Реперфузионное повреждение , иногда называемое ишемически-реперфузионным повреждением ( ИРИ ) или реоксигенационным повреждением , представляет собой повреждение ткани , вызванное восстановлением кровоснабжения тканей ( ре- + перфузия ) после периода ишемии или недостатка кислорода (аноксии или гипоксии ). Отсутствие кислорода и питательных веществ в крови во время ишемического периода создает состояние, при котором восстановление кровообращения приводит к воспалению и окислительному повреждению за счет индукции окислительного стресса , а не (или вместе с) восстановлением нормальной функции.
Реперфузионное повреждение отличается от синдрома церебральной гиперперфузии (иногда называемого «синдромом реперфузии»), состояния аномальной церебральной вазодилатации.
Реперфузия ишемизированных тканей часто связана с микрососудистым повреждением, в частности, из-за повышения проницаемости капилляров и артериол, что приводит к усилению диффузии и фильтрации жидкости через ткани. Активированные эндотелиальные клетки производят больше активных форм кислорода , но меньше оксида азота после реперфузии, и дисбаланс приводит к последующей воспалительной реакции. [1] Воспалительная реакция частично ответственна за повреждение реперфузионного повреждения. Лейкоциты , переносимые в эту область вновь возвращающейся кровью, выделяют множество воспалительных факторов , таких как интерлейкины , а также свободные радикалы в ответ на повреждение тканей. [2] Восстановленный кровоток вновь вводит кислород в клетки , что повреждает клеточные белки , ДНК и плазматическую мембрану . Повреждение клеточной мембраны, в свою очередь, может вызвать выброс большего количества свободных радикалов. Такие реактивные виды могут также действовать косвенно, обеспечивая окислительно-восстановительную передачу сигналов , запуская апоптоз . Лейкоциты также могут связываться с эндотелием мелких капилляров , закупоривая их и приводя к усилению ишемии. [2]
Реперфузионное повреждение играет важную роль в биохимии гипоксического повреждения головного мозга при инсульте . Аналогичные процессы сбоя происходят при мозговой недостаточности после купирования остановки сердца ; [3] Управление этими процессами является предметом постоянных исследований. Повторные приступы ишемии и реперфузионного повреждения также считаются фактором, приводящим к образованию и невозможности заживления хронических ран , таких как пролежни и язвы диабетической стопы . [4] Постоянное давление ограничивает кровоснабжение и вызывает ишемию, а воспаление возникает во время реперфузии. Поскольку этот процесс повторяется, он в конечном итоге повреждает ткани настолько, что может образоваться рана . [4]
Основной причиной острой фазы ишемически-реперфузионного повреждения является кислородное голодание и, следовательно, остановка выработки АТФ (клеточной энергетической валюты) путем окислительного фосфорилирования митохондрий . Повреждение тканей вследствие общего дефицита энергии при ишемии сопровождается реперфузией (повышением уровня кислорода) при усилении повреждения. Митохондриальный комплекс I считается наиболее уязвимым ферментом к тканевой ишемии/реперфузии, однако механизм повреждения в разных тканях различен. Например, ишемия/реперфузионное повреждение головного мозга опосредовано окислительно-восстановительной инактивацией комплекса I. [5] Было обнаружено, что недостаток кислорода приводит к условиям, при которых митохондриальный комплекс I теряет свой природный кофактор – флавинмононуклеотид (ФМН) и становится неактивным. [6] В присутствии кислорода фермент катализирует физиологическую реакцию окисления НАДН убихиноном , доставляя электроны вниз по дыхательной цепи (комплексы III и IV). Ишемия приводит к резкому повышению уровня сукцината . [7] В присутствии сукцината митохондрии катализируют обратный перенос электронов , так что часть электронов сукцината направляется вверх по ходу к FMN комплекса I. [8] Обратный перенос электронов приводит к уменьшению FMN комплекса I, увеличению генерации АФК с последующим за счет потери восстановленного кофактора (FMNH 2 ) и нарушения производства энергии митохондриями. [8] Потерю FMN в результате повреждения комплекса I и I/R можно облегчить введением предшественника FMN, рибофлавина. [6]
Реперфузия может вызвать гиперкалиемию . [9]
Реперфузионное повреждение является основной проблемой при трансплантации печени . [10]
Однако [ необходимы разъяснения ] терапевтический эффект гипотермии не ограничивается метаболизмом и стабильностью мембран. Другая школа мысли сосредотачивается на способности гипотермии предотвращать травмы, возникающие после восстановления кровообращения в мозге, или то, что называется реперфузионными травмами. Фактически, человек, страдающий от ишемического инсульта, продолжает страдать от травм даже после восстановления кровообращения. На крысах было показано, что нейроны часто умирают в течение целых 24 часов после восстановления кровотока. Некоторые предполагают, что эта отсроченная реакция возникает из-за различных воспалительных иммунных реакций, возникающих во время реперфузии. [11] Эти воспалительные реакции вызывают внутричерепное давление, давление, которое приводит к повреждению клеток, а в некоторых ситуациях – к гибели клеток. Было показано, что гипотермия помогает снизить внутричерепное давление и, следовательно, свести к минимуму вредное воздействие воспалительных иммунных реакций пациента во время реперфузии. Помимо этого, реперфузия также увеличивает выработку свободных радикалов. Также было показано, что гипотермия сводит к минимуму выработку пациентом смертоносных свободных радикалов во время реперфузии. Многие теперь подозревают, что именно потому, что гипотермия снижает как внутричерепное давление, так и выработку свободных радикалов, гипотермия улучшает исход лечения пациентов после блокировки притока крови к мозгу. [12]
Есть некоторые предварительные исследования на мышах, которые, по-видимому, указывают на то, что лечение сероводородом ( H 2 S) может иметь защитный эффект против реперфузионного повреждения. [13]
В дополнение к его хорошо известным иммуносупрессивным возможностям, однократное введение циклоспорина во время чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) показало 40-процентное уменьшение размера инфаркта в небольшом групповом исследовании с участием пациентов, проверяющих концепцию. с реперфузионным повреждением, опубликовано в Медицинском журнале Новой Англии в 2008 году. [14]
В исследованиях было подтверждено, что циклоспорин ингибирует действие циклофилина D, белка, который индуцируется чрезмерным внутриклеточным потоком кальция и взаимодействует с другими компонентами пор и помогает открыть пору MPT. Было показано, что ингибирование циклофилина D предотвращает открытие пор MPT и защищает митохондрии и производство клеточной энергии от чрезмерного притока кальция. [15]
Однако в исследованиях CIRCUS и CYCLE (опубликованных в сентябре 2015 и феврале 2016 года соответственно) рассматривалось использование циклоспорина в виде однократной внутривенной дозы непосредственно перед перфузионным лечением (ЧКВ). Оба исследования не обнаружили статистических различий в результатах применения циклоспорина. [16] [17]
Реперфузия приводит к биохимическому дисбалансу внутри клетки, что приводит к гибели клеток и увеличению размера инфаркта. В частности, перегрузка кальцием и избыточное производство активных форм кислорода в первые несколько минут после реперфузии запускают каскад биохимических изменений, которые приводят к открытию так называемой поры перехода митохондриальной проницаемости (MPT-поры) в митохондриальной мембране сердечной мышцы. клетки. [15]
Открытие поры МРТ приводит к попаданию воды в митохондрии, что приводит к дисфункции и коллапсу митохондрий. После распада кальций высвобождается, чтобы подавить следующие митохондрии в каскадной серии событий, которые приводят к сокращению или полной остановке выработки митохондриальной энергии, поддерживающей клетку. Прекращение производства энергии приводит к гибели клеток. Защита митохондрий является жизнеспособной кардиозащитной стратегией. [18]
В 2008 году редакционная статья в Медицинском журнале Новой Англии призвала к проведению дополнительных исследований, чтобы определить, может ли циклоспорин стать средством лечения реперфузионного повреждения путем защиты митохондрий. [18] С этой целью в 2011 году исследователи, участвовавшие в оригинальном исследовании NEJM 2008 года, инициировали III фазу клинического исследования реперфузионного повреждения у 1000 пациентов с инфарктом миокарда в центрах по всей Европе. Результаты этого исследования были объявлены в 2015 году и показали, что «внутривенное введение циклоспорина не привело к лучшим клиническим результатам, чем при применении плацебо, и не предотвратило неблагоприятное ремоделирование левого желудочка через 1 год». [16] Тот же процесс разрушения митохондрий через открытие MPT-поры приводит к значительному усугублению черепно-мозговых травм . [19]
TRO40303 — это новое кардиопротекторное соединение, которое, как было показано, ингибирует поры MPT и уменьшает размер инфаркта после ишемии-реперфузии. Он был разработан компанией Trophos и в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний . [20]
Недавние исследования предполагают возможное благотворное влияние мезенхимальных стволовых клеток на реперфузионное повреждение сердца и почек. [21] [22]
Супероксиддисмутаза — эффективный антиоксидантный фермент, который превращает супероксид-анионы в воду и перекись водорода. Недавние исследования показали значительный терапевтический эффект на доклинических моделях реперфузионного повреждения после ишемического инсульта. [23] [24]
Серия исследований 2009 года, опубликованных в Журнале сердечно-сосудистой фармакологии, предполагает, что метформин может предотвращать реперфузионное повреждение сердца путем ингибирования митохондриального комплекса I и открытия пор MPT у крыс. [25] [26]
В неонатальной модели ишемии/реперфузии головного мозга in vivo повреждение тканей можно облегчить введением предшественника FMN, рибофлавина, который предотвращает инактивацию митохондриального комплекса I. [6] [27]
Исследование, опубликованное в 2012 году, показывает, что синтетический аналог фитоканнабиноида тетрагидроканнабиварин (THCV), Δ8 - тетрагидроканнабиварин (Δ8 - THCV) и его метаболит 11-OH-Δ8 - THCV, предотвращают ишемию / реперфузию печени за счет снижения окислительного стресса. и воспалительные реакции через каннабиноидные рецепторы CB2 и тем самым уменьшают повреждение тканей и воспаление, оказывая защитное действие против повреждения печени. Предварительное лечение антагонистом рецептора CB2 ослабляло защитные эффекты Δ8 - THCV, тогда как антагонисты CB1 имели тенденцию усиливать их. [28]
Более раннее исследование, опубликованное в 2011 году, показало, что каннабидиол (КБД) также защищает от ишемии/реперфузии печени путем ослабления воспалительной передачи сигналов и реакции на окислительный и нитративный стресс и, следовательно, от гибели клеток и повреждения тканей , но независимо от классических рецепторов CB1 и CB2. [29]
Облигатные гибернаторы, такие как суслики, демонстрируют устойчивость к ишемии/реперфузии (И/Р) повреждениям печени, сердца и тонкой кишки во время сезона спячки, когда происходит переключение с углеводного обмена на липидный обмен для обеспечения клеток энергией. [30] [31] [32] Этот метаболический переключатель ограничивает анаэробный метаболизм и образование лактата , что является предвестником плохого прогноза и полиорганной недостаточности (MOF) после И/Р травмы. Кроме того, усиление липидного метаболизма генерирует кетоновые тела и активирует рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR), оба из которых, как было показано, защищают от повреждения I/R. [33]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )