stringtranslate.com

Фактор VIII

Фактор свертывания крови VIII ( фактор VIII , FVIII , также известный как антигемофильный фактор ( AHF )) — это важный белок свертывания крови . У людей он кодируется геном F8 . [5] [6] Дефекты этого гена приводят к гемофилии А — сцепленному с Х-хромосомой заболеванию, связанному со свертываемостью крови . [7]

Фактор VIII вырабатывается в синусоидальных клетках печени и эндотелиальных клетках за пределами печени по всему телу. Этот белок циркулирует в кровотоке в неактивной форме, связанный с другой молекулой, называемой фактором Виллебранда , до тех пор, пока не произойдет повреждение , повреждающее кровеносные сосуды . [8] В ответ на повреждение фактор свертывания крови VIII активируется и отделяется от фактора Виллебранда. Активный белок (иногда обозначаемый как фактор свертывания крови VIIIa) взаимодействует с другим фактором свертывания крови, называемым фактором IX. Это взаимодействие запускает цепочку дополнительных химических реакций, которые образуют сгусток крови. [8]

Фактор VIII участвует в свертывании крови ; он является кофактором для фактора IXa , который в присутствии Ca 2+ и фосфолипидов образует комплекс, который преобразует фактор X в активированную форму Xa. Ген фактора VIII производит два альтернативно сплайсированных транскрипта. Транскрипт варианта 1 кодирует большой гликопротеин , изоформу a, который циркулирует в плазме и ассоциируется с фактором фон Виллебранда в нековалентном комплексе. Этот белок подвергается множественным событиям расщепления. Транскрипт варианта 2 кодирует предполагаемый небольшой белок, изоформу b, который состоит в основном из домена связывания фосфолипида фактора VIIIc. Этот домен связывания необходим для коагулянтной активности. [9]

Люди с высоким уровнем фактора VIII подвержены повышенному риску тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии . [10] Медь является необходимым кофактором для фактора VIII, а дефицит меди, как известно, увеличивает активность фактора VIII. [11]

Фактор VIII доступен в качестве лекарственного средства, которое включено в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ , наиболее важных лекарственных средств, необходимых в базовой системе здравоохранения . [12]

Генетика

У человека ген F8 расположен на Х-хромосоме в позиции q28.

Фактор VIII был впервые охарактеризован в 1984 году учеными Genentech. [13] Ген фактора VIII расположен на X-хромосоме (Xq28). Ген фактора VIII представляет собой интересную первичную структуру, поскольку другой ген ( F8A1 ) встроен в один из его интронов . [14]

Структура

Белок фактора VIII состоит из шести доменов: A1-A2-B-A3-C1-C2 и гомологичен фактору V.

Домены A гомологичны доменам A медьсвязывающего белка церулоплазмина . [15] Домены C принадлежат к семейству доменов дискоидина , связывающих фосфолипиды , а домен C2 опосредует связывание с мембраной. [16]

Активация фактора VIII в фактор VIIIa происходит путем расщепления и высвобождения домена B. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3-C1-C2. Оба образуют нековалентный комплекс в кальций-зависимой манере. Этот комплекс является прокоагулянтным фактором VIIIa. [17]

Физиология

FVIII является гликопротеиновым прокофактором . Хотя первичное место высвобождения у людей неоднозначно, он синтезируется и высвобождается в кровоток сосудистым, клубочковым и канальцевым эндотелием , а также синусоидальными клетками печени . [18] Гемофилия А была исправлена ​​путем трансплантации печени . [19] Трансплантация гепатоцитов оказалась неэффективной, но печеночные эндотелиальные клетки оказались эффективными. [19 ]

В крови он в основном циркулирует в стабильном нековалентном комплексе с фактором Виллебранда . При активации тромбином (фактор IIa) он диссоциирует из комплекса, взаимодействуя с фактором IXa в каскаде коагуляции . Он является кофактором фактора IXa при активации фактора X , который, в свою очередь, со своим кофактором фактором Va активирует больше тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген в фибрин , который полимеризуется и сшивается (используя фактор XIII ) в сгусток крови.

Период полураспада белка фактора VIII в кровотоке составляет 12 часов, если он стабилизирован фактором фон Виллебранда . [20]

Активированный FVIII, больше не защищенный vWF, протеолитически инактивируется в ходе этого процесса (преимущественно активированным протеином C и фактором IXa ) и быстро выводится из кровотока.

Фактор VIII не подвержен заболеваниям печени. Фактически, в таких случаях его уровень обычно повышается. [21] [22]

Медицинское применение

FVIII, концентрированный из плазмы донорской крови, или рекомбинантный FVIII можно вводить больным гемофилией для восстановления гемостаза . Обходные агенты, такие как рекомбинантный FVIIa, можно использовать при приобретенной гемофилии.

Образование антител к фактору VIII также может быть серьезной проблемой для пациентов, получающих терапию против кровотечений; частота возникновения этих ингибиторов зависит от различных факторов, включая сам продукт фактора VIII. [23]

Иммуноокрашивание мишени

Фактор VIII, связанный с антигеном, используется в качестве мишени для иммуногистохимии , где эндотелиальные клетки, мегакариоциты, тромбоциты и тучные клетки обычно окрашиваются положительно. [24]

Скандал с загрязнением

В 1980-х годах некоторые фармацевтические компании, такие как Baxter International и Bayer, вызвали споры, продолжая продавать загрязненный фактор VIII после того, как появились новые термически обработанные версии. [25] Под давлением FDA необработанный продукт был изъят с рынков США, но продавался в страны Азии, Латинской Америки и некоторые европейские страны. Продукт был заражен ВИЧ, что обсуждалось Bayer и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [25]

В начале 1990-х годов фармацевтические компании начали производить рекомбинантные синтезированные факторы, которые теперь предотвращают почти все формы передачи заболеваний во время заместительной терапии.

История

Фактор VIII был впервые обнаружен в 1937 году, но только в 1979 году его очистка Эдвардом Тадденхэмом , Фрэнсис Ротблат и их коллегами привела к молекулярной идентификации белка. [26] [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000185010 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031196 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Toole JJ, Knopf JL, Wozney JM, Sultzman LA, Buecker JL, Pittman DD и др. (1984). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей человеческий антигемофильный фактор». Nature . 312 (5992): 342–347. Bibcode :1984Natur.312..342T. doi :10.1038/312342a0. PMID  6438528. S2CID  4313575.
  6. ^ Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D и др. (октябрь 1985 г.). «Характеристика полипептидного состава человеческого фактора VIII:C и нуклеотидной последовательности и экспрессии человеческой почечной кДНК». DNA . 4 (5): 333–349. doi :10.1089/dna.1985.4.333. PMID  3935400.
  7. ^ Антонаракис С.Е. (июль 1995 г.). «Молекулярная генетика гена фактора свертывания крови VIII и гемофилия А». Тромбоз и гемостаз . 74 (1): 322–328. doi :10.1055/s-0038-1642697. PMID  8578479. S2CID  23435953.
  8. ^ ab "NIH: F8 – фактор свертывания крови VIII". Национальные институты здравоохранения.
  9. ^ "Ген Энтреза: фактор свертывания крови VIII F8, прокоагулянтный компонент (гемофилия А)".
  10. ^ Jenkins PV, Rawley O, Smith OP, O'Donnell JS (июнь 2012 г.). «Повышенные уровни фактора VIII и риск венозного тромбоза». British Journal of Haematology . 157 (6): 653–663. doi : 10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x . PMID  22530883.
  11. ^ Milne DB, Nielsen FH (март 1996). «Влияние диеты с низким содержанием меди на показатели медного статуса у женщин в постменопаузе». Американский журнал клинического питания . 63 (3): 358–364. doi : 10.1093/ajcn/63.3.358 . PMID  8602593.
  12. ^ "19-й Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ" (PDF) . ВОЗ. Апрель 2015 г. Получено 10 мая 2015 г.
  13. ^ Gitschier J, Wood WI, Goralka TM, Wion KL, Chen EY, Eaton DH и др. (ноябрь 1984 г.). «Характеристика гена человеческого фактора VIII». Nature . 312 (5992): 326–330. Bibcode :1984Natur.312..326G. doi :10.1038/312326a0. PMID  6438525. S2CID  4358041.
  14. ^ Левинсон Б., Кенврик С., Лакич Д., Хаммондс Г., Гитшир Дж. (май 1990 г.). «Транскрибированный ген в интроне гена человеческого фактора VIII». Геномика . 7 (1): 1–11. doi :10.1016/0888-7543(90)90512-S. PMID  2110545.
  15. ^ Villoutreix BO, Dahlbäck B (июнь 1998 г.). «Структурное исследование доменов A фактора свертывания крови человека V с помощью молекулярного моделирования». Protein Science . 7 (6): 1317–1325. doi :10.1002/pro.5560070607. PMC 2144041 . PMID  9655335. 
  16. ^ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL и др. (ноябрь 1999 г.). «Кристаллические структуры домена C2, связывающего мембрану, фактора свертывания крови человека V». Nature . 402 (6760): 434–439. Bibcode :1999Natur.402..434M. doi :10.1038/46594. PMID  10586886. S2CID  4393638.
  17. ^ Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlbäck B (июнь 1998 г.). «C-концевая область B-домена фактора V имеет решающее значение для антикоагулянтной активности фактора V». Журнал биологической химии . 273 (26): 16140–16145. doi : 10.1074/jbc.273.26.16140 . PMID  9632668.
  18. ^ Кумар В., Аббас А., Астер Дж. (2005). Роббинс и Котран Патологическая основа болезни (9-е изд.). Пенсильвания: Elsevier. стр. 655. ISBN 978-0-8089-2450-0.
  19. ^ ab Каушанский К, Лихтман М, Бейтлер Э, Киппс Т, Прчал Дж, Селигсон У (2010). Williams Hematology (8-е изд.). McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162151-9.
  20. ^ Фишер К, Пенду Р, ван Схоотен К.Дж., ван Дейк К, Денис К.В., ван ден Берг Х.М. и др. (август 2009 г.). «Модели прогнозирования периода полураспада фактора VIII у пациентов с тяжелой формой гемофилии: различные подходы для пациентов с группой крови O и не-O». PLOS ONE . ​​4 (8): e6745. Bibcode :2009PLoSO...4.6745F. doi : 10.1371/journal.pone.0006745 . PMC 2727052 . PMID  19707594. 
  21. ^ Холлестелле М.Дж., Герцен Х.Г., Страатсбург И.Х., ван Гулик Т.М., ван Моурик Дж.А. (февраль 2004 г.). «Экспрессия фактора VIII при заболеваниях печени». Тромбоз и гемостаз . 91 (2): 267–275. дои : 10.1160/ч03-05-0310. PMID  14961153. S2CID  20091477.
  22. ^ Рубин Р., Леопольд Л. (1998). Гематологическая патофизиология . Мэдисон, Коннектикут: Fence Creek Publishing. ISBN 1-889325-04-X.
  23. ^ Lozier J (2004). "Обзор ингибиторов фактора VIII". CMEonHemophilia.com. Архивировано из оригинала 2008-12-16 . Получено 2009-01-07 .
  24. ^ Перник Н. «Окрашивание и маркеры CD — антиген, связанный с фактором VIII». Очерки патологии .Тема завершена: 1 июля 2012 г. Незначительные изменения: 25 июня 2021 г.
  25. ^ ab Bogdanich W, Koli E (май 2003 г.). "Два пути препарата Bayer в 80-х: более рискованный, направленный за границу". The New York Times в Интернете : A1, C5. PMID  12812170. Получено 07.01.2009 .
  26. ^ Tuddenham EG, Trabold NC, Collins JA, Hoyer LW (январь 1979). «Свойства коагулянтной активности фактора VIII, полученные с помощью иммуноадсорбционной хроматографии». Журнал лабораторной и клинической медицины . 93 (1): 40–53. PMID  366050.
  27. ^ "Некролог Фрэнсис Ротблат". The Times . 12 июня 2021 г. Получено 12 июня 2021 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки