Это список аналогов метилфенидата (MPH или MPD) , или фенидатов . Наиболее известное соединение из этого семейства, метилфенидат, широко назначается во всем мире для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и некоторых других показаний. Несколько других производных, включая римитерол , фаацетоперан и пипрадрол, также имеют более ограниченное медицинское применение. Довольно большое количество этих соединений было продано в последние годы как дизайнерские наркотики , либо как квазилегальные заменители незаконных стимуляторов, таких как метамфетамин или кокаин , либо как предполагаемые «исследуемые препараты» или ноотропы . [1] [2] [3]
Более структурно разнообразные соединения, такие как дезоксипипрадрол (и, следовательно, пипрадрол , включая такие производные, как AL-1095 , дифеметоксидин , SCH-5472 и D2PM ), и даже мефлохин , 2-бензилпиперидин , римитерол , энпиролин и DMBMPP , также можно считать структурно связанными, причем первые также функционально, как слабо аналогичные соединения. Ацильная группа иногда заменялась кетонами аналогичной длины для увеличения продолжительности. В качестве альтернативы, метоксикарбонил в некоторых случаях заменялся алкильной группой . [4] [5]
Десятки других фенидатов и родственных соединений известны из академической и патентной литературы, а исследования молекулярного моделирования и связывания рецепторов установили, что арильные и ацильные заместители в серии фенидатов функционально идентичны арильным и ацильным группам в серии фенилтропанов лекарственных средств, что позволяет предположить, что центральное ядро этих молекул в первую очередь действует просто как каркас для правильной ориентации связывающих групп, и для каждого из сотен известных фенилтропанов может существовать эквивалент фенидата с сопоставимым профилем активности. Хотя и с соответствующей разницей в их энтропии связывания: кокаин составляет −5,6 ккал/моль, а метилфенидат −25,5 ккал/моль ( Δ s °, измерено с использованием [ 3 H]GBR 1278 при 25 °C). [a]
Известные производные фенидата
Общая структура производных фенидата, где R почти всегда представляет собой водород, но может быть алкилом, R 1 обычно представляет собой фенил или замещенный фенил, но редко другие арильные группы, R 2 обычно представляет собой ацил , но может быть алкилом или другими заместителями, а Cyc почти всегда представляет собой пиперидин, но редко другие гетероциклы.
Альтернативная двумерная визуализация «D- трео -метилфенидата»; демонстрация пластичности пиперидинового кольца в «изогнутой» или «креслообразной» конформации . (последний термин может обозначать структуру, содержащую мостик в кольце, если так названо, в отличие от приведенного выше).
Примечание : хотя конформация циклогексана , если учесть как водород на простой связи, так и неявный углерод на пунктирной связи, не показана в таком положении, как это было бы для состояния с наименьшей энергией, присущего тем правилам, которые применяются внутри молекулы как таковой: возможность движения между предполагаемыми другими лигандными участками таким образом, здесь относительно того, какие обстоятельства позволяют описывать его как «изогнутый», таким образом, это означает, что он показал тенденцию к изменению in situ в зависимости от его окружения и соседних участков потенциального взаимодействия по сравнению с его состоянием с наименьшей энергией.
Метилфенидат (и его производные) имеют два хиральных центра , что означает, что он и каждый из его аналогов имеют четыре возможных энантиомера , каждый с различной фармакокинетикой и профилями связывания с рецепторами. На практике метилфенидат чаще всего используется в виде пар диастереомеров, а не изолированных отдельных энантиомеров или смеси всех четырех изомеров. Формы включают рацемат, энантиочистые ( декстро или лево ) его стереоизомеров; эритро или трео (либо +, либо -) среди его диастереоизомеров, хиральные изомеры S,S; S,R/R,S или R,R и, наконец, изомерные конформеры (которые не являются абсолютными) либо его анти- , либо гошеротамера . Вариант с оптимизированной эффективностью — это не обычно сертифицированные дженерики или распространенные фармацевтические бренды (например, Риталин, Дайтрана и т. д.), а (R,R)-декстро-(+)- трео - анти (продается как Фокалин ), который имеет профиль связывания, сопоставимый или превосходящий профиль кокаина . [b] (Однако следует отметить пятикратное (5×) расхождение в энтропии связывания в их предполагаемом общем целевом сайте связывания, что может объяснять более высокий потенциал злоупотребления кокаином по сравнению с метилфенидатом, несмотря на сродство к ассоциации; т. е. последний легче диссоциирует после связывания, несмотря на эффективность связывания. [c] ) Более того, энергия для изменения между его двумя ротамерами включает стабилизацию водородной связи между протонированным амином (8,5 pK a ) с карбонилом эфира, что приводит к уменьшению случаев взаимодействия «гош-гош» через его благоприятствование активности «анти»-конформера для предполагаемых гомергически-психостимулирующих фармакокинетических свойств, постулируя, что для активности трео- диастереоизомера необходим один присущий ему конформационный изомер («анти») . [d]
Также следует отметить, что метилфенидат в деметилированной форме является кислотным; метаболит (и предшественник), известный как риталиновая кислота . [8] Это дает возможность получить сопряженную солевую форму [9], эффективно протонированную солью, почти химически дублирующей/идентичной ее собственной структуре; создавая « риталин метилфенидата ». [10]
Оба аналога 374 и 375 показали более высокую активность, чем метилфенидат в DAT. В дальнейшем сравнении, 375 (2-нафтил) был дополнительно в два с половиной раза более активен, чем 374 (1-нафтил изомер). [f]
Арил обмененные аналоги
HDMP-29, многократный (множественно дополненный) аналог как фенильного (до 2-нафталина), так и пиперидинового (до 2-пирролидина) колец. [11]
Пиперидин азот метилированные фенилзамещенные варианты
Два из протестированных соединений, самые слабые два @ DAT и вторые к последним двум в таблице ниже, были разработаны для выяснения необходимости обоих ограниченных колец в эффективности нижеследующей серии соединений при связывании путем удаления одного или другого из двух колец полностью. Первое из двух сохраняет исходное пиперидиновое кольцо, имевшееся у метилфенидата, но имеет удаленное ограниченное кольцо B, которое является общим для его ограниченных ротационных аналогов. У нижеследующего отсутствует пиперидиновое кольцо, присущее метилфенидату, но сохраняется кольцо, которое препятствовало гибкости исходной конформации MPH. Хотя их эффективность при связывании слаба по сравнению с серией, при этом эффективность между ними примерно одинакова; последнее соединение (более близкое к классу субстратов дофаминергических высвобождающих агентов, подобных фенметразину ) в 8,3 раза более эффективно при поглощении DA.
ɑ Соединения исследованы как соли гидрохлорида (HCl), если не указано иное.
б % ингибирования , вызванного 5 мкМ
c % ингибирования, вызванного 10 мкМ , по данным SRI
d Протестировано как свободное основание
e Проанализировано SRI (применен соответствующий поправочный коэффициент).
f % ингибирования 10 мкМ соединения.
g Значения выражены как x ± SEM 2–5 повторных тестов. (Если SEM не указана, значение дано для n = 1.)
Различные MPHконгенерзначения сродства включают норадреналин и серотонин
Значения для производных dl - трео -метилфенидата являются средними ( sd ) [17] из 3—6 определений или средними из дублирующих определений. Значения для других соединений являются средними—sd для 3—4 определений, где указано, или являются результатами отдельных экспериментов, которые согласуются с литературными данными. Все эксперименты по связыванию были проведены в трех повторах. [18]
ɑ Обозначает, что подготовка мембраны и экстраполированные на нее результаты были получены из замороженной ткани, что, как известно, меняет результаты при интерпретации по сравнению с экспериментами со свежей тканью.
п -гидроксиметилфенидат проявляет низкую проникающую способность в мозг, что объясняется ионизацией его фенольной гидроксильной группы при физиологическом pH .
Смотрите также
Молекулярная модель HDMP-28, наложенная на β -CFT . Сравните с кокаином и классом наркотиков фенилтропана , включая все подмножества родственных производных для каждого из них, имеющих сходство с аналогами метилфенидата.
Метилфенидат, представленный в 3D (синим цветом), с наложенным на него скелетом 1-(2-фенилэтил)пиперазина (бирюзовым), показывающим основной 3-точечный фармакофор, общий для них и других ингибиторов обратного захвата дофамина, таких как 3C-PEP (который, в свою очередь, структурно связан с соединениями, стимулирующими GBR ).
Ссылки
^ Клэр Х., Нойдорфл Дж.М., Брандт С.Д., Мишлер Э., Мейер-Гибинг С., Делювейт К., Вестфаль Ф., Лауссманн Т. Анализ шести аналогов фенидата, «усиляющих нейростимуляцию». Анал с тестом на наркотики . Март 2017 г.;9(3):423-435. Клэр Х., Нойдорфль Дж.М., Брандт С.Д., Мишлер Э., Мейер-Гибинг С., Делювейт К. и др. (март 2017 г.). «Анализ шести аналогов фенидата, усиливающих нейростимуляцию» (PDF) . Тестирование и анализ наркотиков . 9 (3): 423–435. дои : 10.1002/dta.2161. ПМИД 28067464.
^ Луэти Д., Кезер П.Дж., Брандт С.Д., Креэнбюль С., Хонер MC, Лихти М.Э. Фармакологический профиль дизайнерских препаратов на основе метилфенидата. Нейрофармакология . 15 мая 2018 г.; 134 (Часть А): 133–140. Люти Д., Кэзер П.Дж., Брандт С.Д., Креэнбюль С., Хонер М.К., Лихти М.Э. (май 2018 г.). «Фармакологический профиль дизайнерских препаратов на основе метилфенидата» (PDF) . Нейрофармакология . 134 (Часть А): 133–140. doi :10.1016/j.neuropharm.2017.08.020. PMID 28823611. S2CID 207233576.
^ Carlier J, Giorgetti R, Vari MR, Pirani F, Ricci G, Busardò FP. Использование усилителей когнитивных функций: метилфенидат и аналоги. Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2019 Январь;23(1):3-15. Carlier J, Giorgetti R, Vari MR, Pirani F, Ricci G, Busardò FP (январь 2019). «Использование усилителей когнитивных функций: метилфенидат и аналоги». European Review for Medical and Pharmacological Sciences . 23 (1): 3–15. doi :10.26355/eurrev_201901_16741. PMID 30657540. S2CID 58643522.
^ abc Froimowitz M, Gu Y, Dakin LA, Nagafuji PM, Kelley CJ, Parrish D и др. (январь 2007 г.). «Медленнодействующие, долгодействующие алкильные аналоги метилфенидата с повышенной селективностью для транспортера дофамина». Журнал медицинской химии . 50 (2): 219–32. doi :10.1021/jm0608614. PMID 17228864.
^ Misra M, Shi Q, Ye X, Gruszecka-Kowalik E, Bu W, Liu Z, Schweri MM, Deutsch HM, Venanzi CA (2010). «Количественные исследования взаимосвязи структуры и активности аналогов трео-метилфенидата». Bioorg Med Chem . 18 (20): 7221–38. doi :10.1016/j.bmc.2010.08.034. PMID 20846865.
^ Сингх, Сатендра и др. (2000). «Химия, дизайн и связь структуры и активности антагонистов кокаина» (PDF) . Chem. Rev. 100 ( 3): 925–1024. doi :10.1021/cr9700538. PMID 11749256.
^ abcdefgh Singh S (март 2000). «Химия, дизайн и связь структуры и активности антагонистов кокаина» (PDF) . Chemical Reviews . 100 (3): 925–1024. doi :10.1021/cr9700538. PMID 11749256.
^ Маршей Э, Фарре М, Пардо Р, Гарсиа-Алгар О, Пеллегрини М, Пасичичи Р, Пичини С (апрель 2010 г.). «Корреляция между концентрацией метилфенидата и риталининовой кислоты в ротовой жидкости и плазме». Клиническая химия . 56 (4): 585–92. дои : 10.1373/clinchem.2009.138396 . ПМИД 20167695.
^ US 20040180928, Gutman A, Zaltsman I, Shalimov A, Sotrihin M, Nisnevich G, Yudovich L, Fedotev I, "Process for the preparation of dexmethylphenidate hydrochloride", опубликовано 16 сентября 2004 г., передано ISP Investments LLC
^ US 6441178, Shahriari H, Gerard Z, Potter A, «Разделение соли риталиновой кислоты», опубликовано 27 августа 2002 г., передано Medeva Europe Ltd.
^ Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, France JE, Gregg TC, Davies HM, Nader MA (октябрь 2003 г.). «Укрепляющая эффективность психостимуляторов у макак-резусов: роль фармакокинетики и фармакодинамики». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 307 (1): 356–66. doi :10.1124/jpet.103.049825. PMID 12954808. S2CID 5654856.
^ "Обзор соединений для CID 85054562". PubChem . Национальная медицинская библиотека США.
^ ab Lapinsky DJ, Velagaleti R, Yarravarapu N, Liu Y, Huang Y, Surratt CK и др. (январь 2011 г.). «Азидо-иодо-N-бензилпроизводные трео-метилфенидата (Риталин, Концерта): рациональный дизайн, синтез, фармакологическая оценка и фотоаффинная маркировка транспортера дофамина». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 19 (1): 504–12. doi :10.1016/j.bmc.2010.11.002. PMC 3023924 . PMID 21129986.
^ "ChEMBL1254008". База данных ChEMBL . Европейский институт биоинформатики (EMBL-EBI).
^ "ChEMBL1255099". База данных ChEMBL . Европейский институт биоинформатики (EMBL-EBI).
^ Kim DI, Deutsch HM, Ye X, Schweri MM (май 2007 г.). «Синтез и фармакология препаратов для лечения злоупотребления кокаином на определенных участках: аналоги метилфенидата с ограниченной ротацией». Журнал медицинской химии . 50 (11): 2718–31. doi :10.1021/jm061354p. PMID 17489581.
^ Jaykaran (октябрь 2010 г.). ""Среднее ± SEM" или "Среднее (SD)"?". Indian Journal of Pharmacology . 42 (5): 329. doi : 10.4103/0253-7613.70402 . PMC 2959222. PMID 21206631 .
^ Gatley SJ, Pan D, Chen R, Chaturvedi G, Ding YS (1996). «Сродство производных метилфенидата к транспортерам дофамина, норадреналина и серотонина». Life Sciences . 58 (12): 231–9. doi :10.1016/0024-3205(96)00052-5. PMID 8786705.
Примечания
^ [6] ←Страница № 1,006 (82-я страница статьи) 2-й ряд, 1-й ¶ (исх. исх.: Bonnet, J.-J.; Benmansour, S.; Costenin, J.; Parker, EM ;Cubeddu, LX J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990 , 253 , 1206)
Gatley SJ, Pan D, Chen R, Chaturvedi G, Ding YS (1996). «Сродство производных метилфенидата к транспортерам дофамина, норадреналина и серотонина». Life Sciences . 58 (12): 231–9. doi :10.1016/0024-3205(96)00052-5. PMID 8786705.
Lapinsky DJ, Velagaleti R, Yarravarapu N, Liu Y, Huang Y, Surratt CK и др. (январь 2011 г.). «Азидо-йодо-N-бензилпроизводные трео-метилфенидата (риталин, концерта): рациональный дизайн, синтез, фармакологическая оценка и фотоаффинная маркировка транспортера дофамина». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 19 (1): 504–12. doi :10.1016/j.bmc.2010.11.002. PMC 3023924 . PMID 21129986.
Froimowitz M, Gu Y, Dakin LA, Nagafuji PM, Kelley CJ, Parrish D и др. (январь 2007 г.). «Медленнодействующие, долгодействующие алкильные аналоги метилфенидата с повышенной селективностью к переносчику дофамина». Журнал медицинской химии . 50 (2): 219–32. doi :10.1021/jm0608614. PMID 17228864.
Davies HM, Hopper DW, Hansen T, Liu Q, Childers SR (апрель 2004 г.). «Синтез аналогов метилфенидата и их связывающая способность в местах транспорта дофамина и серотонина». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (7): 1799–802. doi :10.1016/j.bmcl.2003.12.097. PMID 15026075.
Froimowitz M, Gu Y, Dakin LA, Kelley CJ, Parrish D, Deschamps JR (июнь 2005 г.). «Винилогенные амидные аналоги метилфенидата». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 15 (12): 3044–7. doi :10.1016/j.bmcl.2005.04.034. PMID 15908207.
Schweri MM, Deutsch HM, Massey AT, Holtzman SG (май 2002 г.). «Биохимическая и поведенческая характеристика новых аналогов метилфенидата». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (2): 527–35. doi :10.1124/jpet.301.2.527. PMID 11961053. S2CID 314970.
Volz TJ, Bjorklund NL, Schenk JO (сентябрь 2005 г.). «Аналоги метилфенидата с поведенческими различиями по-разному взаимодействуют с остатками аргинина на транспортере дофамина в полосатом теле крысы». Synapse . 57 (3): 175–8. doi :10.1002/syn.20161. PMID 15945061. S2CID 24352613.
Lapinsky DJ, Yarravarapu N, Nolan TL, Surratt CK, Lever JR, Tomlinson M и др. (Май 2012 г.). «Эволюция компактного фотозонда для переносчика дофамина на основе (±)-трео-метилфенидата». ACS Medicinal Chemistry Letters . 3 (5): 378–382. doi :10.1021/ml3000098. PMC 3469269. PMID 23066448 .
Deutsch HM, Ye X, Shi Q, Liu Z, Schweri MM (апрель 2001 г.). «Синтез и фармакология препаратов для лечения злоупотребления кокаином на определенных участках: новая синтетическая методология для аналогов метилфенидата на основе реакции Блейза». European Journal of Medicinal Chemistry . 36 (4): 303–11. doi :10.1016/s0223-5234(01)01230-2. PMID 11461755.
На Викискладе есть медиафайлы по теме Метилфенидат .
piperazine.png/1280px-Methylphenidate_overlaid_1-(2-Phenylethyl)piperazine.png)
