stringtranslate.com

Белок-переносчик эфиров холестерина

Белок-переносчик эфиров холестерина ( CETP ), также называемый белком-переносчиком липидов плазмы , представляет собой плазменный белок , который облегчает транспорт эфиров холестерина и триглицеридов между липопротеинами . Он собирает триглицериды из липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) или хиломикронов и обменивает их на эфиры холестерина из липопротеинов высокой плотности (HDL), и наоборот. Однако в большинстве случаев CETP осуществляет гетерообмен, обменивая триглицерид на эфир холестерина или эфир холестерина на триглицерид.

Генетика

Ген CETP расположен на хромосоме 16 (16q21).

Складывание белка

Кристаллическая структура CETP представляет собой димер двух доменов связывания TUbular LIPid (TULIP). [3] [4] Каждый домен состоит из ядра из 6 элементов: 4 бета-слоев, образующих расширенную суперспираль; 2 фланкирующих элемента, которые, как правило, включают некоторую альфа-спираль . Слои оборачиваются вокруг спиралей, образуя цилиндр 6 x 2,5 x 2,5 нм. CETP содержит два из этих доменов, которые взаимодействуют голова к голове через интерфейс, состоящий из 6 бета-слоев , по 3 от каждого протомера . Та же самая складка характерна для белков, индуцирующих бактериальную проницаемость (примеры: BPIFP1 BPIFP2 BPIFA3 и BPIFB4 ), белка переноса фосфолипидов ( PLTP ) и белка длинного неба, легких и носового эпителия (L-PLUNC) . Складка похожа на внутриклеточные домены SMP [5] и возникла у бактерий. [6] [7] [8] Кристаллическая структура CETP была получена с помощью связанных ингибиторов CETP . [9] Однако это не разрешило сомнений относительно того, функционирует ли CETP как липидная трубка или челнок. [10]

Роль в заболевании

Редкие мутации, приводящие к снижению функции CETP, связаны с ускоренным атеросклерозом . [11] Напротив, полиморфизм (I405V) гена CETP , приводящий к снижению уровня в сыворотке, также связан с исключительной продолжительностью жизни [12] и метаболическим ответом на вмешательство в питание. [13] Однако эта мутация также увеличивает распространенность ишемической болезни сердца у пациентов с гипертриглицеридемией . [14] Мутация D442G, которая снижает уровень CETP и повышает уровень ЛПВП, также увеличивает ишемическую болезнь сердца. [11]

Элаидиновая кислота , основной компонент трансжиров , увеличивает активность CETP. [15]

Фармакология

Поскольку ЛПВП могут облегчить атеросклероз и другие сердечно-сосудистые заболевания , а некоторые болезненные состояния, такие как метаболический синдром , характеризуются низким уровнем ЛПВП, фармакологическое ингибирование CETP изучается как метод улучшения уровней ЛПВП. [16] Если говорить конкретно, в исследовании 2004 года было показано, что низкомолекулярный агент торцетрапиб повышает уровни ЛПВП, как в одиночку, так и со статином , и снижает ЛПНП при совместном приеме со статином. [17] Однако исследования сердечно-сосудистых конечных точек были в значительной степени разочаровывающими. Хотя они подтвердили изменение уровней липидов , большинство сообщили об увеличении артериального давления , отсутствии изменений в атеросклерозе, [18] [19] и, в испытании комбинации торцетрапиба и аторвастатина , об увеличении сердечно-сосудистых событий и смертности. [20]

Соединение, родственное торцетрапибу, дальцетрапиб (исследовательское название JTT-705/R1658), также изучалось, но испытания были прекращены. [21] Он повышает уровень ЛПВП на 30% по сравнению с 60% при торцетрапибе. [22] Ранее в стадии разработки находились два ингибитора CETP. Одним из них был анацетрапиб MK-0859 компании Merck , который в первоначальных исследованиях не повышал артериальное давление. [23] В 2017 году компания Merck прекратила его разработку . [24] Другим был эвацетрапиб компании Eli Lilly, который не прошел испытания фазы 3.

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430».

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000087237 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Qiu X, Mistry A, Ammirati MJ, Chrunyk BA, Clark RW, Cong Y, Culp JS, Danley DE, Freeman TB, Geoghegan KF, Griffor MC, Hawrylik SJ, Hayward CM, Hensley P, Hoth LR, Karam GA, Lira ME, Lloyd DB, McGrath KM, Stutzman-Engwall KJ, Subashi AK, Subashi TA, Thompson JF, Wang IK, Zhao H, Seddon AP (февраль 2007 г.). «Кристаллическая структура белка-переносчика эфиров холестерина обнаруживает длинный туннель и четыре связанные липидные молекулы». Nature Structural & Molecular Biology . 14 (2): 106–13. doi :10.1038/nsmb1197. PMID  17237796. S2CID  30939809.
  4. ^ Alva V, Lupas AN (август 2016 г.). «Суперсемейство эукариотических липидсвязывающих белков TULIP как медиатор липидного зондирования и транспорта». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Молекулярная и клеточная биология липидов . 1861 (8 Pt B): 913–923. doi :10.1016/j.bbalip.2016.01.016. PMID  26825693.
  5. ^ Reinisch KM, De Camilli P (август 2016 г.). «SMP-доменные белки в местах контакта мембран: структура и функция». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1861 (8 Pt B): 924–927. doi :10.1016/j.bbalip.2015.12.003. PMC 4902782. PMID  26686281 . 
  6. ^ Wong LH, Levine TP (сентябрь 2017 г.). «Тубулярные липидсвязывающие белки (TULIPs) растут повсюду». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1864 (9): 1439–1449. doi :10.1016/j.bbamcr.2017.05.019. PMC 5507252. PMID  28554774 . 
  7. ^ Lam KH, Qi R, Liu S, Kroh A, Yao G, Perry K, Rummel A, Jin R (июнь 2018 г.). «Гипотетический белок P47 штамма Clostridium botulinum E1 Beluga имеет структурную топологию, похожую на бактерицидный/увеличивающий проницаемость белок». Toxicon . 147 : 19–26. doi :10.1016/j.toxicon.2017.10.012. PMC 5902665 . PMID  29042313. 
  8. ^ Gustafsson R, Berntsson RP, Martínez-Carranza M, El Tekle G, Odegrip R, Johnson EA, Stenmark P (ноябрь 2017 г.). «Кристаллические структуры OrfX2 и P47 из кластера генов нейротоксина ботулинического типа OrfX». FEBS Letters . 591 (22): 3781–3792. doi : 10.1002/1873-3468.12889 . PMID  29067689.
  9. ^ Liu S, Mistry A, Reynolds JM, Lloyd DB, Griffor MC, Perry DA, Ruggeri RB, Clark RW, Qiu X (октябрь 2012 г.). «Кристаллические структуры белка-переносчика эфиров холестерина в комплексе с ингибиторами». Журнал биологической химии . 287 (44): 37321–9. doi : 10.1074/jbc.M112.380063 . PMC 3481329. PMID  22961980 . 
  10. ^ Lauer ME, Graff-Meyer A, Rufer AC, Maugeais C, von der Mark E, Matile H, D'Arcy B, Magg C, Ringler P, Müller SA, Scherer S, Dernick G, Thoma R, Hennig M, Niesor EJ, Stahlberg H (май 2016 г.). «Перенос эфира холестерина между липопротеинами не требует тройного туннельного комплекса с CETP». Журнал структурной биологии . 194 (2): 191–8. doi : 10.1016/j.jsb.2016.02.016 . PMID  26876146.
  11. ^ ab Zhong S, Sharp DS, Grove JS, Bruce C, Yano K, Curb JD, Tall AR (июнь 1996 г.). «Увеличение частоты ишемической болезни сердца у японо-американских мужчин с мутацией в гене белка-переносчика эфиров холестерина, несмотря на повышенные уровни ЛПВП». Журнал клинических исследований . 97 (12): 2917–23. doi :10.1172/JCI118751. PMC 507389. PMID  8675707 . 
  12. ^ Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S, Shuldiner AR (октябрь 2003 г.). «Уникальный фенотип и генотип липопротеинов, связанные с исключительной долголетием». JAMA . 290 (15): 2030–40. doi :10.1001/jama.290.15.2030. PMID  14559957. S2CID  22792639.
  13. ^ Darabi M, Abolfathi AA, Noori M, Kazemi A, Ostadrahimi A, Rahimipour A, Darabi M, Ghatrehsamani K (июль 2009 г.). «Полиморфизм белка переноса эфиров холестерина I405V влияет на реакцию аполипопротеина AI на изменение состава жирных кислот в рационе». Hormone and Metabolic Research . 41 (7): 554–8. doi :10.1055/s-0029-1192034. PMID  19242900. S2CID  260169359.
  14. ^ Bruce C, Sharp DS, Tall AR (май 1998). «Связь ЛПВП и ишемической болезни сердца с общим полиморфизмом аминокислот в белке-переносчике эфиров холестерина у мужчин с гипертриглицеридемией и без нее». Journal of Lipid Research . 39 (5): 1071–8. doi : 10.1016/S0022-2275(20)33876-1 . PMID  9610775.
  15. ^ Abbey M, Nestel PJ (март 1994). «Активность белка-переносчика эфира холестерина плазмы увеличивается, когда транс-элаидиновая кислота заменяется цис-олеиновой кислотой в рационе». Атеросклероз . 106 (1): 99–107. doi :10.1016/0021-9150(94)90086-8. PMID  8018112.
  16. ^ Barter PJ, Brewer HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR (февраль 2003 г.). «Белок-переносчик эфира холестерина: новая цель для повышения уровня ЛПВП и ингибирования атеросклероза». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 23 (2): 160–7. doi : 10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64 . PMID  12588754.
  17. ^ Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ (апрель 2004 г.). «Влияние ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина на холестерин ЛПВП». The New England Journal of Medicine . 350 (15): 1505–15. doi : 10.1056/NEJMoa031766 . PMID  15071125.
  18. ^ Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Lasala GP, Tuzcu EM (март 2007 г.). «Влияние торцетрапиба на прогрессирование коронарного атеросклероза». The New England Journal of Medicine . 356 (13): 1304–16. doi : 10.1056/NEJMoa070635 . PMID  17387129.
  19. ^ Кастелен Дж. Дж., ван Левен С. И., Берджесс Л., Эванс Г. В., Куивенховен Дж. А., Бартер П. Дж., Ревкин Дж. Х., Гробби Д. Е., Райли В. А., Шир CL, Дагган В. Т., Ботс М. Л. (апрель 2007 г.). «Влияние торцетрапиба на атеросклероз сонных артерий при семейной гиперхолестеринемии». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (16): 1620–30. doi : 10.1056/NEJMoa071359 . ПМИД  17387131.
  20. ^ «Pfizer останавливает все клинические испытания торцетрапиба в интересах безопасности пациентов» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 3 декабря 2006 г.
  21. ^ Эль Харчауи К., ван дер Стиг В.А., Строес Э.С., Кастелеин Дж.Дж. (август 2007 г.). «Роль ингибирования CETP в дислипидемии». Текущие отчеты об атеросклерозе . 9 (2): 125–33. дои : 10.1007/s11883-007-0008-5 . ПМИД  17877921.
  22. ^ де Гроот Г.Дж., Куивенховен Дж.А., Сталенхоф А.Ф., де Грааф Дж., Звиндерман А.Х., Посма Дж.Л., ван Тол А., Кастелеин Дж.Дж. (май 2002 г.). «Эффективность и безопасность нового ингибитора белка-переносчика эфира холестерина, JTT-705, у людей: рандомизированное исследование зависимости реакции от дозы II фазы». Тираж . 105 (18): 2159–65. дои : 10.1161/01.CIR.0000015857.31889.7B . ПМИД  11994249.
  23. ^ "Merck объявляет, что его исследуемый ингибитор CETP, MK-0859, оказал положительное влияние на липиды без наблюдаемых изменений артериального давления". Reuters . Reuters, Inc. 4 октября 2007 г. Получено 26 ноября 2013 г.
  24. ^ «Merck заявляет, что не будет добиваться одобрения лечения холестерина». Reuters . 2017. Получено 18 октября 2017 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки