stringtranslate.com

РПТОР

Регуляторно-ассоциированный белок mTOR, также известный как raptor или KIAA1303 , представляет собой адаптерный белок , который у людей кодируется геном RPTOR . [ 5] [6] [7] Были идентифицированы две мРНК из этого гена, которые кодируют белки длиной 1335 (изоформа 1) и 1177 (изоформа 2) аминокислот .

Ген и экспрессия

Человеческий ген расположен на 17-й хромосоме человека с расположением цитогенетической полосы в 17q25.3. [7]

Расположение

RPTOR высоко экспрессируется в скелетных мышцах и несколько меньше присутствует в мозге, легких, тонком кишечнике, почках и плацентарной ткани. Изоформа 3 широко экспрессируется и наиболее высоко экспрессируется в слизистой оболочке носа и гипофизе. Самые низкие уровни наблюдаются в селезенке. [8] В клетке RPTOR присутствует в цитоплазме , лизосомах и цитоплазматических гранулах. Доступность аминокислот определяет нацеливание RPTOR на лизосомы. В стрессовых клетках RPTOR ассоциируется со SPAG5 и накапливается в стрессовых гранулах , что значительно снижает его присутствие в лизосомах . [9] [10]

Функция

RPTOR кодирует часть сигнального пути, регулирующего рост клеток, который реагирует на уровни питательных веществ и инсулина. RPTOR является эволюционно консервативным белком с множественными ролями в пути mTOR . Адаптерный белок и киназа mTOR образуют стехиометрический комплекс. Кодируемый белок также ассоциируется с эукариотическим фактором инициации 4E-связывающим белком-1 и рибосомальным белком S6 киназой. Он повышает регуляцию киназы S6, нисходящего эффекторного рибосомального белка, и понижает регуляцию киназы mTOR . RPTOR также играет положительную роль в поддержании размера клетки и экспрессии белка mTOR . Ассоциация mTOR и RPTOR стабилизируется лишением питательных веществ и другими условиями, которые подавляют путь mTOR . [8] Для этого гена существует несколько вариантов транскриптов, которые кодируют различные изоформы. [7]

Структура

RPTOR — это связывающий белок mTOR массой 150 кДа , который является частью комплекса рапамицина 1 млекопитающих ( mTORC1 ). Этот комплекс содержит mTOR , MLST8 , RPTOR, AKT1S1 /PRAS40 и DEPTOR . mTORC1 как связывается с FKBP12-рапамицином, так и ингибируется им. Активность mTORC1 повышается mTOR и MPAK8 посредством стимулированного инсулином фосфорилирования в Ser-863. [11] [12] MAPK8 также вызывает фосфорилирование в Ser-696, Thr-706 и Ser-863 в результате осмотического стресса. [13] AMPK вызывает фосфорилирование в случае нехватки питательных веществ и способствует связыванию 14-3-3 с raptor, что снижает регуляцию комплекса mTORC1 . [14] RPS6KA1 стимулирует активность mTORC1 путем фосфорилирования Ser-719, Ser-721 и Ser-722 в ответ на факторы роста.

Взаимодействия

Также было показано, что RPTOR взаимодействует с:

Клиническое значение

Сигнализация при раке

Клиническое значение RPTOR в первую очередь обусловлено его участием в пути mTOR , который играет роль в трансляции мРНК , аутофагии и росте клеток. Мутации в гене-супрессоре опухолей PTEN являются наиболее известными генетическими недостатками при раке, которые влияют на сигнализацию mTOR . Эти мутации часто встречаются при очень большом количестве видов рака, включая рак простаты, груди, легких, мочевого пузыря, меланому, эндометрия, щитовидной железы, мозга и почек. PTEN ингибирует липид-киназную активность класса I PtdIns3Ks, которые фосфорилируют PtdIns(4,5)P 2 для создания PtdIns(3,4,5)P 3 ( PIP3 ). PIP3 является местом стыковки мембраны для AKT и PDK1 . В свою очередь, активный PDK1 вместе с mTORC1 фосфорилирует S6K в части пути mTOR , которая способствует синтезу белка и росту клеток. [39]

Было также обнаружено, что путь mTOR участвует в старении. Исследования с C. elegans , плодовыми мушками и мышами показали, что продолжительность жизни организма значительно увеличивается при ингибировании mTORC1 . [40] [41] mTORC1 фосфорилирует Atg13 и не дает ему формировать комплекс киназы ULK1. Это ингибирует аутофагию, основной путь деградации в эукариотических клетках. [42] Поскольку mTORC1 ингибирует аутофагию и стимулирует рост клеток, он может вызывать накопление поврежденных белков и клеточных структур. По этой причине дисфункция в процессе аутофагии может способствовать возникновению нескольких заболеваний, включая рак. [43]

Путь mTOR важен при многих видах рака. В раковых клетках астрин необходим для подавления апоптоза во время стресса. Астрин привлекает RPTOR для стрессовых гранул , ингибируя ассоциацию mTORC1 и предотвращая апоптоз, вызванный гиперактивацией mTORC1 . Поскольку астрин часто активируется в опухолях, он является потенциальной целью для сенсибилизации опухолей к апоптозу через путь mTORC1 . [10]

RPTOR сверхэкспрессируется в аденоме гипофиза , и его экспрессия увеличивается с определением стадии опухоли. RPTOR может быть ценным для прогнозирования аденомы гипофиза из-за этой корреляции между экспрессией белка и ростом и инвазией опухоли. [44]

Как мишень для наркотиков

mTOR встречается в двух различных комплексах. Когда он ассоциируется с нечувствительным к рапамицину компаньоном mTOR (rictor), комплекс известен как mTORC2 , и он нечувствителен к рапамицину . Однако комплекс mTORC1, образованный ассоциацией с вспомогательным белком RPTOR, чувствителен к рапамицину . Рапамицин — это макролид , который является иммунодепрессантом у людей, который ингибирует mTOR путем связывания с его внутриклеточным рецептором FKBP12 . Во многих видах рака гиперактивная сигнализация AKT приводит к усилению сигнализации mTOR , поэтому рапамицин рассматривался как противораковое терапевтическое средство для лечения рака с инактивацией PTEN . Многочисленные клинические испытания с участием аналогов рапамицина, таких как CCI-779, RAD001 и AP23573, продолжаются. Ранние отчеты были многообещающими для почечно-клеточной карциномы, карциномы молочной железы и немелкоклеточной карциномы легких. [39]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000141564 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025583 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Nagase T, Kikuno R, Ishikawa KI, Hirosawa M, Ohara O (апрель 2000 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XVI. Полные последовательности 150 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». DNA Res . 7 (1): 65–73. doi : 10.1093/dnares/7.1.65 . PMID  10718198.
  6. ^ abcd Hara K, Maruki Y, Long X, Yoshino K, Oshiro N, Hidayat S, Tokunaga C, Avruch J, Yonezawa K (август 2002 г.). "Raptor, связывающий партнер цели рапамицина (TOR), опосредует действие TOR". Cell . 110 (2): 177–89. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . PMID  12150926.
  7. ^ abc "Ген Энтреза: KIAA1303 raptor".
  8. ^ abc Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2002). "mTOR взаимодействует с raptor, образуя комплекс, чувствительный к питательным веществам, который подает сигналы механизму роста клеток". Cell . 110 (2): 163–75. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925.
  9. ^ Sancak Y, Bar-Peled L, Zoncu R, Markhard AL, Nada S, Sabatini DM (2010). «Комплекс Ragulator-Rag нацеливает mTORC1 на лизосомальную поверхность и необходим для его активации аминокислотами». Cell . 141 (2): 290–303. doi :10.1016/j.cell.2010.02.024. PMC 3024592 . PMID  20381137. 
  10. ^ abc Тедик К., Хольцварт Б., Прентцелл М.Т., Бёлке С., Клазенер К., Руф С., Зоннтаг АГ, Мерц Л., Грелльшайд С.Н., Креммер Е., Нитшке Р., Кюн Э.В., Йонкер Дж.В., Гроен А.К., Рет М., Холл М.Н., Баумайстер Р. (2013). «Ингибирование mTORC1 астрином и стрессовыми гранулами предотвращает апоптоз в раковых клетках». Клетка . 154 (4): 859–74. дои : 10.1016/j.cell.2013.07.031 . ПМИД  23953116.
  11. ^ Foster KG, Acosta-Jaquez HA, Romeo Y, Ekim B, Soliman GA, Carriere A, Roux PP, Ballif BA, Fingar DC (2010). «Регулирование комплекса mTOR 1 (mTORC1) с помощью raptor Ser863 и многосайтового фосфорилирования». J. Biol. Chem . 285 (1): 80–94. doi : 10.1074/jbc.M109.029637 . PMC 2804229. PMID  19864431 . 
  12. ^ Carrière A, Cargnello M, Julien LA, Gao H, Bonneil E, Thibault P, Roux PP (2008). «Онкогенная передача сигналов MAPK стимулирует активность mTORC1, способствуя фосфорилированию раптора, опосредованному RSK». Curr. Biol . 18 (17): 1269–77. Bibcode : 2008CBio...18.1269C. doi : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . PMID  18722121.
  13. ^ Kwak D, Choi S, Jeong H, Jang JH, Lee Y, Jeon H, Lee MN, Noh J, Cho K, Yoo JS, Hwang D, Suh PG, Ryu SH (2012). «Осмотический стресс регулирует комплекс 1 мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) через фосфорилирование белка Raptor, опосредованное c-Jun N-терминальной киназой (JNK)». J. Biol. Chem . 287 (22): 18398–407. doi : 10.1074/jbc.M111.326538 . PMC 3365776. PMID  22493283 . 
  14. ^ ab Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A, Vasquez DS, Turk BE, Shaw RJ (2008). "AMPK фосфорилирование raptor опосредует метаболическую контрольную точку". Mol. Cell . 30 (2): 214–26. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027 . PMID  18439900. 
  15. ^ abc Wang L, Rhodes CJ, Lawrence JC (2006). «Активация мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) инсулином связана со стимуляцией связывания 4EBP1 с димерным комплексом mTOR 1». J. Biol. Chem . 281 (34): 24293–303. doi : 10.1074/jbc.M603566200 . PMID  16798736.
  16. ^ ab Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM, Blenis J (2003). "Связывание раптора, опосредованное мотивом TOS, регулирует многосайтовое фосфорилирование и функцию 4E-BP1". Curr. Biol . 13 (10): 797–806. Bibcode : 2003CBio...13..797S. doi : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . PMID  12747827.
  17. ^ abc Ha SH, Kim DH, Kim IS, Kim JH, Lee MN, Lee HJ, Kim JH, Jang SK, Suh PG, Ryu SH (2006). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR/raptor для передачи митогенных сигналов». Cell. Signal . 18 (12): 2283–91. doi :10.1016/j.cellsig.2006.05.021. PMID  16837165.
  18. ^ abc Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, Oshiro N, Hidayat S, Yoshino K, Hara K, Tanaka N, Avruch J, Yonezawa K (2003). "Партнер млекопитающих по мишени рапамицина (mTOR), raptor, связывает субстраты mTOR p70 S6 киназу и 4E-BP1 через их сигнальный мотив TOR (TOS)". J. Biol. Chem . 278 (18): 15461–4. doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID  12604610.
  19. ^ Eguchi S, Tokunaga C, Hidayat S, Oshiro N, Yoshino K, Kikkawa U, Yonezawa K (2006). «Различные роли мотивов TOS и RAIP трансляционного регуляторного белка 4E-BP1 в ассоциации с raptor и фосфорилирование mTOR в регуляции размера клеток». Genes Cells . 11 (7): 757–66. doi :10.1111/j.1365-2443.2006.00977.x. PMID  16824195. S2CID  30113895.
  20. ^ Beugnet A, Wang X, Proud CG (2003). "Цель рапамициновой (TOR)-сигнализации и мотивы RAIP играют различные роли в TOR-зависимом фосфорилировании млекопитающих фактора инициации 4E-связывающего белка 1". J. Biol. Chem . 278 (42): 40717–22. doi : 10.1074/jbc.M308573200 . PMID  12912989.
  21. ^ Wang X, Beugnet A, Murakami M, Yamanaka S, Proud CG (2005). «Различные сигнальные события ниже по течению mTOR взаимодействуют для опосредования эффектов аминокислот и инсулина на белки, связывающие фактор инициации 4E». Mol. Cell. Biol . 25 (7): 2558–72. doi :10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. PMC 1061630. PMID  15767663 . 
  22. ^ Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, Kishi C, Takamura A, Miura Y, Iemura S, Natsume T, Takehana K, Yamada N, Guan JL, Oshiro N, Mizushima N (2009). "Зависящая от питательных веществ ассоциация mTORC1 с комплексом ULK1-Atg13-FIP200, необходимым для аутофагии". Mol. Biol. Cell . 20 (7): 1981–91. doi :10.1091/mbc.E08-12-1248. PMC 2663915. PMID  19211835 . 
  23. ^ ab Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, Lin S, Rüegg MA, Hall A, Hall MN (2004). «Комплекс TOR 2 млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Nat. Cell Biol . 6 (11): 1122–8. doi :10.1038/ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  24. ^ ab Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2004). "Rictor, новый связывающий партнер mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от раптора путь, который регулирует цитоскелет". Curr. Biol . 14 (14): 1296–302. Bibcode : 2004CBio...14.1296D. doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID  15268862.
  25. ^ Ali SM, Sabatini DM (2005). «Структура киназы S6 1 определяет, фосфорилирует ли raptor-mTOR или rictor-mTOR ее гидрофобный мотив». J. Biol. Chem . 280 (20): 19445–8. doi : 10.1074/jbc.C500125200 . PMID  15809305.
  26. ^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (2005). "Rheb связывает и регулирует киназу mTOR". Curr. Biol . 15 (8): 702–13. Bibcode :2005CBio...15..702L. doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID  15854902.
  27. ^ ab Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY, Huang Q, Qin J, Su B (2006). "SIN1/MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и субстратную специфичность". Cell . 127 (1): 125–37. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID  16962653.
  28. ^ Фриас М.А., Торин CC, Яффе Дж.Д., Шредер В., Скалли Т., Карр С.А., Сабатини Д.М. (2006). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2». Курс. Биол . 16 (18): 1865–70. Бибкод : 2006CBio...16.1865F. дои : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . ПМИД  16919458.
  29. ^ Buerger C, DeVries B, Stambolic V (2006). «Локализация Rheb в эндомембране имеет решающее значение для его сигнальной функции». Biochem. Biophys. Res. Commun . 344 (3): 869–80. doi :10.1016/j.bbrc.2006.03.220. PMID  16631613.
  30. ^ McMahon LP, Yue W, Santen RJ, Lawrence JC (2005). «Фарнезилтиосалициловая кислота ингибирует активность рапамицина млекопитающих (mTOR) как в клетках, так и in vitro, способствуя диссоциации комплекса mTOR-raptor». Mol. Endocrinol . 19 (1): 175–83. doi : 10.1210/me.2004-0305 . PMID  15459249.
  31. ^ Oshiro N, Yoshino K, Hidayat S, Tokunaga C, Hara K, Eguchi S, Avruch J, Yonezawa K (2004). «Диссоциация raptor от mTOR — это механизм индуцированного рапамицином ингибирования функции mTOR». Genes Cells . 9 (4): 359–66. doi :10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. hdl : 20.500.14094/D1002969 . PMID  15066126. S2CID  24814691.
  32. ^ Kawai S, Enzan H, Hayashi Y, Jin YL, Guo LM, Miyazaki E, Toi M, Kuroda N, Hiroi M, Saibara T, Nakayama H (2003). «Винкулин: новый маркер для покоящихся и активированных гепатических звездчатых клеток в печени человека и крысы». Virchows Arch . 443 (1): 78–86. doi :10.1007/s00428-003-0804-4. PMID  12719976. S2CID  21552704.
  33. ^ Choi KM, McMahon LP, Lawrence JC (2003). «Два мотива в трансляционном репрессоре PHAS-I, необходимые для эффективного фосфорилирования мишенью рапамицина у млекопитающих и для распознавания раптором». J. Biol. Chem . 278 (22): 19667–73. doi : 10.1074/jbc.M301142200 . PMID  12665511.
  34. ^ Schieke SM, Phillips D, McCoy JP, Aponte AM, Shen RF, Balaban RS, Finkel T (2006). «Путь мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) регулирует потребление кислорода митохондриями и окислительную способность». J. Biol. Chem . 281 (37): 27643–52. doi : 10.1074/jbc.M603536200 . PMID  16847060.
  35. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, Markhard AL, Sabatini DM (2006). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Mol. Cell . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID  16603397.
  36. ^ Tzatsos A, Kandror KV (2006). «Питательные вещества подавляют сигнализацию фосфатидилинозитол 3-киназы/Akt посредством зависимого от рапторов mTOR-опосредованного фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора 1». Mol. Cell. Biol . 26 (1): 63–76. doi :10.1128/MCB.26.1.63-76.2006. PMC 1317643. PMID  16354680 . 
  37. ^ Сарбасов ДД, Сабатини ДМ (2005). «Регулирование редокс-реакции пути и комплекса чувствительных к питательным веществам raptor-mTOR». J. Biol. Chem . 280 (47): 39505–9. doi : 10.1074/jbc.M506096200 . PMID  16183647.
  38. ^ Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, Guan KL (2006). «Идентификация Sin1 как необходимого компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и активности киназы». Genes Dev . 20 (20): 2820–32. doi :10.1101/gad.1461206. PMC 1619946. PMID 17043309  . 
  39. ^ ab Guertin DA, Sabatini DM (июль 2007 г.). «Определение роли mTOR при раке». Cancer Cell . 12 (1): 9–22. doi : 10.1016/j.ccr.2007.05.008 . PMID  17613433.
  40. ^ Robida-Stubbs S, Glover-Cutter K, Lamming DW, Mizunuma M, Narasimhan SD, Neumann-Haefelin E, Sabatini DM, Blackwell TK (май 2012 г.). "TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulation SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO". Cell Metab . 15 (5): 713–24. doi :10.1016/j.cmet.2012.04.007. PMC 3348514. PMID  22560223 . 
  41. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в конце жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Nature . 460 (7253): 392–5. Bibcode :2009Natur.460..392H. doi :10.1038/nature08221. PMC 2786175 . PMID  19587680. 
  42. ^ Pyo JO, Nah J, Jung YK (февраль 2012 г.). «Молекулы и их функции в аутофагии». Exp. Mol. Med . 44 (2): 73–80. doi :10.3858/emm.2012.44.2.029. PMC 3296815. PMID 22257882  . 
  43. ^ Codogno P, Meijer AJ (ноябрь 2005 г.). «Аутофагия и сигнализация: их роль в выживании и смерти клеток». Cell Death Differ . 12 (Suppl 2): ​​1509–18. doi : 10.1038/sj.cdd.4401751 . PMID  16247498.
  44. ^ Jia W, Sanders AJ, Jia G, Liu X, Lu R, Jiang WG (август 2013 г.). «Экспрессия регуляторов пути mTOR в аденомах гипофиза человека указывает на клиническое течение». Anticancer Res . 33 (8): 3123–31. PMID  23898069.

Дальнейшее чтение