквитинирования тубулина и синаптотагмина XI ( SYT11 ) соответственно, придавая ему модулирующую роль в функции синапсов . [9]

Наконец, паркин защищает дофаминергические нейроны от цитотоксичности , индуцированной PD-миметиком 6-OHDA , опосредованной подавлением экспрессии нейронального р53 и последующей активацией апоптотического каскада. [26] Некоторые мутации паркина, связанные с БП, локализованы в RING1 и могут нарушать его способность связываться и подавлять промотор р53 , что приводит к усилению экспрессии р53. [38] У пациентов с паркин-мутантной болезнью Паркина также наблюдается четырехкратное повышение иммунореактивности р53 , [26] намекая на то, что неспособность паркин-опосредованного антиапоптоза может быть вовлечена в этиологию болезни Паркина.

Онкогенез

В соответствии с мощными противоопухолевыми способностями паркина в различных опухолях сообщалось о негативных мутациях и делециях. Например, количество копий PARK2 было снижено в 85% образцов глиобластомы , тогда как рак легких был связан с гетерозиготной делецией PARK2 в локусе 6q25-q27. [39] Дефицит паркина еще больше снизил безрецидивную выживаемость у мышей, подвергшихся инфракрасному облучению, без увеличения заболеваемости опухолями , что позволяет предположить, что дефицит паркина увеличивает восприимчивость к событиям, способствующим развитию опухоли, а не инициирует образование опухоли. [10] Аналогичным образом, хромосомные разрывы в PARK2 подавляют экспрессию каркасного белка афадина при раке молочной железы , тем самым нарушая целостность эпителия , повышая метастатический потенциал и ухудшая общий прогноз . [40] Гаплонедостаточная экспрессия PARK2 , либо из-за снижения числа копий, либо из-за гиперметилирования ДНК , была дополнительно обнаружена при спонтанном колоректальном раке , где она ускоряла все стадии развития аденомы кишечника на мышиных моделях. [41] Таким образом, паркин является мощным модулятором прогрессирования опухоли, не вызывая непосредственно онкогенеза.

Взаимодействия

Было показано, что паркин (лигаза) взаимодействует с:

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000185345 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000023826 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Китада Т., Асакава С., Хаттори Н., Мацумине Х., Ямамура Ю., Миношима С., Ёкочи М., Мизуно Ю., Симидзу Н. (апрель 1998 г.). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Природа . 392 (6676): 605–8. Бибкод : 1998Natur.392..605K. дои : 10.1038/33416. PMID  9560156. S2CID  4432261.
  6. ^ Мацумине Х, Ямамура Ю, Хаттори Н, Кобаяши Т, Китада Т, Ёритака А, Мизуно Ю (апрель 1998 г.). «Микроделеция D6S305 в семье аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма (PARK2)». Геномика . 49 (1): 143–6. дои : 10.1006/geno.1997.5196. ПМИД  9570960.
  7. ^ Пиккарт CM, Эддинс MJ (ноябрь 2004 г.). «Убиквитин: структуры, функции, механизмы». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1695 (1–3): 55–72. дои : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.019 . ПМИД  15571809.
  8. ^ abcdef Сейрафи М., Козлов Г., Геринг К. (июнь 2015 г.). «Структура и функция Паркина». Журнал ФЭБС . 282 (11): 2076–88. дои : 10.1111/февраль 13249. ПМЦ 4672691 . ПМИД  25712550. 
  9. ^ abcde Dawson TM , Доусон В.Л. (2014). «Роль паркина в семейной и спорадической болезни Паркинсона». Двигательные расстройства . 25 (Приложение 1): С32-9. дои : 10.1002/mds.22798. ПМЦ 4115293 . ПМИД  20187240. 
  10. ^ abcd Чжан С, Линь М, Ву Р, Ван X, Ян Б, Левин AJ, Ху В, Фэн Z (2011). «Паркин, ген-мишень p53, опосредует роль p53 в метаболизме глюкозы и эффекте Варбурга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (39): 16259–64. Бибкод : 2011PNAS..10816259Z. дои : 10.1073/pnas.1113884108 . ПМК 3182683 . ПМИД  21930938. 
  11. ^ Тремпе Дж. Ф., Сове В., Гренье К., Сейрафи М., Тан М.Ю., Менад М., Аль-Абдул-Вахид С., Кретт Дж., Вонг К., Козлов Г., Нагар Б., Фон Е.А., Геринг К. (июнь 2013 г.). «Структура паркина раскрывает механизмы активации убиквитинлигазы». Наука . 340 (6139): 1451–5. Бибкод : 2013Sci...340.1451T. дои : 10.1126/science.1237908 . PMID  23661642. S2CID  206548928.
  12. ^ abc Райли Б.Е., Лохид Дж.К., Каллауэй К., Веласкес М., Брехт Э., Нгуен Л., Шалер Т., Уокер Д., Ян Ю., Регнстрем К., Дип Л., Чжан З., Чиу С., Бова М., Артис Д.Р., Яо Н., Бейкер Дж., Йеднок Т., Джонстон Дж.А. (2013). «Структура и функция убиквитинлигазы Parkin E3 раскрывают аспекты лигаз RING и HECT». Природные коммуникации . 4 : 1982. Бибкод : 2013NatCo...4.1982R. doi : 10.1038/ncomms2982. ПМК 3709503 . ПМИД  23770887. 
  13. ^ abc Кояно Ф, Окацу К, Косако Х, Тамура Ю, Го Е, Кимура М, Кимура Ю, Цучия Х, Ёшихара Х, Хирокава Т, Эндо Т, Фон Э.А., Тремпе Дж.Ф., Саэки Ю, Танака К, Мацуда Н ( июнь 2014 г.). «Убиквитин фосфорилируется PINK1 для активации паркина». Природа . 510 (7503): 162–6. Бибкод : 2014Natur.510..162K. дои : 10.1038/nature13392. PMID  24784582. S2CID  4390259.
  14. ^ ab Игучи М, Куджуро Ю, Окацу К, Кояно Ф, Косако Х, Кимура М, Сузуки Н, Утияма С, Танака К, Мацуда Н (июль 2013 г.). «Перенос убиквитин-эфира, катализируемый Паркином, запускается PINK1-зависимым фосфорилированием». Журнал биологической химии . 288 (30): 22019–32. дои : 10.1074/jbc.M113.467530 . ПМЦ 3724655 . ПМИД  23754282. 
  15. ^ Вауэр Т, Командер Д (июль 2013 г.). «Структура домена паркин-лигазы человека в автоингибированном состоянии». Журнал ЭМБО . 32 (15): 2099–112. дои : 10.1038/emboj.2013.125. ПМК 3730226 . ПМИД  23727886. 
  16. ^ аб Ольшевска Д.А., Линч Т. (2015). «Поможет ли Кристал Паркин понять будущее болезни Паркинсона?». Границы в неврологии . 6:35 . doi : 10.3389/fneur.2015.00035 . ПМЦ 4338761 . ПМИД  25759682. 
  17. ^ abc Durcan TM, Fon EA (май 2015 г.). «Три буквы митофагии: PARKIN, PINK1 и посттрансляционные модификации». Гены и развитие . 29 (10): 989–99. дои : 10.1101/gad.262758.115. ПМК 4441056 . ПМИД  25995186. 
  18. ^ Юл Р.Дж., ван дер Блик А.М. (август 2012 г.). «Деление, слияние и стресс митохондрий». Наука . 337 (6098): 1062–5. Бибкод : 2012Sci...337.1062Y. дои : 10.1126/science.1219855. ПМК 4762028 . ПМИД  22936770. 
  19. ^ Твиг Дж., Элорза А., Молина А.Дж., Мохамед Х., Викстром Дж.Д., Уолцер Дж., Стайлз Л., Хей С.Э., Кац С., Лас Дж., Элрой Дж., Ву М., Пи Б.Ф., Юань Дж., Дини Дж.Т., Корки Б.Е., Ширихай ОС (январь 2008 г.). «Деление и избирательное слияние управляют сегрегацией и устранением митохондрий путем аутофагии». Журнал ЭМБО . 27 (2): 433–46. doi : 10.1038/sj.emboj.7601963. ПМЦ 2234339 . ПМИД  18200046. 
  20. ^ аб Сарраф С.А., Раман М., Гуарани-Перейра В., Сова М.Е., Хаттлин Э.Л., Гиги С.П., Харпер Дж.В. (апрель 2013 г.). «Ландшафт ПАРКИН-зависимого убиквитилома в ответ на деполяризацию митохондрий». Природа . 496 (7445): 372–6. Бибкод : 2013Natur.496..372S. дои : 10.1038/nature12043. ПМЦ 3641819 . ПМИД  23503661. 
  21. ^ аб Нарендра Д., Уокер Дж. Э., Юл Р. (ноябрь 2012 г.). «Контроль качества митохондрий, опосредованный PINK1 и Паркином: связь с паркинсонизмом». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 4 (11): а011338. doi : 10.1101/cshperspect.a011338. ПМЦ 3536340 . ПМИД  23125018. 
  22. ^ Шлевков Е, Крамер Т, Щапанский Дж, ЛаВуа МДж, Шварц ТЛ (октябрь 2016 г.). «Сайты мирофосфорилирования регулируют рекрутирование Паркина и подвижность митохондрий». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (41): E6097–E6106. Бибкод : 2016PNAS..113E6097S. дои : 10.1073/pnas.1612283113 . ПМК 5068282 . ПМИД  27679849. 
  23. ^ Гейслер С., Хольмстрём К.М., Скуят Д., Физель ФК, Ротфусс О.К., Кале П.Дж., Спрингер В. (февраль 2010 г.). «Митофагия, опосредованная PINK1/Паркином, зависит от VDAC1 и p62/SQSTM1». Природная клеточная биология . 12 (2): 119–31. дои : 10.1038/ncb2012. PMID  20098416. S2CID  26096413.
  24. ^ Алексанинц Г.Д. (2013). «[Применение бальнео-, пелоид- и сантиметроволновой терапии в комплексном лечении больных ограниченной склеродермией]». Вестник дерматологии и венерологии . 32 (6): 58–60. дои : 10.1038/emboj.2013.70. ПМК 3630365 . ПМИД  23531882. 
  25. ^ Мюллер-Ришарт АК, Пилсл А, Бодетт П, Патра М, Хадиан К, Функе М, Пейс Р, Дейнлайн А, Шваймер С, Кун П.Х., Лихтенталер С.Ф., Мотори Е, Грелия С, Вурст В, Трюмбах Д, Лангер Т. , Краппманн Д., Диттмар Г., Тацельт Дж., Винкльхофер К.Ф. (март 2013 г.). «Паркин лигазы E3 поддерживает целостность митохондрий за счет увеличения линейного убиквитинирования NEMO». Молекулярная клетка . 49 (5): 908–21. doi : 10.1016/j.molcel.2013.01.036 . ПМИД  23453807.
  26. ^ abc da Costa CA, Sunyach C, Giaime E, West A, Corti O, Brice A, Safe S, Abou-Sleiman PM, Wood NW, Takahashi H, Goldberg MS, Shen J, Checler F (ноябрь 2009 г.). «Транкрипционная репрессия р53 паркином и нарушение мутаций, связанных с аутосомно-рецессивной ювенильной болезнью Паркинсона». Природная клеточная биология . 11 (11): 1370–5. дои : 10.1038/ncb1981. ПМЦ 2952934 . ПМИД  19801972. 
  27. ^ Матоба С., Кан Дж.Г., Патино В.Д., Рэгг А., Бём М., Гаврилова О., Херли П.Дж., Бунц Ф., Хван П.М. (июнь 2006 г.). «p53 регулирует митохондриальное дыхание». Наука . 312 (5780): 1650–3. Бибкод : 2006Sci...312.1650M. дои : 10.1126/science.1126863. PMID  16728594. S2CID  36668814.
  28. ^ Пуркай П., Натт Дж.Г., Джеймс Д., Ганчер С., Берд Т.Д., Стейнбарт Э., Шелленберг Г.Д., Пайами Х. (август 2004 г.). «Анализ мутаций паркина у клинических пациентов с [скорректированной] болезнью Паркинсона с ранним началом». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 129А (1): 44–50. doi : 10.1002/ajmg.a.30157. PMID  15266615. S2CID  85058092.
  29. ^ Ломанн Э, Перике М, Бонифати В, Вуд Н.В., Де Мишель Г, Бонне AM, Фрайкс В, Бруссоль Э, Хорстинк М.В., Видайлет М, Верпиллат П., Гассер Т., Николл Д., Тейв Х., Раскин С., Раскол О., Десте А, Руберг М, Гаспарини Ф, Меко Дж, Агид Ю, Дурр А, Брайс А (август 2003 г.). «Какая фенотипическая изменчивость может быть связана с генотипом паркина?». Анналы неврологии . 54 (2): 176–85. дои : 10.1002/ана.10613. PMID  12891670. S2CID  6411438.
  30. ^ Исикава А, Такахаси Х (ноябрь 1998 г.). «Клинические и невропатологические аспекты аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма». Журнал неврологии . 245 (11 Приложение 3): P4-9. дои : 10.1007/pl00007745. PMID  9808334. S2CID  28670790.
  31. ^ Кини П.М., Се Дж., Капальди Р.А., Беннетт Дж.П. (май 2006 г.). «Митохондриальный комплекс I головного мозга при болезни Паркинсона имеет окислительно поврежденные субъединицы, функционально нарушен и неправильно собран». Журнал неврологии . 26 (19): 5256–64. doi :10.1523/JNEUROSCI.0984-06.2006. ПМЦ 6674236 . ПМИД  16687518. 
  32. ^ Бендер А., Кришнан К.Дж., Моррис СМ, Тейлор Г.А., Рив АК, Перри Р.Х., Джарос Э., Хершесон Дж.С., Беттс Дж., Клопсток Т., Тейлор Р.В., Тернбулл Д.М. (май 2006 г.). «Высокие уровни делеций митохондриальной ДНК в нейронах черной субстанции при старении и болезни Паркинсона». Природная генетика . 38 (5): 515–7. дои : 10.1038/ng1769. PMID  16604074. S2CID  13956928.
  33. ^ Шимура Х, Хаттори Н, Кубо С, Мизуно Ю, Асакава С, Миношима С, Симидзу Н, Иваи К, Чиба Т, Танака К, Сузуки Т (июль 2000 г.). «Продукт гена семейной болезни Паркинсона, паркин, представляет собой убиквитин-белковую лигазу». Природная генетика . 25 (3): 302–5. дои : 10.1038/77060. PMID  10888878. S2CID  8135537.
  34. ^ Аб Чунг К.К., Чжан Ю., Лим К.Л., Танака Ю., Хуан Х., Гао Дж., Росс Калифорния, Доусон В.Л., Доусон Т.М. (октябрь 2001 г.). «Паркин убиквитинирует белок синфилин-1, взаимодействующий с альфа-синуклеином: значение для образования телец Леви при болезни Паркинсона». Природная медицина . 7 (10): 1144–50. дои : 10.1038/нм1001-1144. PMID  11590439. S2CID  12487644.
  35. ^ Тан Дж.М., Вонг Э.С., Киркпатрик Д.С., Плетникова О., Ко Х.С., Тай С.П., Хо М.В., Тронкосо Дж., Гиги С.П., Ли МК, Доусон В.Л., Доусон Т.М., Лим К.Л. (февраль 2008 г.). «Убиквитинирование, связанное с лизином-63, способствует образованию и аутофагическому клиренсу белковых включений, связанных с нейродегенеративными заболеваниями». Молекулярная генетика человека . 17 (3): 431–9. дои : 10.1093/hmg/ddm320 . ПМИД  17981811.
  36. ^ Корти О, Хамп С, Кутникова Х, Дариос Ф, Жакье С, Приджент А, Робинсон Дж. К., Прадье Л, Руберг М, Миранд М, Хирш Э, Руни Т, Фурнье А, Брис А (июнь 2003 г.). «Субъединица p38 комплекса аминоацил-тРНК-синтетазы является субстратом Паркина: связывает биосинтез белка и нейродегенерацию». Молекулярная генетика человека . 12 (12): 1427–37. дои : 10.1093/hmg/ddg159 . ПМИД  12783850.
  37. ^ Ко Х.С., Ким С.В., Шрирам С.Р., Доусон В.Л., Доусон Т.М. (июнь 2006 г.). «Идентификация белка-1, связывающего элементы, расположенного далеко выше, как подлинного субстрата Паркина». Журнал биологической химии . 281 (24): 16193–6. дои : 10.1074/jbc.C600041200 . ПМИД  16672220.
  38. ^ Хаттори Н., Мацумине Х., Асакава С., Китада Т., Ёсино Х., Элибол Б., Брукс А.Дж., Ямамура Ю., Кобаяши Т., Ван М., Ёритака А., Миношима С., Симидзу Н., Мизуно Ю. (август 1998 г.). «Точечные мутации (Thr240Arg и Gln311Stop) [коррекция Thr240Arg и Ala311Stop] в гене Паркина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 249 (3): 754–8. дои : 10.1006/bbrc.1998.9134. ПМИД  9731209.
  39. ^ Виерия С., Тейлор Б.С., Мэн С., Фанг Фанг, Йилмаз Э., Виванко I, Джанакираман М., Шульц Н., Ханрахан А.Дж., Пао В., Ладани М., Сандер С., Хеги А., Холланд ЕС, Пати П.Б., Мишель П.С. , Ляу Л., Клоузи Т.Ф. , Меллингхофф И.К., Солит Д.Б., Чан Т.А. (январь 2010 г.). «Соматические мутации гена PARK2, связанного с болезнью Паркинсона, при глиобластоме и других злокачественных новообразованиях человека». Природная генетика . 42 (1): 77–82. дои : 10.1038/ng.491. ПМК 4002225 . ПМИД  19946270. 
  40. ^ Летессье А, Гарридо-Урбани С, Жинестье С, Фурнье Г, Эстерни Б, Монвиль Ф, Аделаида Дж, Жене Дж, Ксерри Л, Дюбрей П, Вьенс П, Шараф-Жоффре Э, Жакмье Дж, Бирнбаум Д, Лопес М, Чаффане М. (январь 2007 г.). «Коррелирующий разрыв PARK2/FRA6E и потеря экспрессии белка AF-6/афадина связаны с плохим исходом при раке молочной железы». Онкоген . 26 (2): 298–307. дои : 10.1038/sj.onc.1209772 . ПМИД  16819513.
  41. ^ Пулогианнис Г., Макинтайр Р.Э., Димитриади М., Аппс Дж.Р., Уилсон CH, Ичимура К., Луо Ф, Кэнтли LC, Уилли А.Х., Адамс DJ, Арендс MJ (август 2010 г.). «Делеции PARK2 часто встречаются при спорадическом колоректальном раке и ускоряют развитие аденомы у мутантных мышей Apc». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (34): 15145–50. Бибкод : 2010PNAS..10715145P. дои : 10.1073/pnas.1009941107 . ПМЦ 2930574 . ПМИД  20696900. 
  42. ^ Чой П., Гольц Н., Снайдер Х., Чонг М., Петручелли Л., Харди Дж., Спаркман Д., Кокран Э., Ли Дж. М., Волозин Б. (сентябрь 2001 г.). «Коассоциация паркина и альфа-синуклеина». НейроОтчет . 12 (13): 2839–43. дои : 10.1097/00001756-200109170-00017. PMID  11588587. S2CID  83941655.
  43. ^ аб Кавахара К., Хашимото М., Бар-Он П., Хо Г.Дж., Крюс Л., Мизуно Х., Рокенштейн Э., Имам С.З., Маслия Э. (март 2008 г.). «Агрегаты альфа-синуклеина влияют на растворимость и распределение Паркина: роль в патогенезе болезни Паркинсона». Журнал биологической химии . 283 (11): 6979–87. дои : 10.1074/jbc.M710418200 . ПМИД  18195004.
  44. ^ Фэллон Л., Моро Ф., Крофт Б.Г., Лабиб Н., Гу В.Дж., Фон Е.А. (январь 2002 г.). «Паркин и CASK/LIN-2 связываются посредством PDZ-опосредованного взаимодействия и совместно локализуются в липидных рафтах и ​​постсинаптических плотностях мозга». Журнал биологической химии . 277 (1): 486–91. дои : 10.1074/jbc.M109806200 . ПМИД  11679592.
  45. ^ ab Старополи Дж. Ф., Макдермотт С, Мартинат С, Шульман Б, Демирева Е, Абелиович А (март 2003 г.). «Паркин является компонентом SCF-подобного комплекса убиквитинлигазы и защищает постмитотические нейроны от каинатной эксайтотоксичности». Нейрон . 37 (5): 735–49. дои : 10.1016/s0896-6273(03)00084-9 . PMID  12628165. S2CID  17024826.
  46. ^ abcd Имаи Ю, Сода М, Хатакеяма С, Акаги Т, Хашикава Т, Накаяма К.И., Такахаши Р. (июль 2002 г.). «CHIP связан с паркином, геном, ответственным за семейную болезнь Паркинсона, и усиливает его активность убиквитинлигазы». Молекулярная клетка . 10 (1): 55–67. дои : 10.1016/s1097-2765(02)00583-x . ПМИД  12150907.
  47. ^ Имаи Ю, Сода М, Иноуэ Х, Хаттори Н, Мизуно Ю, Такахаши Р (июнь 2001 г.). «Развернутый предполагаемый трансмембранный полипептид, который может привести к стрессу эндоплазматического ретикулума, является субстратом Паркина». Клетка . 105 (7): 891–902. дои : 10.1016/s0092-8674(01)00407-x . PMID  11439185. S2CID  721363.
  48. ^ Корти О, Хамп С, Кутникова Х, Дариос Ф, Жакье С, Приджент А, Робинсон Дж. К., Прадье Л, Руберг М, Миранд М, Хирш Э, Руни Т, Фурнье А, Брис А (июнь 2003 г.). «Субъединица p38 комплекса аминоацил-тРНК-синтетазы является субстратом Паркина: связывает биосинтез белка и нейродегенерацию». Молекулярная генетика человека . 12 (12): 1427–37. дои : 10.1093/hmg/ddg159 . ПМИД  12783850.
  49. ^ Фукаэ Дж., Сато С., Шиба К., Сато К., Мори Х., Шарп П.А., Мизуно Ю., Хаттори Н. (февраль 2009 г.). «Изоформа 1 запрограммированной клеточной смерти-2 убиквитинируется паркином и увеличивается в черной субстанции пациентов с аутосомно-рецессивной болезнью Паркинсона». Письма ФЭБС . 583 (3): 521–5. doi :10.1016/j.febslet.2008.12.055. hdl : 1721.1/96274 . PMID  19146857. S2CID  7121769.
  50. ^ Чой П., Снайдер Х., Петручелли Л., Тейслер С., Чонг М., Чжан Ю., Лим К., Чунг К.К., Кехо К., Д'Адамио Л., Ли Дж.М., Кокран Э., Баузер Р., Доусон Т.М., Волозин Б. (октябрь 2003 г.) ). «SEPT5_v2 представляет собой паркин-связывающий белок». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 117 (2): 179–89. дои : 10.1016/s0169-328x(03)00318-8. ПМИД  14559152.
  51. ^ Лю М, Анеха Р, Сунь X, Се С, Ван Х, Ву X, Донг JT, Ли М, Джоши ХК, Чжоу Дж (декабрь 2008 г.). «Паркин регулирует экспрессию Eg5 посредством убиквитинирования Hsp70-зависимой инактивации NH2-концевой киназы c-Jun». Журнал биологической химии . 283 (51): 35783–8. дои : 10.1074/jbc.M806860200 . ПМИД  18845538.
  52. ^ Хюинь Д.П., Скоулз Д.Р., Нгуен Д., Пульст С.М. (октябрь 2003 г.). «Аутосомно-рецессивный продукт гена ювенильной болезни Паркинсона, паркин, взаимодействует с синаптотагмином XI и убиквитинирует его». Молекулярная генетика человека . 12 (20): 2587–97. дои : 10.1093/hmg/ddg269 . ПМИД  12925569.
  53. ^ Ю Ф, Чжоу Дж (июль 2008 г.). «Паркин убиквитинируется Nrdp1 и устраняет окислительный стресс, вызванный Nrdp1». Письма по неврологии . 440 (1): 4–8. doi :10.1016/j.neulet.2008.05.052. PMID  18541373. S2CID  2169911.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки