stringtranslate.com

РПТОР

Регуляторно-ассоциированный белок mTOR, также известный как raptor или KIAA1303, представляет собой адаптерный белок , который у человека кодируется геном RPTOR . [5] [6] [7] Были идентифицированы две мРНК этого гена, которые кодируют белки длиной 1335 (изоформа 1) и 1177 (изоформа 2) аминокислот .

Ген и выражение

Человеческий ген расположен на 17-й хромосоме человека с расположением цитогенной полосы 17q25.3. [7]

Расположение

RPTOR высоко экспрессируется в скелетных мышцах и несколько меньше присутствует в тканях головного мозга, легких, тонкого кишечника, почек и плаценты. Изоформа 3 широко экспрессируется и наиболее высоко экспрессируется в слизистой оболочке носа и гипофизе. Самые низкие уровни наблюдаются в селезенке. [8] В клетке RPTOR присутствует в цитоплазме , лизосомах и цитоплазматических гранулах. Доступность аминокислот определяет нацеливание RPTOR на лизосомы. В стрессированных клетках RPTOR связывается со SPAG5 и накапливается в стрессовых гранулах , что значительно снижает его присутствие в лизосомах . [9] [10]

Функция

RPTOR кодирует часть сигнального пути, регулирующего рост клеток, который реагирует на уровни питательных веществ и инсулина. RPTOR — это эволюционно консервативный белок, выполняющий множество ролей в пути mTOR . Адаптерный белок и киназа mTOR образуют стехиометрический комплекс. Кодируемый белок также связывается с эукариотическим фактором инициации 4E-связывающим белком-1 и рибосомальной протеинкиназой S6. Он активирует киназу S6, нижестоящий эффекторный рибосомальный белок, и подавляет киназу mTOR . RPTOR также играет положительную роль в поддержании размера клеток и экспрессии белка mTOR . Ассоциация mTOR и RPTOR стабилизируется за счет недостатка питательных веществ и других условий, которые подавляют путь mTOR . [8] Для этого гена существует несколько вариантов транскриптов, которые кодируют различные изоформы. [7]

Состав

RPTOR представляет собой mTOR -связывающий белок массой 150 кДа, который является частью мишени комплекса рапамицина 1 ( mTORC1 ) у млекопитающих. Этот комплекс содержит mTOR , MLST8 , RPTOR, AKT1S1 /PRAS40 и DEPTOR . mTORC1 связывается с FKBP12-рапамицином и ингибируется им. Активность mTORC1 усиливается mTOR и MPAK8 за счет инсулин-стимулированного фосфорилирования Ser-863. [11] [12] MAPK8 также вызывает фосфорилирование Ser-696, Thr-706 и Ser-863 в результате осмотического стресса. [13] AMPK вызывает фосфорилирование в случае дефицита питательных веществ и способствует связыванию 14-3-3 с хищником, что подавляет комплекс mTORC1 . [14] RPS6KA1 стимулирует активность mTORC1 путем фосфорилирования Ser-719, Ser-721 и Ser-722 в ответ на факторы роста.

Взаимодействия

Также было показано, что RPTOR взаимодействует с:

Клиническое значение

Сигнализация при раке

Клиническое значение RPTOR обусловлено прежде всего его участием в пути mTOR , который играет роль в трансляции мРНК , аутофагии и росте клеток. Мутации в гене-супрессоре опухолей PTEN являются наиболее известными генетическими дефектами при раке, которые влияют на передачу сигналов mTOR . Эти мутации часто обнаруживаются при самых разных видах рака, включая рак предстательной железы, молочной железы, легких, мочевого пузыря, меланому, эндометрия, щитовидной железы, головного мозга и почек. PTEN ингибирует липид-киназную активность PtdIns3Ks класса I, которые фосфорилируют PtdIns(4,5)P2 с образованием PtdIns(3,4,5)P3 ( PIP3 ) . PIP3 представляет собой сайт стыковки мембран для AKT и PDK1 . В свою очередь, активный PDK1 вместе с mTORC1 фосфорилирует S6K в той части пути mTOR , которая способствует синтезу белка и росту клеток. [39]

Также было обнаружено, что путь mTOR участвует в старении. Исследования на C. elegans , плодовых мушках и мышах показали, что продолжительность жизни организма значительно увеличивается за счет ингибирования mTORC1 . [40] [41] mTORC1 фосфорилирует Atg13 и не дает ему образовывать киназный комплекс ULK1. Это подавляет аутофагию, основной путь деградации эукариотических клеток. [42] Поскольку mTORC1 ингибирует аутофагию и стимулирует рост клеток, это может привести к накоплению поврежденных белков и клеточных структур. По этой причине дисфункция процесса аутофагии может способствовать развитию ряда заболеваний, включая рак. [43]

Путь mTOR важен при многих видах рака. В раковых клетках астрин необходим для подавления апоптоза во время стресса. Астрин привлекает RPTOR к стрессу гранул , ингибируя ассоциацию mTORC1 и предотвращая апоптоз, вызванный гиперактивацией mTORC1 . Поскольку астрин часто активируется в опухолях, он является потенциальной мишенью для повышения чувствительности опухолей к апоптозу через путь mTORC1 . [10]

RPTOR сверхэкспрессируется в аденоме гипофиза , и его экспрессия увеличивается в зависимости от стадии опухоли. RPTOR может быть ценным для прогнозирования аденомы гипофиза из-за корреляции между экспрессией белка и ростом и инвазией опухоли. [44]

Как мишень для наркотиков

mTOR содержится в двух разных комплексах. Когда он связывается с нечувствительным к рапамицину компаньоном mTOR (риктором), комплекс известен как mTORC2 и нечувствителен к рапамицину . Однако комплекс mTORC1 , образующийся при ассоциации с дополнительным белком RPTOR, чувствителен к рапамицину . Рапамицин представляет собой макролид , который является иммунодепрессантом у людей и ингибирует mTOR путем связывания с его внутриклеточным рецептором FKBP12 . При многих видах рака гиперактивная передача сигналов AKT приводит к усилению передачи сигналов mTOR , поэтому рапамицин рассматривается как противораковое терапевтическое средство при раке с инактивацией PTEN . Многочисленные клинические испытания аналогов рапамицина, таких как CCI-779, RAD001 и AP23573, продолжаются. Ранние сообщения были многообещающими в отношении почечно-клеточного рака, рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких. [39]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000141564 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025583 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Нагасе Т., Кикуно Р., Исикава К.И., Хиросава М., Охара О (апрель 2000 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XVI. Полные последовательности 150 новых клонов кДНК головного мозга, которые кодируют большие белки in vitro». ДНК Рез . 7 (1): 65–73. дои : 10.1093/dnares/7.1.65 . ПМИД  10718198.
  6. ^ abcd Хара К., Маруки Ю., Лонг Х, Ёсино К., Осиро Н., Хидаят С., Токунага С., Авруч Дж., Ёнезава К. (август 2002 г.). «Раптор, связывающий партнер мишени рапамицина (TOR), опосредует действие TOR». Клетка . 110 (2): 177–89. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . ПМИД  12150926.
  7. ^ abc "Энтрез Джин: хищник KIAA1303" .
  8. ^ abc Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М., Кинг Дж.Э., Латек Р.Р., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (2002). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который передает сигналы механизму роста клеток». Клетка . 110 (2): 163–75. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . ПМИД  12150925.
  9. ^ Санджак Ю., Бар-Пелед Л., Зонку Р., Маркхард А.Л., Нада С., Сабатини Д.М. (2010). «Комплекс Ragulator-Rag нацеливает mTORC1 на поверхность лизосом и необходим для его активации аминокислотами». Клетка . 141 (2): 290–303. дои : 10.1016/j.cell.2010.02.024. ПМК 3024592 . ПМИД  20381137. 
  10. ^ abc Тедик К., Хольцварт Б., Прентцелл М.Т., Бёлке С., Клазенер К., Руф С., Зоннтаг АГ, Мерц Л., Грелльшайд С.Н., Креммер Е., Нитшке Р., Кюн Э.В., Йонкер Дж.В., Гроен А.К., Рет М., Холл М.Н., Баумайстер Р. (2013). «Ингибирование mTORC1 астрином и стрессовыми гранулами предотвращает апоптоз в раковых клетках». Клетка . 154 (4): 859–74. дои : 10.1016/j.cell.2013.07.031 . ПМИД  23953116.
  11. ^ Фостер К.Г., Акоста-Жакес Х.А., Ромео Ю., Эким Б., Солиман Г.А., Карьер А., Ру П.П., Баллиф Б.А., Фингар, округ Колумбия (2010). «Регуляция комплекса mTOR 1 (mTORC1) с помощью раптора Ser863 и многосайтового фосфорилирования». Ж. Биол. Хим . 285 (1): 80–94. дои : 10.1074/jbc.M109.029637 . ПМЦ 2804229 . ПМИД  19864431. 
  12. ^ Карьер А., Карньелло М., Жюльен Л.А., Гао Х., Боннейл Э., Тибо П., Ру П.П. (2008). «Онкогенная передача сигналов MAPK стимулирует активность mTORC1, способствуя RSK-опосредованному фосфорилированию хищников». Курс. Биол . 18 (17): 1269–77. Бибкод : 2008CBio...18.1269C. дои : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . ПМИД  18722121.
  13. ^ Квак Д., Чхве С., Чон Х., Чан Дж. Х., Ли Ю, Чон Х., Ли М. Н., Но Дж., Чо К., Ю Дж. С., Хван Д., Су П. Г., Рю Ш. (2012). «Осмотический стресс регулирует мишень комплекса рапамицина (mTOR) 1 у млекопитающих посредством фосфорилирования белка Raptor, опосредованного c-Jun N-концевой киназой (JNK)». Ж. Биол. Хим . 287 (22): 18398–407. дои : 10.1074/jbc.M111.326538 . ПМЦ 3365776 . ПМИД  22493283. 
  14. ^ ab Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф., Михайлова М.М., Мери А., Васкес Д.С., Терк Б.Е., Шоу Р.Дж. (2008). «AMPK-фосфорилирование хищника опосредует метаболическую контрольную точку». Мол. Клетка . 30 (2): 214–26. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. ПМК 2674027 . ПМИД  18439900. 
  15. ^ abc Ван Л., Роудс CJ, Лоуренс JC (2006). «Активация инсулином мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих связана со стимуляцией связывания 4EBP1 с димерным комплексом mTOR 1». Ж. Биол. Хим . 281 (34): 24293–303. дои : 10.1074/jbc.M603566200 . ПМИД  16798736.
  16. ^ аб Шальм СС, Фингар, округ Колумбия, Сабатини Д.М., Бленис Дж. (2003). «Связывание хищника, опосредованное мотивом TOS, регулирует многосайтовое фосфорилирование и функцию 4E-BP1». Курс. Биол . 13 (10): 797–806. Бибкод : 2003CBio...13..797S. дои : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . ПМИД  12747827.
  17. ^ abc Ха SH, Ким Д.Х., Ким И.С., Ким Дж.Х., Ли М.Н., Ли Х.Дж., Ким Дж.Х., Чан СК, Су П.Г., Рю Ш. (2006). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR/raptor для передачи митогенных сигналов». Клетка. Сигнал . 18 (12): 2283–91. doi : 10.1016/j.cellsig.2006.05.021. ПМИД  16837165.
  18. ^ abc Нодзима Х, Токунага С, Эгучи С, Осиро Н, Хидаят С, Ёсино К, Хара К, Танака Н, Авруч Дж, Ёнезава К (2003). «Мишень партнера рапамицина (mTOR) среди млекопитающих, раптор, связывает субстраты mTOR киназу p70 S6 и 4E-BP1 через их сигнальный мотив TOR (TOS)». Ж. Биол. Хим . 278 (18): 15461–4. дои : 10.1074/jbc.C200665200 . ПМИД  12604610.
  19. ^ Эгучи С., Токунага С., Хидаят С., Осиро Н., Ёсино К., Киккава У., Ёнезава К. (2006). «Различные роли мотивов TOS и RAIP белка-регулятора трансляции 4E-BP1 в ассоциации с хищником и фосфорилированием mTOR в регуляции размера клеток». Генные клетки . 11 (7): 757–66. дои : 10.1111/j.1365-2443.2006.00977.x. PMID  16824195. S2CID  30113895.
  20. ^ Бенье А, Ван X, Proud CG (2003). «Мишень передачи сигналов рапамицина (TOR) и мотивы RAIP играют разные роли в TOR-зависимом фосфорилировании белка 1, связывающего фактор инициации 4E, у млекопитающих». Ж. Биол. Хим . 278 (42): 40717–22. дои : 10.1074/jbc.M308573200 . ПМИД  12912989.
  21. ^ Ван X, Бенье А, Мураками М, Яманака С, Proud CG (2005). «Различные сигнальные события, расположенные ниже mTOR, взаимодействуют, опосредуя влияние аминокислот и инсулина на белки, связывающие фактор инициации 4E». Мол. Клетка. Биол . 25 (7): 2558–72. дои : 10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. ПМК 1061630 . ПМИД  15767663. 
  22. ^ Хосокава Н., Хара Т., Кайдзука Т., Киши С., Такамура А., Миура Ю., Иемура С., Нацуме Т., Такехана К., Ямада Н., Гуан Дж.Л., Осиро Н., Мидзусима Н. (2009). «Питательно-зависимая ассоциация mTORC1 с комплексом ULK1-Atg13-FIP200, необходимая для аутофагии». Мол. Биол. Клетка . 20 (7): 1981–91. doi :10.1091/mbc.E08-12-1248. ПМК 2663915 . ПМИД  19211835. 
  23. ^ ab Хасинто Э, Ловит Р, Шмидт А, Лин С, Рюгг М.А., Зал А, Зал Миннесота (2004). «Комплекс 2 TOR млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Нат. Клеточная Биол . 6 (11): 1122–8. дои : 10.1038/ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  24. ^ аб Сарбасов Д.Д., Али С.М., Ким Д.Х., Гертин Д.А., Латек Р.Р., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (2004). «Rictor, новый партнер по связыванию mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, который регулирует цитоскелет». Курс. Биол . 14 (14): 1296–302. Бибкод : 2004CBio...14.1296D. дои : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . ПМИД  15268862.
  25. ^ Али С.М., Сабатини Д.М. (2005). «Структура киназы 1 S6 определяет, фосфорилирует ли raptor-mTOR или rictor-mTOR свой сайт гидрофобного мотива». Ж. Биол. Хим . 280 (20): 19445–8. дои : 10.1074/jbc.C500125200 . ПМИД  15809305.
  26. ^ Лонг X, Лин Ю, Ортис-Вега С, Йонезава К, Авруч Дж (2005). «Реб связывает и регулирует киназу mTOR». Курс. Биол . 15 (8): 702–13. Бибкод : 2005CBio...15..702L. дои : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . ПМИД  15854902.
  27. ^ ab Хасинто Э, Факкинетти В, Лю Д, Сото Н, Вэй С, Юнг С.Ю., Хуан Q, Цинь Дж, Су Б (2006). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Клетка . 127 (1): 125–37. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . ПМИД  16962653.
  28. ^ Фриас М.А., Торин CC, Яффе Дж.Д., Шредер В., Скалли Т., Карр С.А., Сабатини Д.М. (2006). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2». Курс. Биол . 16 (18): 1865–70. Бибкод : 2006CBio...16.1865F. дои : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . ПМИД  16919458.
  29. ^ Бюргер С., ДеВрис Б., Стамболик В. (2006). «Локализация Rheb в эндомембране имеет решающее значение для его сигнальной функции». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 344 (3): 869–80. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.03.220. ПМИД  16631613.
  30. ^ МакМэхон LP, Юэ В., Сантен Р.Дж., Лоуренс Дж.К. (2005). «Фарнезилтиосалициловая кислота ингибирует мишень активности рапамицина (mTOR) млекопитающих как в клетках, так и in vitro, способствуя диссоциации комплекса mTOR-раптор». Мол. Эндокринол . 19 (1): 175–83. дои : 10.1210/me.2004-0305 . ПМИД  15459249.
  31. ^ Осиро Н., Ёсино К., Хидаят С., Токунага С., Хара К., Эгучи С., Авруч Дж., Ёнезава К. (2004). «Диссоциация раптора от mTOR представляет собой механизм индуцированного рапамицином ингибирования функции mTOR». Генные клетки . 9 (4): 359–66. дои : 10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. hdl : 20.500.14094/D1002969 . PMID  15066126. S2CID  24814691.
  32. ^ Каваи С., Энзан Х., Хаяси Ю., Джин Ю.Л., Го Л.М., Миядзаки Э., Той М., Курода Н., Хирои М., Сайбара Т., Накаяма Х (2003). «Винкулин: новый маркер покоящихся и активированных звездчатых клеток печени в печени человека и крысы». Арка Вирхова . 443 (1): 78–86. дои : 10.1007/s00428-003-0804-4. PMID  12719976. S2CID  21552704.
  33. ^ Чой К.М., МакМахон LP, Лоуренс Дж.К. (2003). «Два мотива в репрессоре трансляции PHAS-I необходимы для эффективного фосфорилирования рапамицина-мишени млекопитающих и для распознавания хищником». Ж. Биол. Хим . 278 (22): 19667–73. дои : 10.1074/jbc.M301142200 . ПМИД  12665511.
  34. ^ Шике С.М., Филлипс Д., Маккой Дж.П., Апонте А.М., Шен Р.Ф., Балабан Р.С., Финкель Т. (2006). «Мишень пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих регулирует потребление кислорода и окислительную способность митохондрий». Ж. Биол. Хим . 281 (37): 27643–52. дои : 10.1074/jbc.M603536200 . ПМИД  16847060.
  35. ^ Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С., Шин Дж.Х., Сюй П.П., Бэгли А.Ф., Маркхард А.Л., Сабатини Д.М. (2006). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Мол. Клетка . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД  16603397.
  36. ^ Цацос А, Кандрор К.В. (2006). «Питательные вещества подавляют передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt посредством зависимого от хищника mTOR-опосредованного фосфорилирования субстрата 1 инсулинового рецептора». Мол. Клетка. Биол . 26 (1): 63–76. дои :10.1128/MCB.26.1.63-76.2006. ПМЦ 1317643 . ПМИД  16354680. 
  37. ^ Сарбасов Д.Д., Сабатини Д.М. (2005). «Окислительно-восстановительная регуляция чувствительного к питательным веществам пути и комплекса раптор-mTOR». Ж. Биол. Хим . 280 (47): 39505–9. дои : 10.1074/jbc.M506096200 . ПМИД  16183647.
  38. ^ Ян К., Иноки К., Икеноуэ Т., Гуань К.Л. (2006). «Идентификация Sin1 как важного компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и активности киназы». Генс Дев . 20 (20): 2820–32. дои : 10.1101/gad.1461206. ПМК 1619946 . ПМИД  17043309. 
  39. ^ аб Гертин Д.А., Сабатини Д.М. (июль 2007 г.). «Определение роли mTOR при раке». Раковая клетка . 12 (1): 9–22. дои : 10.1016/j.ccr.2007.05.008 . ПМИД  17613433.
  40. ^ Робида-Стаббс С., Гловер-Каттер К., Ламминг Д.В., Мизунума М., Нарасимхан С.Д., Нойманн-Хефелин Е., Сабатини Д.М., Блэквелл Т.К. (май 2012 г.). «Передача сигналов TOR и рапамицин влияют на продолжительность жизни, регулируя SKN-1/Nrf и DAF-16/FoxO». Клеточные метаб . 15 (5): 713–24. doi :10.1016/j.cmet.2012.04.007. ПМЦ 3348514 . ПМИД  22560223. 
  41. ^ Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж.Ф., Астл СМ, Флурки К., Надон Н.Л., Уилкинсон Дж.Э., Френкель К., Картер К.С., Пахор М., Джаворс М.А., Фернандес Э., Миллер Р.А. (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в поздние сроки жизни, продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Природа . 460 (7253): 392–5. Бибкод : 2009Natur.460..392H. дои : 10.1038/nature08221. ПМК 2786175 . ПМИД  19587680. 
  42. ^ Пё ДЖО, На Дж, Юнг ЮК (февраль 2012 г.). «Молекулы и их функции в аутофагии». Эксп. Мол. Мед . 44 (2): 73–80. дои : 10.3858/эмм.2012.44.2.029. ПМК 3296815 . ПМИД  22257882. 
  43. ^ Кодоньо П., Мейер А.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Аутофагия и передача сигналов: их роль в выживании клеток и гибели клеток». Гибель клеток отличается . 12 (Приложение 2): 1509–18. дои : 10.1038/sj.cdd.4401751 . ПМИД  16247498.
  44. ^ Цзя В., Сандерс А.Дж., Цзя Г., Лю Икс, Лу Р., Цзян В.Г. (август 2013 г.). «Экспрессия регуляторов пути mTOR в аденомах гипофиза человека указывает на клиническое течение». Противораковые рез . 33 (8): 3123–31. ПМИД  23898069.

дальнейшее чтение