stringtranslate.com

Каннабиноидный рецептор

Конструкции CB 1 и CB 2

Каннабиноидные рецепторы , расположенные по всему телу, являются частью эндоканнабиноидной системы позвоночных — класса рецепторов клеточной мембраны в суперсемействе рецепторов, сопряженных с G-белком . [1] [2] [3] [4] Как и типично для рецепторов, сопряженных с G-белком, каннабиноидные рецепторы содержат семь трансмембранных доменов. [5] Каннабиноидные рецепторы активируются тремя основными группами лигандов :

Все эндоканнабиноиды и фитоканнабиноиды являются липофильными .

Существует два известных подтипа каннабиноидных рецепторов, называемых CB 1 и CB 2. [ 6] [7] Рецептор CB 1 в основном экспрессируется в мозге ( центральной нервной системе или «ЦНС»), но также в легких , печени и почках . Рецептор CB 2 в основном экспрессируется в иммунной системе , в кроветворных клетках , [8] и в частях мозга. [9]

Белковые последовательности рецепторов CB 1 и CB 2 схожи примерно на 44%. [10] [11] Если рассматривать только трансмембранные области рецепторов, сходство аминокислот между двумя подтипами рецепторов составляет примерно 68%. [5] Кроме того, были выявлены незначительные вариации в каждом рецепторе. Каннабиноиды связываются обратимо и стереоселективно с каннабиноидными рецепторами. Были разработаны селективные к подтипам каннабиноиды, которые теоретически могут иметь преимущества для лечения определенных заболеваний, таких как ожирение. [12]

Ферменты, участвующие в биосинтезе/инактивации эндоканнабиноидов и эндоканнабиноидной сигнализации в целом (включая мишени, отличные от рецепторов типа CB1/2), встречаются во всем животном мире. [13]

Открытие

Существование каннабиноидных рецепторов в мозге было обнаружено в ходе исследований in vitro в 1980-х годах, при этом рецептор был обозначен как каннабиноидный рецептор типа 1 или CB1. [14] [15] Последовательность ДНК , которая кодирует каннабиноидный рецептор, связанный с G-белком, в мозге человека была идентифицирована и клонирована в 1990 году. [16] [17] Эти открытия привели к определению в 1993 году второго мозгового каннабиноидного рецептора, названного каннабиноидным рецептором типа 2 или CB2. [15]

Нейротрансмиттер для возможной эндоканнабиноидной системы в мозге и периферической нервной системе , анандамид (от «ананда», что на санскрите означает « блаженство »), был впервые охарактеризован в 1992 году [18] [19] [20] после чего были открыты другие жирнокислотные нейротрансмиттеры, которые ведут себя как эндогенные каннабиноиды, имеющие диапазон от низкого до высокого уровня эффективности для стимуляции рецепторов CB1 в мозге и рецепторов CB2 на периферии. [15] [18]

Типы

КБ1

Рецепторы каннабиноидных рецепторов типа 1 (CB 1 ) считаются одними из наиболее широко выраженных рецепторов, сопряженных с белком G αi в мозге. Одним из механизмов, посредством которых они функционируют, является эндоканнабиноид-опосредованное деполяризацией подавление торможения , очень распространенная форма ретроградной сигнализации , при которой деполяризация одного нейрона вызывает снижение нейротрансмиссии, опосредованной ГАМК . Эндоканнабиноиды, высвобождаемые из деполяризованного постсинаптического нейрона, связываются с рецепторами CB 1 в пресинаптическом нейроне и вызывают снижение высвобождения ГАМК из-за ограниченного входа пресинаптических ионов кальция. [ необходима медицинская цитата ]

Они также встречаются в других частях тела. Например, в печени активация рецептора CB 1 , как известно, увеличивает липогенез de novo . [21]

КБ2

Рецепторы CB 2 экспрессируются на Т-клетках иммунной системы , на макрофагах и В-клетках , в кроветворных клетках , а также в мозге и ЦНС (2019). [22] Они также выполняют функцию в кератиноцитах . Они также экспрессируются на периферических нервных окончаниях. Эти рецепторы играют роль в антиноцицепции , или облегчении боли . В мозге они в основном экспрессируются микроглиальными клетками , где их роль остается неясной. В то время как наиболее вероятными клеточными мишенями и исполнителями эффектов эндоканнабиноидов или синтетических агонистов, опосредованных рецептором CB2, являются иммунные и иммунно-производные клетки (например, лейкоциты , различные популяции Т- и В-лимфоцитов, моноциты / макрофаги , дендритные клетки , тучные клетки , микроглия в мозге, клетки Купфера в печени, астроциты и т. д.), число других потенциальных клеточных мишеней расширяется, в настоящее время включая эндотелиальные и гладкомышечные клетки, фибробласты различного происхождения, кардиомиоциты и некоторые нейрональные элементы периферической или центральной нервной системы (2011). [8]

Другой

Существование дополнительных каннабиноидных рецепторов давно предполагалось из-за действия таких соединений, как аномальный каннабидиол , которые оказывают каннабиноидоподобные эффекты на артериальное давление и воспаление , но при этом не активируют ни CB 1 , ни CB 2. [23] [24] Недавние исследования убедительно подтверждают гипотезу о том, что рецептор N -арахидоноилглицина ( NAGly ) GPR18 является молекулярной идентичностью аномального каннабидиолового рецептора и дополнительно предполагают, что NAGly, эндогенный липидный метаболит анандамида (также известного как арахидоноилэтаноламид или AEA), инициирует направленную микроглиальную миграцию в ЦНС посредством активации GPR18 . [25] Другие исследования молекулярной биологии предполагают, что орфанный рецептор GPR55 на самом деле следует характеризовать как каннабиноидный рецептор на основе гомологии последовательностей в месте связывания. Последующие исследования показали, что GPR55 действительно реагирует на каннабиноидные лиганды. [26] [27] Этот профиль как отдельного рецептора, не относящегося к CB 1 /CB 2 , который реагирует на множество как эндогенных, так и экзогенных каннабиноидных лигандов, побудил некоторые группы предположить, что GPR55 следует отнести к категории рецепторов CB 3 , и эта переклассификация может последовать со временем. [28] Однако это осложняется тем фактом, что в гиппокампе был обнаружен еще один возможный каннабиноидный рецептор , хотя его ген еще не клонирован, [29] что предполагает, что может быть обнаружено по крайней мере еще два каннабиноидных рецептора, в дополнение к двум, которые уже известны. GPR119 был предложен как пятый возможный каннабиноидный рецептор, [30] в то время как семейство ядерных гормональных рецепторов PPAR также может реагировать на определенные типы каннабиноидов. [31]

Сигнализация

Каннабиноидные рецепторы активируются каннабиноидами, которые естественным образом вырабатываются внутри организма ( эндоканнабиноидами ) или вводятся в организм в виде каннабиса или родственного синтетического соединения. [10] Аналогичные реакции возникают при введении альтернативными методами, только в более концентрированной форме, чем та, которая встречается в природе.

После того, как рецептор задействован, активируются множественные внутриклеточные пути передачи сигнала . Сначала считалось, что каннабиноидные рецепторы в основном ингибируют фермент аденилатциклазу (и, таким образом, выработку вторичной молекулы -мессенджера циклического АМФ ) и положительно влияют на внутренние выпрямляющие калиевые каналы (=Kir или IRK). [32] Однако в различных типах клеток появилась гораздо более сложная картина, вовлекающая другие калиевые ионные каналы , кальциевые каналы , протеинкиназу A и C , Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun и многое другое. [32] Например, в первичных лейкоцитах человека CB 2 демонстрирует сложный сигнальный профиль, активируя аденилатциклазу через стимулирующий G αs наряду с классическим сигналом G αi и индуцируя пути ERK , p38 и pCREB . [33]

Однако разделения между терапевтически нежелательными психотропными эффектами и клинически желательными не наблюдалось в случае агонистов , связывающихся с каннабиноидными рецепторами. ТГК , а также два основных эндогенных соединения, идентифицированных на данный момент, которые связываются с каннабиноидными рецепторами — анандамид и 2-арахидонилглицерол (2-AG) — производят большую часть своих эффектов путем связывания как с каннабиноидными рецепторами CB 1 , так и с CB 2 . В то время как эффекты, опосредованные CB 1 , в основном в центральной нервной системе, были тщательно изучены, эффекты, опосредованные CB 2 , не столь хорошо определены.

Было показано, что пренатальное воздействие каннабиса (ПЭК) нарушает эндогенную сигнальную систему каннабиноидов плода. Это нарушение не оказывает прямого влияния на развитие нервной системы и не вызывает пожизненные когнитивные, поведенческие или функциональные отклонения, но оно может предрасполагать потомство к отклонениям в познании и измененной эмоциональности из-за постнатальных факторов. [34] Кроме того, ПЭК может изменять проводку мозговых цепей в развитии плода и вызывать значительные молекулярные изменения в программах развития нервной системы, которые могут привести к нейрофизиологическим расстройствам и поведенческим отклонениям. [35]

Лечение каннабиноидами

Синтетический тетрагидроканнабинол (ТГК) назначается под МНН дронабинол или торговой маркой Маринол для лечения рвоты и повышения аппетита , в основном у людей со СПИДом , а также при рефрактерной тошноте и рвоте у людей, проходящих химиотерапию . [36] Использование синтетического ТГК становится все более распространенным, поскольку известные преимущества становятся более заметными в медицинской промышленности. ТГК также является активным ингредиентом в набиксимолах , специфическом экстракте каннабиса , который был одобрен в качестве растительного препарата в Соединенном Королевстве в 2010 году в качестве спрея для полости рта для людей с рассеянным склерозом для облегчения невропатической боли , спастичности , гиперактивного мочевого пузыря и других симптомов. [37]

Лиганды

Сродство связывания и селективность каннабиноидных лигандов:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Howlett AC (август 2002 г.). «Каннабиноидные рецепторы». Простагландины и другие липидные медиаторы . 68–69: 619–31. doi :10.1016/S0090-6980(02)00060-6. PMID  12432948.
  2. ^ Mackie K (май 2008). «Каннабиноидные рецепторы: где они и что они делают». Журнал нейроэндокринологии . 20 (Приложение 1): 10–4. doi : 10.1111/j.1365-2826.2008.01671.x . PMID  18426493. S2CID  20161611.
  3. ^ Graham ES, Ashton JC, Glass M (январь 2009 г.). «Каннабиноидные рецепторы: краткая история и что еще не все». Frontiers in Bioscience . 14 (14): 944–57. doi : 10.2741/3288 . PMID  19273110.
  4. ^ Aizpurua-Olaizola O, Elezgarai I, Rico-Barrio I, Zarandona I, Etxebarria N, Usobiaga A (январь 2017 г.). «Targeting the endocannabinoid system: future therapeutic strategies». Drug Discovery Today . 22 (1): 105–110. doi : 10.1016/j.drudis.2016.08.005. PMID  27554802. S2CID  3460960. Архивировано из оригинала 27.01.2023 . Получено 19.10.2022 .
  5. ^ ab Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, Carayon P, et al. (август 1995 г.). «Экспрессия центральных и периферических каннабиноидных рецепторов в иммунных тканях человека и субпопуляциях лейкоцитов». European Journal of Biochemistry . 232 (1): 54–61. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x . PMID  7556170.
  6. ^ Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (август 1990). «Структура каннабиноидного рецептора и функциональная экспрессия клонированной кДНК». Nature . 346 (6284): 561–4. Bibcode :1990Natur.346..561M. doi :10.1038/346561a0. PMID  2165569. S2CID  4356509.
  7. ^ Gérard CM, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (октябрь 1991 г.). «Молекулярное клонирование человеческого каннабиноидного рецептора, который также экспрессируется в яичках». The Biochemical Journal . 279 (Pt 1): 129–34. doi :10.1042/bj2790129. PMC 1151556. PMID  1718258 . 
  8. ^ ab Pacher P, Mechoulam R (апрель 2011 г.). «Является ли липидная сигнализация через рецепторы каннабиноидов 2 частью защитной системы?». Progress in Lipid Research . 50 (2): 193–211. doi :10.1016/j.plipres.2011.01.001. PMC 3062638. PMID 21295074  . 
  9. ^ Jordan CJ, Xi ZX (март 2019 г.). «Прогресс в исследовании рецепторов каннабиноидов мозга CB2: от генов к поведению». Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 98 : 208–220. doi : 10.1016/j.neubiorev.2018.12.026. PMC 6401261. PMID  30611802 . 
  10. ^ ab Latek D, Kolinski M, Ghoshdastider U, Debinski A, Bombolewski R, Plazinska A, et al. (сентябрь 2011 г.). «Моделирование связывания лиганда с рецепторами, сопряженными с G-белком: каннабиноидные CB1, CB2 и адренергические β 2 AR». Журнал молекулярного моделирования . 17 (9): 2353–66. doi :10.1007/s00894-011-0986-7. PMID  21365223. S2CID  28365397.
  11. ^ Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M (сентябрь 1993 г.). «Молекулярная характеристика периферического рецептора каннабиноидов». Nature . 365 (6441): 61–5. Bibcode :1993Natur.365...61M. doi :10.1038/365061a0. PMID  7689702. S2CID  4349125.
  12. ^ Kyrou I, Valsamakis G, Tsigos C (ноябрь 2006 г.). «Эндоканнабиноидная система как цель для лечения висцерального ожирения и метаболического синдрома». Annals of the New York Academy of Sciences . 1083 (1): 270–305. Bibcode : 2006NYASA1083..270K. doi : 10.1196/annals.1367.024. PMID  17148745. S2CID  23486551.
  13. ^ Elphick MR (декабрь 2012 г.). «Эволюция и сравнительная нейробиология эндоканнабиноидной сигнализации». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 367 (1607): 3201–15. doi :10.1098/rstb.2011.0394. PMC 3481536. PMID 23108540  . 
  14. ^ Elphick MR, Egertová M (март 2001). «Нейробиология и эволюция каннабиноидной сигнализации». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки (обзор). 356 (1407): 381–408. doi :10.1098/rstb.2000.0787. PMC 1088434 . PMID  11316486. 
  15. ^ abc Pertwee RG (январь 2006 г.). «Фармакология каннабиноидов: первые 66 лет». British Journal of Pharmacology (обзор). 147 (Suppl 1): S163–71. doi :10.1038/sj.bjp.0706406. PMC 1760722 . PMID  16402100. 
  16. ^ Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (август 1990). «Структура каннабиноидного рецептора и функциональная экспрессия клонированной кДНК». Nature . 346 (6284): 561–4. Bibcode :1990Natur.346..561M. doi :10.1038/346561a0. PMID  2165569. S2CID  4356509.
  17. ^ Howlett AC, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Casellas P, Devane WA и др. (июнь 2002 г.). «Международный союз фармакологии. XXVII. Классификация каннабиноидных рецепторов». Pharmacological Reviews (обзор). 54 (2): 161–202. doi :10.1124/pr.54.2.161. PMID  12037135. S2CID  8259002.
  18. ^ ab Mechoulam R, Fride E (1995). «Немощеная дорога к эндогенным мозговым каннабиноидным лигандам, анандамидам». В Pertwee RG (ред.). Каннабиноидные рецепторы (обзор). Boston: Academic Press. стр. 233–258. ISBN 978-0-12-551460-6.
  19. ^ Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G и др. (декабрь 1992 г.). «Выделение и структура мозгового компонента, связывающегося с каннабиноидным рецептором». Science . 258 (5090): 1946–9. Bibcode :1992Sci...258.1946D. doi :10.1126/science.1470919. PMID  1470919.
  20. ^ Hanus LO (август 2007 г.). «Открытие и выделение анандамида и других эндоканнабиноидов». Химия и биоразнообразие . 4 (8): 1828–41. doi :10.1002/cbdv.200790154. PMID  17712821. S2CID  745528.
  21. ^ Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Bátkai S и др. (май 2005 г.). «Эндоканнабиноидная активация печеночных рецепторов CB1 стимулирует синтез жирных кислот и способствует ожирению, вызванному диетой». Журнал клинических исследований . 115 (5): 1298–305. doi :10.1172/JCI23057. PMC 1087161. PMID  15864349 . 
  22. ^ Onaivi J (2019). «Компоненты эндоканнабиноидной системы: обзор и распределение в тканях». В Bukiya A (ред.). Последние достижения в области физиологии и патологии каннабиноидов . Достижения в области экспериментальной медицины и биологии. Т. 1162. Cham.: Springer. стр. 1–12. doi : 10.1007/978-3-030-21737-2_1. ISBN 978-3-030-21736-5. PMID  31332731. S2CID  198172390. Архивировано из оригинала 20 апреля 2023 г. Получено 19 октября 2021 г.
  23. ^ Járai Z, Wagner JA, Varga K, Lake KD, Compton DR, Martin BR и др. (ноябрь 1999 г.). «Каннабиноид-индуцированная мезентериальная вазодилатация через эндотелиальный участок, отличный от рецепторов CB1 или CB2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (24): 14136–41. Bibcode : 1999PNAS...9614136J. doi : 10.1073/pnas.96.24.14136 . PMC 24203. PMID 10570211  . 
  24. ^ McHugh D, Tanner C, Mechoulam R, Pertwee RG, Ross RA (февраль 2008 г.). «Ингибирование хемотаксиса человеческих нейтрофилов эндогенными каннабиноидами и фитоканнабиноидами: доказательства наличия участка, отличного от CB1 и CB2». Молекулярная фармакология . 73 (2): 441–50. doi :10.1124/mol.107.041863. PMID  17965195. S2CID  15182303.
  25. ^ McHugh D, Hu SS, Rimmerman N, Juknat A, Vogel Z, Walker JM, Bradshaw HB (март 2010 г.). "N-арахидоноилглицин, распространенный эндогенный липид, мощно стимулирует направленную клеточную миграцию через GPR18, предполагаемый аномальный рецептор каннабидиола". BMC Neuroscience . 11 : 44. doi : 10.1186/1471-2202-11-44 . PMC 2865488 . PMID  20346144. 
  26. ^ Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, Hjorth S, Hermansson NO, Leonova J, et al. (декабрь 2007 г.). «Орфанный рецептор GPR55 — новый каннабиноидный рецептор». British Journal of Pharmacology . 152 (7): 1092–101. doi :10.1038/sj.bjp.0707460. PMC 2095107 . PMID  17876302. 
  27. ^ Johns DG, Behm DJ, Walker DJ, Ao Z, Shapland EM, Daniels DA и др. (ноябрь 2007 г.). «Новый эндоканнабиноидный рецептор GPR55 активируется атипичными каннабиноидами, но не опосредует их сосудорасширяющие эффекты». British Journal of Pharmacology . 152 (5): 825–31. doi :10.1038/sj.bjp.0707419. PMC 2190033 . PMID  17704827. 
  28. ^ Overton HA, Babbs AJ, Doel SM, Fyfe MC, Gardner LS, Griffin G, et al. (март 2006 г.). «Деорфанизация рецептора, связанного с G-белком, для олеоилэтаноламида и его использование в открытии низкомолекулярных гипофагических агентов». Cell Metabolism . 3 (3): 167–75. doi : 10.1016/j.cmet.2006.02.004 . PMID  16517404.
  29. ^ de Fonseca FR, Schneider M (июнь 2008 г.). «Эндогенная каннабиноидная система и наркотическая зависимость: 20 лет после открытия рецептора CB1» (PDF) . Addiction Biology . 13 (2): 143–6. doi :10.1111/j.1369-1600.2008.00116.x. PMID  18482429. S2CID  205400322. Архивировано из оригинала (PDF) 2011-07-18.
  30. ^ Brown AJ (ноябрь 2007 г.). «Новые каннабиноидные рецепторы». British Journal of Pharmacology . 152 (5): 567–75. doi :10.1038/sj.bjp.0707481. PMC 2190013. PMID 17906678  . 
  31. ^ O'Sullivan SE (июнь 2016 г.). «Обновление активации PPAR каннабиноидами». British Journal of Pharmacology . 173 (12): 1899–910. doi :10.1111/bph.13497. PMC 4882496. PMID 27077495  . 
  32. ^ ab Demuth DG, Molleman A (январь 2006 г.). «Сигнализация каннабиноидов». Life Sciences . 78 (6): 549–63. doi :10.1016/j.lfs.2005.05.055. PMID  16109430.
  33. ^ Saroz Y, Kho DT, Glass M, Graham ES, Grimsey NL (октябрь 2019 г.). «Cannabinoid Receptor 2 (CB2) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes». ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . PMC 7088898 . PMID  32259074. 
  34. ^ Richardson KA, Hester AK, McLemore GL (2016). «Пренатальное воздействие каннабиса — «первый удар» по эндоканнабиноидной системе». обзор. Neurotoxicology and Teratology . 58 : 5–14. doi : 10.1016/j.ntt.2016.08.003. PMID  27567698. S2CID  5656802.
  35. ^ Calvigioni D, Hurd YL, Harkany T, Keimpema E (октябрь 2014 г.). «Нейрональные субстраты и функциональные последствия пренатального воздействия каннабиса». обзор. Европейская детская и подростковая психиатрия . 23 (10): 931–41. doi :10.1007/s00787-014-0550-y. PMC 4459494. PMID  24793873 . 
  36. ^ Badowski ME (сентябрь 2017 г.). «Обзор пероральных каннабиноидов и медицинской марихуаны для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией: фокус на фармакокинетической изменчивости и фармакодинамике». Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 80 (3): 441–449. doi :10.1007/s00280-017-3387-5. PMC 5573753. PMID  28780725 . 
  37. ^ "Sativex Oromucosal Spray - Summary of Product Characteristics". UK Electronic Medicines Compendium. Март 2015. Архивировано из оригинала 22-08-2016 . Получено 09-10-2017 .
  38. ^ "PDSP Database - UNC". Архивировано из оригинала 8 ноября 2013 года . Получено 11 июня 2013 года .
  39. ^ Корте Г., Драйзейтель А., Шрайер П., Оме А., Лохер С., Гейгер С. и др. (январь 2010 г.). «Сродство чайных катехинов к каннабиноидным рецепторам человека». Фитомедицина . 17 (1): 19–22. doi :10.1016/j.phymed.2009.10.001. ПМИД  19897346.
  40. ^ Ligresti A, Villano R, Allarà M, Ujváry I, Di Marzo V (август 2012 г.). «Кавалактоны и эндоканнабиноидная система: янгонин растительного происхождения — новый лиганд рецептора CB₁». Pharmacological Research . 66 (2): 163–9. doi :10.1016/j.phrs.2012.04.003. PMID  22525682.
  41. ^ Патент WO 200128557, Макрияннис А. , Дэн Х., «Каннабимиметические производные индола», выдан 2001-06-07 
  42. ^ ab патент США 7241799, Макрияннис А., Дэн Х., «Каннабимиметические производные индола», выдан 10 июля 2007 г. 
  43. ^ Frost JM, Dart MJ, Tietje KR, Garrison TR, Grayson GK, Daza AV и др. (январь 2010 г.). «Индол-3-илциклоалкилкетоны: влияние вариаций боковой цепи замещенного N1 индола на активность каннабиноидного рецептора CB(2)». Журнал медицинской химии . 53 (1): 295–315. doi :10.1021/jm901214q. PMID  19921781.
  44. ^ abc Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B и др. (август 2000 г.). «Влияние длины алкильной цепи N-1 каннабимиметических индолов на связывание рецепторов CB(1) и CB(2)». Drug and Alcohol Dependence . 60 (2): 133–40. doi :10.1016/S0376-8716(99)00152-0. PMID  10940540.

Внешние ссылки