Фенотиазин , сокращенно ПТЗ , представляет собой органическое соединение , имеющее формулу S(C 6 H 4 ) 2 NH и относящееся к тиазиновому классу гетероциклических соединений . Производные фенотиазина обладают высокой биоактивностью, широко используются и имеют богатую историю.
Производные хлорпромазина и прометазина произвели революцию в области психиатрии и лечения аллергии соответственно. Более раннее производное, метиленовый синий , было одним из первых противомалярийных препаратов , а производные фенотиазина в настоящее время исследуются как возможные противоинфекционные препараты. Фенотиазин является прототипом ведущей фармацевтической структуры в медицинской химии .
Сам по себе фенотиазин представляет лишь теоретический интерес, но его производные произвели революцию в психиатрии, других областях медицины и борьбе с вредителями. Другие производные изучались на предмет возможного использования в современных батареях и топливных элементах. [4]
В 1876 году Генрих Каро в компании BASF синтезировал метиленовый синий , производное фенотиазина . Структура была выведена в 1885 году Генрихом Августом Бернтсеном. Бернтсен синтезировал фенотиазин в 1883 году. [4] В середине 1880-х годов Пауль Эрлих начал использовать метиленовый синий в своих экспериментах по окрашиванию клеток, которые привели к новаторским открытиям о различных типах клеток. Частично за эту работу он был удостоен Нобелевской премии. Он особенно заинтересовался его использованием для окрашивания бактерий и паразитов, таких как Plasmodiidae – род, включающий возбудителя малярии , – и обнаружил, что его можно окрашивать метиленовым синим. Он подумал, что метиленовый синий можно использовать для лечения малярии, проверил его клинически, и к 1890-м годам метиленовый синий стал использоваться для этой цели. [4]
В течение следующих нескольких десятилетий исследования производных прекращались, пока сам фенотиазин не появился на рынке в качестве инсектицида и препарата для дегельминтизации. В 1940-х годах химики, работавшие с Полем Шарпантье в лабораториях Рон-Пуленк в Париже (компания-предшественник Санофи ), начали производить производные. Эта работа привела к созданию прометазина , который не обладал активностью против инфекционных организмов, но обладал хорошей антигистаминной активностью с сильным седативным эффектом. Он поступил на рынок как лекарство от аллергии и для анестезии . По состоянию на 2012 год он все еще был на рынке. [4] В конце 1940-х годов та же лаборатория произвела хлорпромазин , который имел еще более сильный седативный и успокаивающий эффект, а Жан Делэй и Пьер Деникер попытались использовать его на своих психиатрических пациентах, опубликовав свои результаты в начале 1950-х годов. Обнаруженные ими сильные эффекты открыли двери современной психиатрии и привели к увеличению количества работ по производным фенотиазина. [4] Систематические исследования, проводимые химиками с целью изучения производных фенотиазина и их активности, стали новаторским примером медицинской химии ; Фенотиазин часто обсуждается как прототип структуры фармацевтического лидера . [4] [5]
Было показано, что ряд фенотиазинов, кроме метиленового синего, обладают противомикробным действием. В частности, было показано, что тиоридазин снова делает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) лекарственно-чувствительным [6] [7] и делает метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) чувствительным к бета-лактамным антибиотикам. [7] [8] Основная причина, по которой тиоридазин не используется в качестве противомикробного средства, связана с его неблагоприятным воздействием на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы (особенно удлинение интервала QT). [7]
Термин «фенотиазины» описывает самый крупный из пяти основных классов антипсихотических препаратов . Эти препараты обладают антипсихотическими и часто противорвотными свойствами, хотя они также могут вызывать серьезные побочные эффекты , такие как экстрапирамидные симптомы (включая акатизию и позднюю дискинезию ), гиперпролактинемию и редкий, но потенциально смертельный злокачественный нейролептический синдром , а также значительное увеличение веса. [4] Использование фенотиазинов было связано с антифосфолипидным синдромом , но причинно-следственная связь не установлена. [9]
Фенотиазиновые антипсихотики подразделяются на три группы, которые различаются по азотистому заместителю: алифатические соединения (содержащие ациклические группы), «пиперидины» (содержащие производные пиперидина группы) и пиперазин (содержащие заместители, производные пиперазина ). [5]
Синтетический краситель метиленовый синий , содержащий данную структуру, был описан в 1876 году. Многие водорастворимые производные фенотиазина, такие как метиленовый синий , метиленовый зеленый , тионин и другие, могут подвергаться электрополимеризации в проводящие полимеры , используемые в качестве электрокатализаторов окисления НАДН в ферментативных биосенсорах. и биотопливные элементы. [10] [11] [12]
Фенотиазин используется в качестве анаэробного ингибитора полимеризации акриловой кислоты , часто используется в качестве ингибитора в процессе очистки акриловой кислоты. [13]
Как и многие коммерчески значимые соединения, фенотиазин имеет множество торговых названий, в том числе AFI-Тиазин, Агразин, Антиверм, Биверм, Дибензотиазин, Оримон, Летелмин, Суфрамин, Немазен, Вермитин, Падофен, Феноверм, Фентиазин, Контаверм, Фенотиазин, Феноварм, Иено, ЛОР. 38, Хелметина, Хелметин, Пентазин, XL-50, Вурм-тионал, Фенегик, Феновис, Феноксур и Реконокс. [14]
Фенотиазин ранее использовался в качестве инсектицида и препарата для лечения инфекций, вызванных паразитическими червями ( антгельминтных средств ) у домашнего скота и людей, но его использование для этих целей было заменено другими химическими веществами.
Фенотиазин был представлен компанией DuPont в качестве инсектицида в 1935 году. [15] В 1944 году в США было продано около 3 500 000 фунтов. [16] Однако, поскольку он разлагался под воздействием солнечного света и воздуха, было трудно определить, какое количество использовать в поле, и его использование уменьшилось в 1940-х годах с появлением новых пестицидов, таких как ДДТ , которые были более долговечными. [17] : 161–162 По состоянию на июль 2015 г. он не зарегистрирован для использования пестицидов в США, Европе, [18] и Австралии. [19]
Он был введен в качестве противогельминтного средства для домашнего скота в 1940 году и вместе с тиабендазолом считается первым современным противогельминтным средством. [20] Первые случаи резистентности были отмечены в 1961 году. [20] Среди антигельминтиков Blizzard et al. В 1990 году было обнаружено, что только парагерквамид обладает активностью, сходной с фенотиазином. Вполне возможно, что у них один и тот же образ действия . [21] Использование для этой цели в США все еще описано [22] , но оно «практически исчезло с рынка». [23] : 369
В 1940-х годах он также был представлен как противогельминтное средство для человека; поскольку его часто давали детям, препарат часто продавали в шоколаде, что привело к популярному названию «червячный шоколад». Фенотиазин был вытеснен другими препаратами в 1950-х годах. [4]
Центральное кольцо C 4 SN свернуто в фенотиазины. [24]
Первоначально соединение было получено Бернтсеном в 1883 году посредством реакции дифениламина с серой, но более поздние синтезы основаны на циклизации 2-замещенных дифенилсульфидов. Лишь немногие фармацевтически значимые фенотиазины получают из фенотиазина [25] , хотя некоторые из них получаются. [26]
Фенотиазины являются донорами электронов, образуя соли с переносом заряда со многими акцепторами.