Пиразинамид — препарат, используемый для лечения туберкулеза . [2] При активном туберкулезе его часто используют с рифампицином , изониазидом и стрептомицином или этамбутолом . [3] Обычно его не рекомендуют для лечения латентного туберкулеза. [2] Его принимают внутрь . [1]
Общие побочные эффекты включают тошноту, потерю аппетита, боли в мышцах и суставах, а также сыпь. [2] [4] Более серьезные побочные эффекты включают подагру , токсичность для печени и чувствительность к солнечному свету. [2] Не рекомендуется пациентам со значительными заболеваниями печени или порфирией . [3] Неясно, безопасно ли использование во время беременности , но, вероятно, это допустимо во время грудного вскармливания . [3] Пиразинамид относится к классу антимикобактериальных препаратов. [2] Как это работает, не совсем понятно. [2]
Пиразинамид был впервые изготовлен в 1936 году, но не получил широкого применения до 1972 года. [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6] Пиразинамид доступен в виде непатентованного препарата. [2]
Пиразинамид используется только в сочетании с другими препаратами, такими как изониазид и рифампицин, при лечении микобактерий туберкулеза и в качестве терапии под непосредственным наблюдением (DOT). [4] Он никогда не используется сам по себе. Других показаний для медицинского применения он не имеет . В частности, он не используется для лечения других микобактерий ; Mycobacterium bovis и Mycobacterium leprae обладают врожденной устойчивостью к пиразинамиду.
Пиразинамид применяют в первые 2 мес лечения для сокращения необходимой продолжительности лечения. [7] Схемы, не содержащие пиразинамид, следует принимать в течение 9 месяцев и более.
Пиразинамид является мощным антиурикозурическим препаратом [8] и, следовательно, применяется не по назначению для диагностики причин гипоурикемии и гиперурикозурии . [9] Действует на URAT1 . [9]
Наиболее частым (примерно 1%) побочным эффектом пиразинамида являются боли в суставах (артралгии), но они обычно не настолько сильны, чтобы пациентам приходилось прекращать его прием. [10] [11] Пиразинамид может спровоцировать обострение подагры за счет снижения почечной экскреции мочевой кислоты. [12]
Наиболее опасным побочным эффектом пиразинамида является гепатотоксичность , которая зависит от дозы. Старая доза пиразинамида составляла 40–70 мг/кг в день, а частота развития лекарственного гепатита значительно снизилась после снижения рекомендуемой дозы до 12–30 мг/кг в день. При стандартной схеме лечения четырьмя препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол ) пиразинамид является наиболее частой причиной лекарственного гепатита. [13] Невозможно клинически отличить гепатит, вызванный пиразинамидом, от гепатита, вызванного изониазидом или рифампицином; требуется тестовая дозировка (это подробно обсуждается при лечении туберкулеза ) [ нужна ссылка ]
Другие побочные эффекты включают тошноту и рвоту , анорексию , сидеробластную анемию , кожную сыпь , крапивницу , зуд , дизурию , интерстициальный нефрит , недомогание , редко порфирию и лихорадку . [ нужна цитата ]
Пиразинамид хорошо всасывается при пероральном приеме. Он проникает через воспаленные мозговые оболочки и является важной частью лечения туберкулезного менингита . Метаболизируется в печени , продукты метаболизма выводятся почками. [ нужна цитата ]
Пиразинамид обычно используется при беременности в Великобритании и остальном мире; Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать его во время беременности; и обширный клинический опыт показывает, что это безопасно. В США пиразинамид не применяется при беременности из-за недостаточности доказательств безопасности. [14] Пиразинамид выводится при гемодиализе , поэтому дозу всегда следует вводить в конце сеанса диализа. [ нужна медицинская ссылка ]
Пиразинамид — пролекарство , останавливающее рост M.tuberculosis . [ нужна цитата ]
Пиразинамид диффундирует в гранулему M.tuberculosis , где туберкулезный фермент пиразинамидаза превращает пиразинамид в активную форму пиразиновой кислоты . [15] В кислых условиях с pH от 5 до 6 пиразиновая кислота, которая медленно вытекает наружу, превращается в протонированную конъюгированную кислоту, которая, как полагают, легко диффундирует обратно в бациллы и накапливается. Конечный эффект заключается в том, что при кислом pH внутри бациллы накапливается больше пиразиновой кислоты, чем при нейтральном pH. [15] [16]
Считалось, что пиразиновая кислота ингибирует фермент синтазу жирных кислот (FAS) I, который необходим бактериям для синтеза жирных кислот [17] , хотя это не учитывалось. [18] [19] Было также высказано предположение, что накопление пиразиновой кислоты нарушает мембранный потенциал и мешает выработке энергии, необходимой для выживания M. Tuberculosis в кислом месте инфекции. Однако, поскольку кислая среда не является существенной для чувствительности к пиразинамиду, а обработка пиразинамидом не приводит ни к внутрибактериальному закислению, ни к быстрому нарушению мембранного потенциала, эта модель также не принимается во внимание. [20] Было высказано предположение, что пиразиновая кислота связывается с рибосомальным белком S1 (RpsA) и ингибирует транстрансляцию , [21] но более детальные эксперименты показали, что она не обладает такой активностью. [22]
Текущая гипотеза состоит в том, что пиразиновая кислота блокирует синтез кофермента А. Пиразиноевая кислота слабо связывается с аспартатдекарбоксилазой ( PanD ), вызывая ее деградацию. [23] Это необычный механизм действия, поскольку пиразинамид не блокирует напрямую действие своей мишени, а косвенно вызывает ее разрушение. [ нужна цитата ]
Мутации в гене pncA M.tuberculosis , который кодирует пиразинамидазу и превращает пиразинамид в его активную форму пиразиновой кислоты, ответственны за большую часть устойчивости к пиразинамиду у штаммов M.tuberculosis . [24] Также было идентифицировано несколько штаммов, устойчивых к пиразинамиду, с мутациями в гене rpsA . [21] Однако прямая связь между этими мутациями rpsA и устойчивостью к пиразинамиду не установлена. Устойчивый к пиразинамиду штамм M.tuberculosis DHMH444, который несет мутацию в кодирующей карбокси-концевой области rpsA , полностью чувствителен к пиразиновой кислоте, а устойчивость этого штамма к пиразинамиду ранее ассоциировалась со снижением активности пиразинамидазы. [25] Кроме того, на мышиной модели туберкулеза было обнаружено, что этот штамм чувствителен к пиразинамиду. [26] Таким образом, текущие данные показывают, что мутации rpsA вряд ли связаны с устойчивостью к пиразинамиду. В настоящее время используются три основных метода тестирования устойчивости к пиразинамиду: 1) фенотипические тесты, при которых штамм туберкулеза выращивают в присутствии возрастающих концентраций пиразинамида, 2) измерение уровней фермента пиразинамидазы, продуцируемого штаммом туберкулеза, или 3) поиск мутации в гене pncA туберкулеза. [15] Существуют опасения, что наиболее широко используемый метод тестирования фенотипической устойчивости может переоценивать количество устойчивых штаммов. [27] [28]
По оценкам, глобальная устойчивость туберкулеза к пиразинамиду наблюдается в 16% всех случаев [ когда? ] и 60% людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью . [15]
Аббревиатуры PZA и Z являются стандартными и широко используются в медицинской литературе, хотя передовая практика не рекомендует сокращать названия лекарств во избежание ошибок. [ нужна медицинская ссылка ]
Пиразинамид является дженериком и доступен в самых разных формах выпуска. Таблетки пиразинамида составляют самую объемную часть стандартной схемы лечения туберкулеза. Таблетки пиразинамида настолько велики, что некоторым людям их невозможно проглотить: можно использовать сироп пиразинамида. [ нужна цитата ]
Пиразинамид также доступен в составе комбинаций с фиксированными дозами с другими противотуберкулезными препаратами, такими как изониазид и рифампицин ( например, Рифатер ). [ нужна цитата ]
Пиразинамид был впервые обнаружен и запатентован в 1936 году, но не использовался для лечения туберкулеза до 1952 года. [19] Его открытие в качестве противотуберкулезного средства было примечательным, поскольку он не проявлял активности против туберкулеза in vitro из-за неактивности при нейтральном pH. обычно не ожидается, что они будут работать in vivo . [29] Однако было известно, что никотинамид обладает активностью против туберкулеза, а пиразинамид, как считалось, оказывает аналогичный эффект. Эксперименты на мышах в Lederle и Merck подтвердили его способность убивать туберкулез, и его быстро начали использовать на людях. [29]