stringtranslate.com

Иммуноконтрацепция

Иммуноконтрацепция – это использование иммунной системы животного для предотвращения оплодотворения потомства. Противозачаточные средства этого типа в настоящее время не одобрены для использования человеком.

Обычно иммуноконтрацепция включает введение вакцины , которая вызывает адаптивный иммунный ответ , который приводит к временному бесплодию животного. Противозачаточные вакцины использовались во многих случаях для контроля популяций диких животных. [1] Однако эксперты в этой области считают, что необходимы серьезные инновации, прежде чем иммуноконтрацепция сможет стать практической формой контрацепции для людей. [2]

До сих пор иммуноконтрацепция была сосредоточена исключительно на млекопитающих . В половом размножении млекопитающих существует несколько целей иммунного ингибирования. Их можно разделить на три категории. [3]

Производство гамет
Организмы, которые подвергаются половому размножению, должны сначала произвести гаметы , клетки , которые имеют половину типичного числа хромосом этого вида. Часто иммунитет, который предотвращает образование гамет, также подавляет вторичные половые признаки и поэтому имеет эффект, аналогичный кастрации . [4] [5]
Функция гаметы
После того, как гаметы образуются при половом размножении, две гаметы должны объединиться во время оплодотворения, чтобы сформировать зиготу , которая снова имеет полное типичное для вида число хромосом. Методы, воздействующие на функцию гамет, предотвращают такое оплодотворение и являются настоящими противозачаточными средствами.
Результат гаметы
Вскоре после оплодотворения зигота развивается в многоклеточный эмбрион , который, в свою очередь, развивается в более крупный организм. У плацентарных млекопитающих этот процесс беременности происходит внутри репродуктивной системы матери эмбриона. Иммунитет, направленный на исход гамет, вызывает аборт эмбриона, пока он находится в репродуктивной системе матери. [6] [7]

Медицинское использование

Иммуноконтрацепция в настоящее время недоступна, но находится в стадии изучения. [8]

Препятствия

Вариабельность иммуногенности

Чтобы иммуноконтрацептив был приемлемым для использования человеком, он должен соответствовать или превосходить показатели эффективности популярных в настоящее время форм контрацепции. [9] В настоящее время максимальное снижение фертильности вследствие вакцинации спермой в лабораторных экспериментах на мышах составляет ~75%. [8] Отсутствие эффективности связано с вариабельностью иммуногенности от одного животного к другому. Даже при воздействии одной и той же вакцины у некоторых животных будут вырабатываться обильные титры антител к антигену вакцины, в то время как у других титры антител относительно низкие. В исследовании Эппина, в котором было достигнуто 100% бесплодие, использовался небольшой размер выборки (всего 9 обезьян), и даже из этой небольшой выборки 2 обезьяны были исключены из исследования, поскольку они не смогли продуцировать достаточно высокие титры антител. [10]

Эта тенденция — высокая эффективность, когда титры антител превышают определенный порог в сочетании с вариабельностью количества животных, достигающих такого порога, — наблюдается во всех исследованиях иммуноконтрацепции и иммунного контроля над рождаемостью. Долгосрочное исследование вакцинации PZP на оленях, продолжавшееся 6 лет, показало, что бесплодие напрямую связано с титром антител к PZP. [11] Клинические испытания вакцины ХГЧ II фазы были весьма успешными среди женщин, у которых титры антител превышали 50 нг/мл, но весьма неудачными среди женщин с титрами антител ниже этого порога. [12]

Отсутствие иммунитета слизистой оболочки.

Иммунитет слизистой оболочки , включающий иммунную функцию женских репродуктивных путей, изучен не так хорошо, как гуморальный иммунитет . Это может быть проблемой для некоторых противозачаточных вакцин. Например, во втором исследовании на приматах , которое дало отрицательные результаты, у всех иммунизированных макак развились высокие титры антител против LDH-C 4 в сыворотке , но антитела против LDH-C 4 не были обнаружены во влагалищных выделениях обезьян. жидкости. [13] Если антитела против LDH-C 4 действительно ингибируют оплодотворение, то этот результат подчеркивает, насколько разница в функционировании иммунитета слизистой оболочки и гуморального иммунитета может иметь решающее значение для эффективности противозачаточных вакцин.

Побочные эффекты

Всякий раз, когда провоцируется иммунный ответ, существует некоторый риск аутоиммунитета. Поэтому испытания иммуноконтрацепции обычно проверяют на наличие признаков аутоиммунного заболевания . [14] Одна из проблем, связанных с вакцинацией zona pellucida, в частности, заключается в том, что в некоторых случаях она коррелирует с патогенезом яичников. [2] Однако заболевание яичников наблюдалось не во всех исследованиях вакцинации против зоны пеллюцида, а когда оно наблюдалось, оно не всегда было необратимым. [15]

Производство гамет

Гонадотропин-рилизинг гормон

Производство гамет как у самцов, так и у самок млекопитающих индуцируется одними и теми же двумя гормонами: фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Их выработка, в свою очередь, индуцируется единственным рилизинг-гормоном, гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ), который был в центре внимания большинства исследований иммуноконтрацепции против выработки гамет. ГнРГ секретируется гипоталамусом импульсами и попадает в переднюю долю гипофиза через систему воротной вены . Там он стимулирует выработку ФСГ и ЛГ. ФСГ и ЛГ проходят через общую систему кровообращения и стимулируют функционирование половых желез , включая выработку гамет и секрецию половых стероидных гормонов. [16] Таким образом, иммунитет против ГнРГ снижает выработку ФСГ и ЛГ, что, в свою очередь, ослабляет выработку гамет и вторичных половых признаков.

Хотя уже давно известно, что иммунитет к ГнРГ оказывает противозачаточное действие, [4] только в 2000-х годах он был использован для разработки нескольких коммерческих вакцин. Equity® Oestrus Control — это вакцина против ГнРГ, предназначенная для использования у неразмножающихся домашних лошадей. Репро-Блок — это вакцина против ГнРГ, предназначенная для использования у домашних животных в целом. [4] Импровак® — это вакцина против ГнРГ, продаваемая для использования у свиней не в качестве контрацептива, а в качестве альтернативы физической кастрации для контроля заражения хряков . [5] В отличие от других продуктов, которые продаются для использования на домашних животных, GonaCon™ представляет собой вакцину против ГнРГ, разрабатываемую по инициативе Министерства сельского хозяйства США для использования для борьбы с дикими животными, особенно с оленями. [17] GonaCon также использовался на экспериментальной основе для борьбы с кенгуру в Австралии. [18]

Функция гаметы

Форма полового размножения, практикуемая большинством плацентарных млекопитающих, является анизогамной , требующей двух типов разнородных гамет, и аллогамной , так что каждая особь производит только один из двух типов гамет. Меньшая гамета представляет собой сперматозоид и вырабатывается самцами этого вида. Более крупная гамета — яйцеклетка , вырабатываемая самками этого вида. Согласно этой схеме, для оплодотворения требуются две гаметы, по одной от особи каждого пола. Иммуноконтрацепция, нацеленная на женскую гамету, сосредоточена на зоне пеллюцида . Иммуноконтрацепция, направленная на мужскую гамету, включает множество различных антигенов , связанных с функцией сперматозоидов. [3]

Зона пеллюцида

Зона пеллюцида представляет собой гликопротеиновую мембрану, окружающую плазматическую мембрану яйцеклетки. Основная функция zona pellucida при размножении — связывание сперматозоидов. [16] Иммунитет против пеллюцидной зоны заставляет животное вырабатывать антитела , которые сами связываются с пеллюцидной оболочкой. Таким образом, когда сперматозоид сталкивается с яйцеклеткой у животного, иммунизированного против пеллюцидной зоны, сперматозоид не может связываться с яйцеклеткой, поскольку ее пеллюцидная зона уже занята антителами. Поэтому оплодотворения не происходит. [19]

Ранние исследования

Работа, начатая исследователями из Университета Теннесси в 1970-х годах по изучению иммунитета против zonae pellucidae, привела к его идентификации в качестве целевого антигена для иммуноконтрацепции. Пригодность zona pellucida обусловлена ​​тем, что она необходима для оплодотворения и содержит по крайней мере один антиген, тканеспецифичный, а не видоспецифичный. Тканевая специфичность означает, что иммунитет против пеллюцидных зон не будет также влиять на другие ткани в организме иммунизированного животного. Отсутствие видовой специфичности означает, что пеллюцидные зоны, полученные от животных одного вида, будут вызывать иммунный ответ у животных другого вида, что делает антигены пеллюцидной зоны легкодоступными, поскольку пеллюцидные зоны могут быть получены от сельскохозяйственных животных . [20]

Зонаген

В 1987 году была основана фармацевтическая компания Zonagen (позже переименованная в Repros Therapeutics ) с целью разработки вакцин против zona pellucida в качестве альтернативы хирургической стерилизации домашних животных и, в конечном итоге, в качестве противозачаточного средства для людей. Продукты будут основаны на исследованиях, проводимых в Медицинском колледже Бэйлора Бонни С. Данбар и финансируемых Zonagen. Однако отношения между Зонагеном и Бонни Данбар резко закончились в 1993 году. Несмотря на заявления позже в том же году о неизбежности разработки противозачаточной вакцины и соглашение с Schering AG о финансировании совместной разработки противозачаточной вакцины для людей, вакцина не была создана. коммерчески доступен, и соглашение с Шерингом было расторгнуто после того, как исследования на приматах оказались разочаровывающими. Компания продолжит реализацию других проектов и будет переименована. [21]

Применение для контроля численности дикой природы

Также в конце 1980-х годов начались исследования по использованию вакцин на основе пеллюцидных зон, полученных от свиней, с целью борьбы с дикой природой. Такие вакцины против свиной зоны пеллюцида (PZP) были протестированы на содержащихся в неволе и домашних лошадях в 1986 году и дали обнадеживающие результаты. [22] Это привело к первым успешным полевым испытаниям противозачаточных вакцин на диких животных, находящихся на свободном выгуле, в ходе которых исследовались вакцины PZP, использованные на диких лошадях национального побережья острова Ассатиг в 1988 году. [23] Успешные результаты полевых испытаний поддерживались ежегодными повторные прививки. [24]

После успеха испытаний на лошадях первоначальные испытания с использованием животных в неволе показали перспективность использования вакцин PZP на белохвостых оленях [25] и на африканских слонах . [26] Это привело к успешным полевым испытаниям вакцины PZP на белохвостых оленях в Смитсоновском институте природоохранной биологии во Фронт-Рояле, штат Вирджиния, с сентября 1992 по сентябрь 1994 года [27] и на африканских слонах в Национальном парке Крюгера в Южной Африке в 1996 году. [28 ]

В результате этих успехов вакцинация PZP стала самой популярной формой иммуноконтрацепции среди диких животных . По состоянию на 2011 год тысячи животных проходят вакцинацию PZP каждый год, в том числе 6 различных видов диких животных, находящихся на свободном выгуле в 52 различных местах, и 76 экзотических видов, содержащихся в неволе, в 67 различных зоологических садах. [1]

Био Фарма

В 2012 году исследователи из Университета Бравиджая совместно с фармацевтической компанией Bio Farma получили грант от правительства Индонезии на разработку противозачаточной вакцины zona pellucida для использования человеком. Вместо свиней zonae pellucidae для программы собирают у коров . Программа надеется начать массовое производство противозачаточной вакцины в Индонезии не раньше 2013 года. [29]

Вирусные и микробные векторы

Хотя противозачаточные вакцины можно доставлять дистанционно, их все равно необходимо вводить каждому отдельному животному, которого необходимо сделать бесплодным. Таким образом, противозачаточные вакцины использовались для контроля лишь относительно небольших популяций диких животных. В Австралии и Новой Зеландии существуют большие популяции европейских инвазивных видов , для которых такой подход не будет масштабироваться. Поэтому исследования в этих странах были сосредоточены на генетической модификации вирусов или микроорганизмов , которые заражают нежелательные инвазивные виды, для содержания иммуноконтрацептивных антигенов. [30]

Такие исследования включали в себя воздействие на европейского кролика ( Oryctolagus cuniculus ) в Австралии путем преобразования гликопротеинов зоны пеллюцида кролика в рекомбинантный вирус миксомы . Этот подход вызвал незначительное снижение фертильности у лабораторных кроликов при применении некоторых гликопротеинов. [31] Прежде чем такой подход будет готов к полевым испытаниям, необходимо дальнейшее повышение эффективности. [32] Исследования также были нацелены на домашнюю мышь ( Mus Domesticus ) в Австралии путем создания из мышиных антигенов zona pellucida рекомбинантного вируса эктромелии [33] и рекомбинантного цитомегаловируса . Последний подход вызвал стойкое бесплодие при введении лабораторным мышам. [34] Тем не менее, наблюдается некоторое снижение эффективности при передаче вируса. [35]

Помимо кроликов и мышей, этот подход был исследован и на других животных. Исследователи попытались повторить аналогичные результаты при нацеливании на рыжую лисицу ( Vulpes vulpes ) в Австралии, используя такие переносчики, как Salmonella typhimurium , коровья коровка и вирус собачьего герпеса , но по ряду причин до сих пор не удалось добиться снижения рождаемости. [36] Первоначальное исследование борьбы с обыкновенным опоссумом ( Trichosurus vulpecula ) в Новой Зеландии с использованием нематоды Parastrongyloides trichosuri выявило его как возможный иммуноконтрацептивный вектор. [37]

Сперма

У плацентарных млекопитающих оплодотворение обычно происходит внутри самки, в яйцеводах . Яйцеводы расположены рядом с яичниками , где образуются яйцеклетки. Поэтому яйцеклетке достаточно пройти небольшое расстояние до яйцеводов для оплодотворения. Напротив, сперматозоиды должны быть очень подвижными, поскольку они попадают в репродуктивные пути самки во время совокупления и должны пройти через шейку матки (у некоторых видов), а также через матку и яйцевод (у всех видов), чтобы достичь яйцеклетки. [16] Подвижные сперматозоиды — это сперматозоиды .

Сперматозоиды защищены от мужской иммунной системы гематотестикулярным барьером . Однако сперматозоиды откладываются у женщин со спермой , которая в основном представляет собой секреты семенных пузырьков , предстательной железы и бульбоуретральных желез . Таким образом, антитела, вырабатываемые самцом, передаются самке вместе со сперматозоидами. Из-за этого, а также из-за обширного перемещения по женским репродуктивным путям сперматозоиды восприимчивы к антиспермальным антителам, вырабатываемым мужчиной, в дополнение к ожидающим антиспермальным антителам, вырабатываемым самкой. [8]

Ранние исследования

В 1899 году открытие существования антител против сперматозоидов было сделано независимо Сержем Мечниковым [38] из Института Пастера и лауреатом Нобелевской премии Карлом Ландштейнером . [39]

В 1929 году первую зарегистрированную попытку иммуноконтрацепции предпринял Моррис Баскин, клинический директор Денверского комитета по материнской гигиене. В этом исследовании 20 женщинам, о которых было известно как минимум одна предыдущая беременность, вводили сперму мужа, и за 1 год наблюдения за этими парами не было зарегистрировано ни одного зачатия. [40] Патент США (номер 2103240) был выдан в 1937 году на этот подход в качестве противозачаточного средства, но в результате этого подхода так и не появилось ни одного продукта для широкого потребления. [8]

Возобновление интереса

На протяжении 1990-х годов возобновились исследования в области иммуноконтрацепции, направленной на сперму, в надежде разработать противозачаточную вакцину для использования человеком. В отличие от более ранних исследований, изучавших контрацептивный эффект иммунных реакций на целые сперматозоиды, современные исследования сосредоточены на поиске специфических молекулярных антигенов, которые участвуют в функционировании сперматозоидов.

Антигены, которые были идентифицированы как потенциальные мишени для иммуноконтрацепции, включают спермоспецифические пептиды или белки ADAM, [41] LDH-C4, [42] sp10, [43] sp56, [44] P10G, [45] антиген оплодотворения 1 (FA). -1), [46] sp17, [47] SOB2, [48] A9D, [49] CD52, [50] YLP12, [51] Эппин, [52] CatSper, [53] [54] Идзумо, [55] ассоциированный со спермой антиген 9 (SPAG9), [56] 80-килодальтонный антиген спермы человека (80 кДа HSA), [57] и ядерный аутоантигенный белок спермы (tNASP). [58]

Ранние испытания на приматах дали неоднозначные результаты. В одном исследовании изучали специфичный для сперматозоидов изофермент лактатдегидрогеназы человека (LDH-C 4 ) в сочетании с эпитопом Т-клеток для создания синтетического пептида, который действовал как более мощный химерный антиген . Вакцинация самок павианов этим синтетическим пептидом привела к снижению плодовитости в ходе исследования. [59] Однако второе исследование, в котором изучалась вакцинация самок макак тем же синтетическим пептидом, не выявило снижения фертильности. [13]

С тех пор исследование вакцинации на основе ингибитора эпидидимальной протеазы (эппина) на самцах макак показало, что вакцинация против антигенов сперматозоидов может быть эффективным обратимым контрацептивом у самцов приматов. В то время как 4 из 6 обезьян из контрольной группы оплодотворили самок во время исследования, ни одна из 7 обезьян, включенных в исследование, не была вакцинирована против оплодотворенных Эппином самок, и 4 из этих 7 вакцинированных обезьян восстановили свою фертильность в течение полутора лет наблюдения после испытания. . [10]

Это продемонстрировало, что иммуноконтрацепция спермы не только может быть эффективной, но и может иметь несколько преимуществ перед вакцинами zona pellucida. Например, вакцины из спермы могут использоваться не только женщинами, но и мужчинами. [10]

Кроме того, хотя в пеллюцидной зоне относительно мало гликопротеинов и, следовательно, относительно мало антигенов-мишеней для вакцин с пеллюцидной зоной, было идентифицировано более дюжины предполагаемых целевых антигенов для ингибирования функции сперматозоидов. Такое относительное изобилие перспективных целевых антигенов делает перспективы создания мультивалентной вакцины лучше для вакцин из спермы. Исследование, в котором изучалось использование одной такой мультивалентной вакцины на самках макак, показало, что обезьяны вырабатывают антитела против всех антигенов, включенных в вакцину, что свидетельствует об эффективности мультивалентного подхода. [60]

Наконец, хотя в некоторых исследованиях с использованием вакцин с зоной пеллюцида был обнаружен аутоиммунный патогенез яичников , [2] антиспермальные антитела вряд ли будут иметь неблагоприятные последствия для здоровья, поскольку антиспермальные антитела вырабатываются до 70% мужчин, у которых есть пеллюцидная зона. перенесли вазэктомию , и было проведено много исследований возможных неблагоприятных побочных эффектов процедуры вазэктомии для здоровья. [61]

Пассивный иммунитет

Вакцина вызывает активный иммунитет, когда животному вводят антигены, которые заставляют его самостоятельно вырабатывать нужные антитела. При пассивном иммунитете желаемые титры антител достигаются путем инъекции антител непосредственно животному. Эффективность такого подхода к иммуноконтрацепции была продемонстрирована еще в 1970-х годах с использованием антител против пеллюцидных зон у мышей во время исследования механизма, с помощью которого такие антитела ингибируют фертильность. [62] [63] Поскольку вариабельность индивидуального иммунного ответа является препятствием для вывода на рынок противозачаточных вакцин, было проведено исследование метода контрацепции посредством пассивной иммунизации в качестве альтернативы, которая будет менее продолжительной, но будет ближе к рынку. . [64] Исследования, проведенные с использованием технологии фагового дисплея на лимфоцитах мужчин с иммунобесплодием, привели к выделению, характеристике и синтезу специфических антител, которые подавляют фертильность, действуя против нескольких известных антигенов сперматозоидов. [65] Эти подробные молекулярные знания об антиспермальных антителах могут быть полезны при разработке пассивного иммуноконтрацептивного продукта. [8]

Результат гаметы

Хорионический гонадотропин человека

Большая часть исследований иммунитета, который подавляет развитие гамет, была сосредоточена на хорионическом гонадотропине ​​человека (ХГЧ). ХГЧ не требуется для оплодотворения, но вскоре после этого секретируется эмбрионами. [66] [67] Таким образом, иммунитет против ХГЧ не предотвращает оплодотворение. Однако было обнаружено, что антитела против ХГЧ предотвращают имплантацию эмбрионов мартышек в эндометрий матки их матери. [6]

Основная функция ХГЧ – поддерживать желтое тело яичников во время беременности после того времени, когда оно обычно распадается в рамках регулярного менструального цикла . В течение первых 7–9 недель у человека желтое тело секретирует прогестерон, необходимый для поддержания жизнеспособности эндометрия при беременности. [68] Таким образом, иммунитет против ХГЧ в этот период времени будет действовать как абортивное средство, что подтверждено экспериментами на бабуинах . [7] В научной литературе для обозначения вакцин ХГЧ используется более широкий термин «противозачаточная вакцина», а не «противозачаточная вакцина». [3]

Клинические испытания

Исследования, начавшиеся в 1970-х годах, привели к клиническим испытаниям на людях противозачаточной вакцины ХГЧ. В ходе клинического исследования фазы I (безопасность) исследовали 15 женщин из клиник Хельсинки, Финляндия , Упсалы, Швеция , Баии, Бразилия , и Сантьяго, Чили, с вакциной, полученной путем конъюгации бета-субъединицы ХГЧ со столбнячным анатоксином . У женщин ранее была перевязка маточных труб . В ходе исследования иммунный ответ был обратимым, и никаких серьезных проблем со здоровьем обнаружено не было. [69]

За этим последовало еще одно испытание фазы I в 1977-1978 годах, в котором изучались ранее стерилизованные женщины в 5 учреждениях Индии с использованием более эффективной вакцины, которая сочетала бета-субъединицу ХГЧ с альфа-субъединицей лютеинизирующего гормона овцы с образованием гетеровидового димера , конъюгированного с обоими противостолбнячными препаратами. анатоксин и дифтерийный анатоксин. [70] Несколько носителей использовались, поскольку было обнаружено, что у небольшого процента женщин наблюдалась специфическая для носителя иммуносупрессия из-за повторных инъекций конъюгатов с одним и тем же носителем. [71]

Эта более мощная версия вакцины использовалась в исследовании фазы II (эффективность) в 1991-1993 годах, проводившемся в трех местах: Всеиндийском институте медицинских наук , больнице Сафдарджунг в Нью-Дели и Институте последипломного образования медицинского образования и исследований. в Чандигархе . Первичная иммунизация состояла из 3 инъекций с интервалом в 6 недель, и 148 женщин, которые ранее были фертильными, прошли первичную иммунизацию. У всех женщин вырабатывались антитела против ХГЧ, но только у 119 (80%) титры антител явно превышали 50 нг/мл, что было расчетным уровнем эффективности. Образцы крови брали два раза в месяц, а повторные инъекции делались, когда титры антител падали ниже 50 нг/мл у женщин, которые хотели продолжить использование вакцины. По завершении исследования после наблюдаемых 1224 менструальных циклов только 1 беременность наступила у женщины с уровнем титра антител выше 50 нг/мл, а 26 беременностей наступили среди женщин с титром ниже 50 нг/мл. [12]

Применение в терапии рака

После этих клинических испытаний вакцинации ХГЧ в качестве метода контроля над рождаемостью было обнаружено, что ХГЧ экспрессируется в некоторых видах злокачественных новообразований , включая рак молочной железы, [72] аденокарциному предстательной железы, [73] прогрессирующую карциному вульвы, [74] карциному мочевого пузыря, [75] аденокарциномы поджелудочной железы, [76] рака шейки матки, [77] рака желудка, [78] плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки, [79] рака легких, [80] и колоректального рака. [81] Таким образом, иммунитет против ХГЧ имеет такие применения, как визуализация раковых клеток, селективная доставка цитотоксических соединений к опухолевым клеткам и, по крайней мере, в одном случае, прямой терапевтический эффект путем предотвращения укоренения, ингибирования роста и вызывания некроза опухолей . . [9] Это привело к интересу к разработке вакцин ХГЧ специально для лечения рака. [82]

Текущие исследования

Вакцина, протестированная в рамках II фазы клинических испытаний в Индии, не получила дальнейшего развития, поскольку она давала титры антител 50 нг/мл в течение как минимум 3 месяцев только у 60% женщин, участвовавших в исследовании. Продолжающиеся исследования противозачаточных вакцин ХГЧ сосредоточены на повышении иммуногенности. Вакцина, в которой бета-субъединица ХГЧ слита с В-субъединицей термолабильного энтеротоксина Escherichia coli, оказалась эффективной на лабораторных мышах. Он был одобрен Индийским национальным наблюдательным комитетом по генетическим манипуляциям и производится для доклинических токсикологических испытаний. Если будет установлено, что он безопасен, его планируют провести клинические испытания. [9]

Контроль дикой природы

Иммуноконтрацепция — одна из немногих альтернатив летальным методам прямого контроля над популяциями диких животных. Хотя еще в 1950-х годах проводились исследования по использованию гормональных контрацептивов для борьбы с дикими животными, в результате которых были получены фармакологически эффективные продукты, все они оказались неэффективными для борьбы с дикими животными по ряду практических причин. [83] [84] [85] С другой стороны, полевые испытания иммуноконтрацепции на диких животных показали, что противозачаточные вакцины могут быть доставлены дистанционно с помощью пистолета-захвата , безопасны для использования у беременных животных, обратимы и вызывают длительное бесплодие. , преодолевая эти практические ограничения. [1]

Одна из проблем, связанных с использованием гормональных контрацептивов в целом, но особенно у диких животных, заключается в том, что используемые половые стероидные гормоны легко передаются, часто по пищевой цепи , от животного к животному. Это может привести к непредвиденным экологическим последствиям. Например, было обнаружено, что у рыб, подвергшихся воздействию очищенных сточных вод человека, концентрации синтетического гормона левоноргестрела в плазме крови выше, чем у людей, принимающих гормональные контрацептивы. [86] Поскольку антигены, используемые в противозачаточных вакцинах, представляют собой белки, а не стероиды, их нелегко передать от животного к животному без потери функции. [23]

Рекомендации

  1. ^ abc Киркпатрик, Дж. Ф.; РО Лида; К.М. Франк (2011). «Контрацептивные вакцины для дикой природы: обзор». Ам Дж Репрод Иммунол . 66 (1): 40–50. дои : 10.1111/j.1600-0897.2011.01003.x . PMID  21501279. S2CID  3890080.
  2. ^ abc Маклафлин, Э.А.; Р. Дж. Эйткен (2011). «Есть ли роль иммуноконтрацепции?». Мол клеточный эндокринол . 335 (1): 78–88. doi :10.1016/j.mce.2010.04.004. PMID  20412833. S2CID  30055375.
  3. ^ abc Наз, РК (2011). «Контрацептивные вакцины: успех, статус и перспективы на будущее». Ам Дж Репрод Иммунол . 66 (1): 2–4. дои : 10.1111/j.1600-0897.2011.00999.x. ПМИД  21645164.
  4. ^ abc «Технология вакцин Репро-Блок». ООО «Ампликон Вакцина». Архивировано из оригинала 18 октября 2012 г. Проверено 2 июня 2012 г.
  5. ^ ab «Improvac®: лучший путь вперед». Pfizer Animal Health. Архивировано из оригинала 29 апреля 2012 года . Проверено 2 июня 2012 г.
  6. ^ ab Хирн Дж. П., Гидли-Бэрд А. А., Ходжес Дж. К., Саммерс П. М., Уэбли GE (1988). «Эмбриональные сигналы в периимплантационный период у приматов». Дж. Репрод. Плодородный. Доп . 36 : 49–58. ПМИД  3142993.
  7. ^ аб Тандон, А; С Дас; Б.Л. Джайхани; Г. П. Талвар (1981). «Эффективность антител, генерируемых PR-b-hCG-TT, для прерывания беременности у павианов: ее обратимость и спасение с помощью ацетата медроксипрогестерона». Контрацепция . 24 (1): 83–95. дои : 10.1016/0010-7824(81)90071-8. ПМИД  6456132.
  8. ^ abcde Наз, РК (2011). «Антиспермальные противозачаточные вакцины: где мы находимся и куда идем?». Американский журнал репродуктивной иммунологии . 66 (1): 5–12. дои : 10.1111/j.1600-0897.2011.01000.x. ПМК 3110624 . ПМИД  21481057. 
  9. ^ abc Талвар, врач общей практики; Дж. К. Гупта; Н.В. Шанкар (2011). «Иммунологические подходы к хорионическому гонадотропину человека для контроля фертильности и терапии рака на поздних стадиях, экспрессирующего ⁄ субъединицы ХГЧ». Ам Дж Репрод Иммунол . 66 (1): 26–39. дои : 10.1111/j.1600-0897.2011.01002.x . PMID  21501278. S2CID  45802473.
  10. ^ abc О'Рэнд, МГ; Э. Видгрен; П Сивашанмугам; Р.Т. Ричардсон; СХ Холл; FS французский; CA Ванде Воорт; С.Г. Рамачандра; В Рамеш; Джаганнадха Роа (2004). «Обратимая иммуноконтрацепция у самцов обезьян, иммунизированных Эппином» (PDF) . Наука . 306 (5699): 1189–90. Бибкод : 2004Sci...306.1189O. дои : 10.1126/science.1099743. PMID  15539605. S2CID  34816491.
  11. ^ Миллер, Луизиана; Б.Е. Джонс; Дж. Дж. Киллиан (1999). «Долгосрочное влияние иммунизации PZP на воспроизводство белохвостых оленей». Вакцина . 18 (5–6): 568–574. дои : 10.1016/s0264-410x(99)00165-6. ПМИД  10519948.
  12. ^ аб Талвар, врач общей практики; ОМ Сингх; Р Пал; Н. Чаттерджи; П Сахай; К. Дхалл; Дж. Каур; СК Дас; С. Сури; К. Бакши; Л Сарайя; Б. Н. Саксена (1994). «Вакцина, предотвращающая беременность у женщин». Proc Natl Acad Sci США . 91 (18): 8532–8536. Бибкод : 1994PNAS...91.8532T. дои : 10.1073/pnas.91.18.8532 . ПМК 44640 . ПМИД  8078917. 
  13. ^ аб Толлнер, TL; Дж. У. Оверстрит; Дранчифорте; П.Д. Примаков (2002). «Иммунизация самок яванских макак синтетическим эпитопом спермоспецифической лактатдегидрогеназы приводит к высоким титрам антител, но не снижает фертильность». Мол Репрод Дев . 62 (2): 257–264. дои : 10.1002/mrd.10063. PMID  11984836. S2CID  20222814.
  14. ^ Джонс, Греция; АГ Сакко; М.Г. Субраманян; М. Крюгер; С Чжан; ЕС Юревич; К. С. Могисси (1992). «Гистология яичников кроликов-самок, иммунизированных дегликозилированными макромолекулами zona pellucida свиней». J Репрод Фертил . 95 (2): 512–525. дои : 10.1530/jrf.0.0950513 . ПМИД  1518006.
  15. ^ Сакко, AG; Д.Л. Пирс; М.Г. Субраманян; ЕС Юревич; WR Dukelow (1987). «Яичники остаются функциональными у беличьих обезьян ( Saimiri sciureus ), иммунизированных 55 000 макромолекул свиной зоны пеллюцида». Биол Репрод . 36 (2): 481–490. doi : 10.1095/biolreprod36.2.481. ПМИД  3580465.
  16. ^ abc Senger, PL (2012). Пути к беременности и родам . Редмонд: современные концепции. ISBN 978-0-9657648-3-4.
  17. ^ «Разработка технологий инъекционной и пероральной контрацепции и их оценка для борьбы с популяциями диких животных и болезнями». Национальный центр исследования дикой природы. Архивировано из оригинала 3 июля 2012 года . Проверено 2 июня 2012 г.
  18. ↑ Лонг, Клаудия (8 февраля 2017 г.). «Испытания противозачаточных средств Ру продолжаются» . Канберра Таймс . Проверено 1 июля 2017 года .
  19. ^ Сакко, AG; М.Г. Субраманян; ЕС Юревич (1984). «Ассоциация активности рецепторов спермы с очищенным зонантигеном свиньи (PPZA)». Дж Репрод Иммунол . 6 (2): 89–103. дои : 10.1016/0165-0378(84)90003-2. ПМИД  6708012.
  20. ^ Сакко АГ (1981). «Иммуноконтрацепция: рассмотрение зоны пеллюцида как целевого антигена». Акушер-гинекол Анну . 10 :1–26. ПМИД  6168990.
  21. ↑ Уоллстин, Брайан (20 августа 1998 г.). «Биологическая катастрофа». Хьюстон Пресс . Проверено 11 апреля 2012 г.
  22. ^ Лю, ИКМ; М. Фельдман; М Берноко (1989). «Контрацепция у кобыл, гетероиммунизированных пеллюцидной оболочкой свиней». J Репрод Фертил . 85 (1): 19–29. дои : 10.1530/jrf.0.0850019 . ПМИД  2915353.
  23. ^ аб Киркпатрик, Дж. Ф.; ИКМ Лю; Дж. В. Тернер (1990). «Дистанционная иммуноконтрацепция диким лошадям». Wildl Soc Bull . 18 : 326–330.
  24. ^ Киркпатрик, Дж. Ф.; ИКМ Лю; Дж. В. Тернер; М Берноко (1991). «Распознавание антигена у кобыл, ранее иммунизированных zona pellucida свиней». J Репрод Фертил . 44 : 321–325.
  25. ^ Тернер, Дж.В.; ИКМ Лю; Дж. Ф. Киркпатрик (1992). «Дистанционная иммуноконтрацепция белохвостого оленя в неволе». Дж. Уайлдл Менеджмент . 56 (1): 154–157. дои : 10.2307/3808803. JSTOR  3808803.
  26. ^ Файер-Хоскен, РА; Х. Дж. Бертшингер; Дж. Ф. Киркпатрик; Д Гроблер; Н. Ламберски; Дж. Хонниман; Т. Ульрих (1999). «Контрацептивный потенциал вакцины против свиной зоны пеллюцида у африканского слона ( Loxodonta africana )». Териогенология . 52 (5): 835‚846. дои : 10.1016/s0093-691x(99)00176-4. ПМИД  10735124.
  27. ^ Макши, WJ; С.Л. Монфорт; С Хаким; Дж. Ф. Киркпатрик; ИКМ Лю; Дж. В. Тернер; Л Часси; Л. Мансон (1997). «Влияние иммуноконтрацепции на поведение и размножение белохвостого оленя». Дж. Уайлдл Менеджмент . 61 (2): 560–569. дои : 10.2307/3802615. JSTOR  3802615.
  28. ^ Файрер-Хоскен, РА; Д Гроблер; Джей Джей ван Альтена; Дж. Ф. Киркпатрик; Х. Дж. Бертшингер (2000). «Иммуноконтрацепция свободно бродящих африканских слонов». Природа . 407 (6801): 149. дои : 10.1038/35025136 . PMID  11001042. S2CID  2561700.
  29. ^ Аминудин, Мухаммад. «Пенелити Унибрав Чиптакан Контрасепси Бербахан Баку Ваксин». ДетикСурабая . Архивировано из оригинала 27 января 2012 года . Проверено 11 апреля 2012 г.
  30. ^ Симарк, РФ (2001). «Биотехнологические перспективы борьбы с интродуцированными млекопитающими в Австралии». Репродукция Fertil Dev . 13 (8): 705–711. дои : 10.1071/rd01073. ПМИД  11999324.
  31. ^ Маккензи С.М., Маклафлин Э.А., Перкинс HD, Френч Н., Сазерленд Т., Джексон Р.Дж., Инглис Б., Мюллер В.Дж., ван Леувен Б.Х., Робинсон А.Дж., Керр П.Дж. (март 2006 г.). «Иммуноконтрацептивное воздействие на кроликов-самок, инфицированных рекомбинантным вирусом миксомы, экспрессирующим кроличий ZP2 или ZP3». Биол. Репродукция . 74 (3): 511–21. дои : 10.1095/biolreprod.105.046268 . ПМИД  16306421.
  32. ^ Ван Леувен, BH; Пи Джей Керр (2007). «Перспективы контроля рождаемости у европейских кроликов ( Oryctalagus cuniculus ) с использованием иммуноконтрацепции, векторной на основе вируса миксомы». Вильд Рез . 34 (7): 511–522. дои : 10.1071/wr06167.
  33. ^ Джексон, Р.Дж.; диджей Магуайр; Л.А. Хиндс; И.А. Рамшоу (1998). «Бесплодие у мышей, вызванное рекомбинантным вирусом эктромелии, экспрессирующим гликопротеин 3 зоны пеллюцида мыши». Биол Репрод . 58 (1): 152–159. дои : 10.1095/biolreprod58.1.152 . ПМИД  9472936.
  34. ^ О'Лири С., Ллойд М.Л., Шеллам Г.Р., Робертсон С.А. (ноябрь 2008 г.). «Иммунизация рекомбинантным мышиным цитомегаловирусом, экспрессирующим мышиную зону пеллюцида 3, вызывает постоянное бесплодие у мышей BALB/c из-за истощения фолликулов и отсутствия овуляции». Биол. Репродукция . 79 (5): 849–60. дои : 10.1095/biolreprod.108.067884 . ПМИД  18667753.
  35. ^ Редвуд, AJ; Л. М. Смит; М.Л. Ллойд; Л.А. Хиндс; КМ Харди; Г. Р. Шеллам (2007). «Перспективы вирусной иммуноконтрацепции в борьбе с дикими домашними мышами ( Mus Domesticus )». Вильд Рез . 34 (7): 530–539. дои : 10.1071/wr07041.
  36. ^ Стрейв, Т; КМ Харди; Г.Х. Рубель (2007). «Перспективы иммуноконтрацепции у европейской рыжей лисицы ( Vulpes vulpes )». Вильд Рез . 34 (7): 523–529. дои : 10.1071/wr07007.
  37. ^ Коуэн, ЧП; В.Н. Грант; М. Ралстон (2008). «Оценка пригодности паразитической нематоды Parastrongyloides trichosuri в качестве вектора для контроля трансмиссивной плодовитости опоссумов-кистохвостов в Новой Зеландии - экологические и нормативные соображения». Вильд Рез . 35 (6): 573–577. дои : 10.1071/wr07174.
  38. ^ Мечников, Э (1899). «Этюды о рассасывании клеток». Анналы Института Пастера . 13 : 737–779.
  39. ^ Ландштейнер, К. (1899). «Zur Kenntis der spezifisch auf blutkörperchen wirkenden sera». Централблатт по бактериологии . 25 : 546–549.
  40. ^ Баскин, MJ (1932). «Временная стерилизация путем инъекции человеческих сперматозоидов: предварительный отчет». Американский журнал акушерства и гинекологии . 24 (6): 892–897. дои : 10.1016/s0002-9378(32)91129-6.
  41. ^ Примаков, П; Х Хаятт; Дж. Тредик-Кляйн (1987). «Идентификация и очистка поверхностного белка сперматозоида, играющего потенциальную роль в слиянии мембран спермия и яйцеклетки». J Клеточная Биол . 104 (1): 141–149. дои : 10.1083/jcb.104.1.141. ПМК 2117034 . ПМИД  3793758. 
  42. ^ Гольдберг Э (1990). «Эволюционная экспрессия изоферментов лактатдегидрогеназы во время сперматогенеза». Прог. Клин. Биол. Рез . 344 : 49–52. ПМИД  2203052.
  43. ^ Герр, JC; Р. М. Райт; Э Джон; Дж. Фостер; Т. Кейс; Си Джей Фликинджер (1990). «Идентификация акросомального антигена человека SP-10 у приматов и свиней». Биол Репрод . 42 (2): 377–382. дои : 10.1095/biolreprod42.2.377 . ПМИД  2337631.
  44. ^ Блейл Дж. Д., Вассарман, премьер-министр (июль 1990 г.). «Идентификация ZP3-связывающего белка в интактных акросомах сперматозоидах мышей путем фотоаффинного сшивания». Учеб. Натл. акад. наук. США . 87 (14): 5563–7. Бибкод : 1990PNAS...87.5563B. дои : 10.1073/pnas.87.14.5563 . ПМК 54365 . ПМИД  2371290. 
  45. ^ О'Рэнд, МГ; Дж. Бобры; Э. Видгрен; К. Тунг (1993). «Подавление фертильности у самок мышей путем иммунизации эпитопом B-клеток, синтетическим пептидом спермы P10G». Дж Репрод Иммунол . 25 (2): 89–102. дои : 10.1016/0165-0378(93)90051-i. ПМИД  7513024.
  46. ^ Наз, РК; Д. П. Вольф (1994). «Антитела к спермоспецифической человеческой FA-1 ингибируют экстракорпоральное оплодотворение у макак-резус: разработка обезьяньей модели для тестирования противозачаточной вакцины против FA-1». Дж Репрод Иммунол . 27 (2): 111–121. дои : 10.1016/0165-0378(94)90027-2. ПМИД  7884740.
  47. ^ Леа, Айова; П Адойо; М.Г. О'Рэнд (1997). «Аутоиммуногенность белка спермы человека Sp17 у мужчин, подвергшихся вазэктомии, и идентификация линейных эпитопов В-клеток». Фертильная стерилизация . 67 (2): 355–361. дои : 10.1016/s0015-0282(97)81923-1 . ПМИД  9022615.
  48. ^ Лефевр, А; C Мартин Руис; С. Чокомян; С Дюкенн; К. Финц (1997). «Характеристика и выделение SOB2, белка спермы человека, играющего потенциальную роль в связывании мембран ооцитов». Мол Хум Репродукция . 3 (6): 507–516. дои : 10.1093/моль/3.6.507 . ПМИД  9239740.
  49. ^ Леа, Дж.А.; MJC ван Лироп; Э. Видгрен; Гроотенхуик; Ю Вэнь; М ван Дуин; М.Г. О'Рэнд (1998). «Химерный пептид спермы вызывал антитела и обратимое бесплодие, специфичное для штамма у мышей». Биол Репрод . 59 (3): 527–536. doi : 10.1095/biolreprod59.3.527. ПМИД  9716550.
  50. ^ Дикман, AB; Э. Дж. Нортон; К.Л. Клотц; В.А. Уэстбрук; Х Шибахара; С. Нааби-Хансен; Си Джей Фликинджер; Дж. К. Герр (1999). «N-связанный гликан гликоформы CD52 спермы, связанный с бесплодием человека». ФАСЕБ Дж . 13 (11): 1303–1313. дои : 10.1096/fasebj.13.11.1303 . PMID  10428755. S2CID  39942080.
  51. ^ Наз, РК; Х Чжу; А.Л. Кадам (2000). «Идентификация последовательности пептидов спермы человека, участвующих в связывании яйцеклеток для иммуноконтрацепции». Биол Репрод . 62 (2): 318–324. дои : 10.1095/biolreprod62.2.318 . ПМИД  10642568.
  52. ^ Ричардсон, RT; П Сивашанмугам; СХ Холл; КГ Радуйся; П. А. Мур; С.М. Рубен; FS французский; М О'Рэнд (2001). «Клонирование и секвенирование человеческого Эппина: новое семейство ингибиторов протеазы, экспрессируемых в придатках яичек и яичках». Джин . 270 (1–2): 93–102. дои : 10.1016/s0378-1119(01)00462-0. ПМИД  11404006.
  53. ^ Карлсон, А.Э.; Т. А. Квилл; Р.Э. Вестенброк; С.М. Шух; Б Хилле; Д. Ф. Бэбкок (2005). «Идентичные фенотипы нулевых сперматозоидов CatSper1 и CatSper2». J Биол Хим . 280 (37): 32238–32244. дои : 10.1074/jbc.m501430200 . ПМИД  16036917.
  54. ^ Джин Дж, Джин Н, Чжэн Х, Ро С, Тафолла Д, Сандерс К.М., Ян В (июль 2007 г.). «Catsper3 и Catsper4 необходимы для гиперактивированной подвижности сперматозоидов и мужской фертильности у мышей». Биол. Репродукция . 77 (1): 37–44. дои : 10.1095/biolreprod.107.060186 . ПМИД  17344468.
  55. ^ Иноуэ Н., Икава М., Исотани А., Окабе М. (март 2005 г.). «Белок суперсемейства иммуноглобулинов Izumo необходим для слияния сперматозоидов с яйцеклетками». Природа . 434 (7030): 234–8. Бибкод : 2005Natur.434..234I. дои : 10.1038/nature03362. PMID  15759005. S2CID  4402928.
  56. ^ Джагадиш, Н; Р Рана; Д Мишра; М Гарг; Р. Селви; Сури (2006). «Характеристика иммунного ответа у мышей на плазмидную ДНК, кодирующую антиген 9, ассоциированный со спермой человека (SPAG9)». Вакцина . 24 (17): 3695–3703. doi :10.1016/j.vaccine.2005.07.007. ПМИД  16061308.
  57. ^ Хобарекар, Б.Г.; В Вернекар; В. Рагхаван; М Камада; М Маэгава; А.Х. Бандивдекар (2008). «Оценка потенциала синтетических пептидов антигена спермы человека 80 кДа (80 кДа HSA) для разработки противозачаточной вакцины для мужчин». Вакцина . 26 (29–30): 3711–3718. doi :10.1016/j.vaccine.2008.04.060. ПМИД  18514978.
  58. ^ Ван, М; Дж. Л. Ши; Г.И. Ченг; Юью Ху; С Сюй (2009). «Антитела против ядерного аутоантигенного белка спермы могут привести к репродуктивной недостаточности». Азиат Джей Андрол . 11 (2): 183–192. дои : 10.1038/aja.2008.59. ПМК 3735017 . ПМИД  19219058. 
  59. ^ О'Херн П.А., Лян З.Г., Бамбра К.С., Голдберг Э. (ноябрь 1997 г.). «Колинеарный синтез антигенспецифического эпитопа В-клеток с «беспорядочным» эпитопом Т-клеток столбнячного токсина: синтетический пептидный иммуноконтрацептив». Вакцина . 15 (16): 1761–6. дои : 10.1016/s0264-410x(97)00105-9. ПМИД  9364680.
  60. ^ Курт Б.Е., Диджилио Л., Сноу П., Буш Л.А., Волкович М., Шетти Дж., Мандал А., Хао З., Редди П.П., Фликинджер CJ, Герр Дж.К. (апрель 2008 г.). «Иммуногенность многокомпонентной рекомбинантной акросомальной белковой вакцины человека у самок Macaca fascicleis». Дж. Репрод. Иммунол . 77 (2): 126–41. дои : 10.1016/j.jri.2007.06.001. ПМЦ 2481230 . ПМИД  17643494. 
  61. ^ Лискин, Л; Дж. М. Пайл; В. Ф. Куиллан (1983). «Вазэктомия безопасна и проста». Народная Республика . 4 : 61–100.
  62. ^ Джилек, Ф; Павлок (1975). «Антитела против яичников мышей и их влияние на оплодотворение у мышей in vitro и in vivo». J Репрод Фертил . 42 (2): 377–380. дои : 10.1530/jrf.0.0420377 . ПМИД  1172943.
  63. ^ Sacco AG (июль 1979 г.). «Подавление фертильности у мышей путем пассивной иммунизации антителами к изолированным пеллюцидным зонам». Дж. Репрод. Плодородный . 56 (2): 533–7. дои : 10.1530/jrf.0.0560533 . ПМИД  90147.
  64. ^ Наз, РК; Р. Чанганамкандат (2004). «Пассивная иммунизация для иммуноконтрацепции: уроки, извлеченные из инфекционных заболеваний». Фронт Биосци . 9 (1–3): 2457–2465. дои : 10.2741/1407 . ПМИД  15353298.
  65. ^ Сэмюэл, А.С.; РК Наз (2008). «Выделение человеческих одноцепочечных антител с вариабельным фрагментом против специфических антигенов спермы для разработки иммуноконтрацептивов». Репродукция человека . 23 (6): 1324–1337. дои : 10.1093/humrep/den088. ПМЦ 2902835 . ПМИД  18372255. 
  66. ^ Браунштейн Г.Д., Расор Дж., Данцер Х., Адлер Д., Уэйд М.Э. (ноябрь 1976 г.). «Уровни хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови на протяжении нормальной беременности». Являюсь. Дж. Обстет. Гинекол . 126 (6): 678–81. дои : 10.1016/0002-9378(76)90518-4. ПМИД  984142.
  67. ^ Фишель, С.Б.; Р.Г. Эдвардс; Си Джей Эванс (1984). «Хорионический гонадотропин человека, секретируемый предимплантационными эмбрионами, культивируемыми in vitro». Наука . 223 (4638): 816–818. Бибкод : 1984Sci...223..816F. дои : 10.1126/science.6546453. ПМИД  6546453.
  68. ^ Чапо А.И., Пулккинен М.О., Руттнер Б., Саваж Дж.П., Вист WG (апрель 1972 г.). «Значение желтого тела человека в поддержании беременности. I. Предварительные исследования». Являюсь. Дж. Обстет. Гинекол . 112 (8): 1061–7. дои : 10.1016/0002-9378(72)90181-0. ПМИД  5017636.
  69. ^ Нэш, Х; ЭД Йоханссон; ГП Талвар; Дж. Васкес; С Сигал; Э Коутиньо; Т Лууккайнен; К Сундарам (1980). «Наблюдения за антигенностью и клиническими эффектами кандидатной вакцины против беременности: бета-субъединица хорионического гонадотропина человека, связанная со столбнячным анатоксином». Фертильная стерилизация . 34 (4): 328–35. дои : 10.1016/s0015-0282(16)45019-3 . ПМИД  7418885.
  70. ^ Талвар, врач общей практики; В. Хингорани; С. Кумар; С Рой; Банерджи; С.М. Шахани; У Кришна; К. Дхалл; Х. Сони; Н. К. Шарма (1990). «Фаза I клинических испытаний трех составов вакцины против ХГЧ». Контрацепция . 41 (3): 301–316. дои : 10.1016/0010-7824(90)90071-3. ПМИД  2182290.
  71. ^ Гаур, А; К. Арунан; О Сингх; Г.П. Талвар (1990). «Обход альтернативного «носителя» приобретенной нечувствительности к ХГЧ при повторной иммунизации вакциной, конъюгированной против столбняка». Инт Иммунол . 2 (2): 151–155. дои : 10.1093/интимм/2.2.151. ПМИД  1708276.
  72. ^ Агнантис Нью-Джерси, Патра Ф, Халди Л, Филис С (1992). «Иммуногистохимическая экспрессия субъединицы бета-ХГЧ при раке молочной железы». Евро. Дж. Гинекол. Онкол . 13 (6): 461–6. ПМИД  1282101.
  73. ^ Шиафф М.Т., Мартин Дж.Э., Баденоч Д.Ф., Байтун С.И. (апрель 1996 г.). «бета-ХГЧ как прогностический маркер при аденокарциноме простаты». Дж. Клин. Патол . 49 (4): 329–32. дои : 10.1136/jcp.49.4.329. ПМК 500461 . ПМИД  8655711. 
  74. ^ де Брёйн, HW; КА тен Хур; М Кранс; А.Г. ван дер Зее (1997). «Повышение уровня b-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в сыворотке крови у пациентов с прогрессирующей карциномой вульвы». Бр Джей Рак . 75 (8): 1217–1218. дои : 10.1038/bjc.1997.208 . ПМК 2222794 . ПМИД  9099973. 
  75. ^ Дирнхофер С., Кесслер П., Энсингер С., Файхтингер Х., Мадерсбахер С., Бергер П. (апрель 1998 г.). «Продукция трофобластических гормонов переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря: связь со стадией и степенью опухоли». Хм. Патол . 29 (4): 377–82. дои : 10.1016/s0046-8177(98)90119-8. ПМИД  9563788.
  76. ^ Сиригос К.Н., Фиссас I, Констандулакис М.М., Харрингтон К.Дж., Пападопулос С., Милингос Н., Певеретос П., Голематис BC (январь 1998 г.). «Концентрация бета-хорионического гонадотропина человека в сыворотке пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы». Гут . 42 (1): 88–91. дои :10.1136/gut.42.1.88. ПМК 1726967 . ПМИД  9505891. 
  77. ^ Кроуфорд Р.А., Илс Р.К., Картер П.Г., Колдуэлл С.Дж., Шеперд Дж.Х., Чард Т. (сентябрь 1998 г.). «Прогностическое значение бета-хорионического гонадотропина человека и его метаболитов у женщин с карциномой шейки матки». Дж. Клин. Патол . 51 (9): 685–8. дои : 10.1136/jcp.51.9.685. ПМК 500907 . ПМИД  9930074. 
  78. ^ Чжан В., Ян Х., Хань С. (сентябрь 1998 г.). «[Влияние эктопического ХГЧ на плотность микрососудов при раке желудка]». Чжунхуа Чжун Лю За Чжи (на китайском языке). 20 (5): 351–3. ПМИД  10921029.
  79. ^ Хедстрем, Дж; Р. Гренман; Х. Рэмси; П. Финн; Дж. Лундин; С. Хаглунд; Х. Альфтан; У. Х. Стенман (1999). «Концентрация свободной субъединицы ХГБ в сыворотке крови как прогностический маркер плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки». Инт Дж Рак . 84 (5): 525–528. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19991022)84:5<525::aid-ijc14>3.0.co;2-q . ПМИД  10502732.
  80. ^ Дирнхофер, С; М. Фрейнд; Х. Рогач; С. Крабихлер; П. Бергер (2000). «Селективная экспрессия трофобластических гормонов карциномой легких: нейроэндокринные опухоли продуцируют исключительно а-субъединицу хорионического гонадотропина человека (hCGa)». Хум Патол . 31 (8): 966–972. дои : 10.1053/hupa.2000.9831. ПМИД  10987258.
  81. ^ Лоухимо, Дж; М. Карпелан-Хольмстрем; Х. Альфтан; У. Х. Стенман; Х.Дж. Ярвинен; К. Хаглунд (2002). «Сывороточный ХГЧ b, CA 72-4 и CEA являются независимыми прогностическими факторами при колоректальном раке». Инт Дж Рак . 101 (6): 545–548. дои : 10.1002/ijc.90009 . ПМИД  12237895.
  82. ^ Он, LZ; V Рамакришна; Дж. Э. Коннолли; ХТ Ван; П. А. Смит; К. Л. Джонс; М Валкова-Валчанова; Арунакумари; Дж. Ф. Тремл; Дж. Гольдштейн; ПК Уоллес; Т. Келер; М. Дж. Эндрес (2004). «Новая вакцина против рака человека вызывает клеточные реакции на опухолеассоциированный антиген, хорионический гонадотропин человека b». Клин Рак Рес . 10 (6): 1920–1927. дои : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0264 . ПМИД  15041707.
  83. ^ Киркпатрик, Дж. Ф.; Дж. В. Тернер (1985). «Химический контроль рождаемости и управление дикой природой». Бионаука . 35 (8): 485–491. дои : 10.2307/1309816. JSTOR  1309816.
  84. ^ Киркпатрик, Дж. Ф.; Дж. В. Тернер (1991). «Обратимый контроль рождаемости у недомашних животных». Джей Зоо Уайлдл Мед . 22 : 392–408.
  85. ^ Сил, США (1991). «Контроль рождаемости как инструмент регулирования популяций диких животных в неволе и на свободном выгуле». Джей Зоо Уайлдл Мед . 22 : 1–5.
  86. ^ Фик, Дж; Р. Х. Линдберг; Дж. Паркконен; Б. Арвидссон; М Тысклинд; Д.Г.Дж. Ларссон (2010). «Терапевтические уровни левоноргестрела, обнаруженные в плазме крови рыб: результаты скрининга радужной форели, подвергшейся воздействию очищенных сточных вод». Энвайрон Сай Технол . 44 (7): 2661‚2666. Бибкод : 2010EnST...44.2661F. дои : 10.1021/es903440m. ПМИД  20222725.