stringtranslate.com

Стрихнин

Стрихнин ( / ˈ s t r ɪ k n iː n , - n ɪ n / , STRIK -neen , -⁠nin , в основном в США /- n aɪ n / -⁠nyne ) [6] [7] является высокотоксичным , бесцветный, горький, кристаллический алкалоид , используемый в качестве пестицида , особенно для уничтожения мелких позвоночных, таких как птицы и грызуны . Стрихнин при вдыхании, проглатывании или попадании через глаза или рот вызывает отравление , которое приводит к мышечным судорогам и, в конечном итоге, к смерти от асфиксии . [8] Хотя он больше не используется в медицинских целях, исторически его использовали в небольших дозах для усиления мышечных сокращений, например, в качестве стимулятора сердца и кишечника [9] и препарата, повышающего работоспособность. Наиболее распространенным источником являются семена дерева Strychnos nux-vomica .

Биосинтез

Биосинтез стрихнина
Биосинтез стрихнина

Стрихнин — терпеновый индольный алкалоид , принадлежащий к семейству алкалоидов Corynanthe семейства Strychnos и полученный из триптамина и секологанина . [10] [11] Биосинтез стрихнина был решен в 2022 году. [12] Фермент стриктозидсинтаза катализирует конденсацию триптамина и секологанина с последующей реакцией Пикте-Шпенглера с образованием стриктозидина . [13] Многие этапы были выявлены путем выделения промежуточных продуктов из Strychnos nux-vomica . [14] Следующим шагом является гидролиз ацеталя , который открывает кольцо путем отщепления глюкозы (O-Glu) и образует реакционноспособный альдегид. Образующийся альдегид затем подвергается воздействию вторичного амина с образованием гейсошизина, обычного промежуточного соединения многих родственных соединений семейства Strychnos . [10]

Обратная реакция Пикте-Шпенглера разрывает связь C2-C3 с последующим образованием связи C3-C7 посредством миграции 1,2-алкила, окисления фермента цитохрома P450 до спирооксиндола , нуклеофильной атаки енола по положению C16. , а удаление кислорода образует связь C2–C16 с образованием дегидропреакуаммицина. [15] Гидролиз метилового эфира и декарбоксилирование приводит к образованию норфторкурарина. Стереоспецифическое восстановление эндоциклической двойной связи НАДФН и гидроксилирование дает альдегид Виланда-Гумлиха , который был впервые выделен Хеймбергером и Скоттом в 1973 году, хотя ранее синтезирован Виландом и Гамлихом в 1932 году . 2 углерода, ацетил-КоА присоединяется к альдегиду в альдольной реакции с образованием престрихнина. Затем стрихнин образуется путем легкого присоединения амина к карбоновой кислоте или ее активированному тиоэфиру КоА с последующим замыканием кольца путем замещения активированного спирта.

Химический синтез

Как отмечали ранние исследователи, молекулярная структура стрихнина с ее специфическим набором колец, стереоцентров и функциональных групп азота представляет собой сложную синтетическую мишень и по этой причине стимулирует интерес, а также интерес к взаимосвязям структура- активность, лежащим в основе его фармакологической активности. . [17] Один из первых химиков-синтетиков, занимавшихся стрихнином, Р.Б. Вудворд , процитировал химика, который определил его структуру путем химического разложения и связанных с ним физических исследований, сказав, что «по размеру молекулы это самое сложное из известных органических веществ» (приписывается сэру Роберту Робинсону). ). [18]

О первом полном синтезе стрихнина сообщила исследовательская группа Р.Б. Вудворда в 1954 году, и он считается классикой в ​​этой области. [19] [10] Отчет Вудворда, опубликованный в 1954 году, был очень кратким (3 стр.), [20] но за ним последовал 42-страничный отчет в 1963 году. [21] С тех пор молекула постоянно привлекала широкое внимание в течение многих лет. поскольку проблемы синтетической органической стратегии и тактики связаны с ее сложностью; его синтез был целенаправленным, а его стереоконтролируемое приготовление независимо было достигнуто более чем дюжиной исследовательских групп с момента первого успеха (см. Основную статью о полном синтезе стрихнина ).

Механизм действия

Стрихнин — нейротоксин , действующий как антагонист рецепторов глицина и ацетилхолина . В первую очередь это влияет на двигательные нервные волокна спинного мозга, которые контролируют сокращение мышц. Импульс запускается на одном конце нервной клетки за счет связывания нейротрансмиттеров с рецепторами. В присутствии тормозного нейромедиатора, такого как глицин , большее количество возбуждающих нейротрансмиттеров должно связываться с рецепторами, прежде чем генерируется потенциал действия . Глицин действует главным образом как агонист глицинового рецептора, который представляет собой лиганд-управляемый хлоридный канал в нейронах, расположенных в спинном и головном мозге. Этот хлоридный канал пропускает отрицательно заряженные ионы хлорида в нейрон, вызывая гиперполяризацию, которая отодвигает мембранный потенциал дальше от порогового значения. Стрихнин – антагонист глицина; он нековалентно связывается с тем же рецептором, предотвращая ингибирующее действие глицина на постсинаптический нейрон. Следовательно, потенциалы действия запускаются при более низких уровнях возбуждающих нейротрансмиттеров. Когда тормозные сигналы предотвращены, мотонейроны легче активируются, и у пострадавшего возникают спастические сокращения мышц, что приводит к смерти от удушья. [8] [22] Стрихнин связывает ацетилхолинсвязывающий белок Aplysia Californica (гомолог никотиновых рецепторов ) с высоким сродством, но низкой специфичностью, и делает это в нескольких конформациях. [23]

Токсичность

В высоких дозах стрихнин очень токсичен для человека (минимальная смертельная пероральная доза для взрослых составляет 30–120 мг) и многих других животных (пероральная ЛД 50 = 16 мг/кг для крыс, 2 мг/кг для мышей) [24]. а отравление при вдыхании, проглатывании или попадании через глаза или рот может привести к летальному исходу. Семена S. nux-vomica обычно эффективны в качестве яда только в том случае, если их раздавить или разжевать перед проглатыванием, поскольку околоплодник довольно твердый и неперевариваемый; Поэтому симптомы отравления могут не проявиться, если семена проглотить целиком. [25] [26]

Токсичность животных

Отравление стрихнином у животных обычно происходит при употреблении в пищу приманок, предназначенных для борьбы с сусликами, кротами и койотами. Стрихнин также используется в качестве родентицида , но он не специфичен для таких нежелательных вредителей и может убить других мелких животных. [27] В США с 1990 года большинство приманок, содержащих стрихнин, были заменены приманками на основе фосфида цинка . В Европейском Союзе родентициды со стрихнином запрещены с 2006 года. Некоторые животные невосприимчивы к стрихнину; обычно это такие виды, как фруктовые летучие мыши , у которых развилась устойчивость к ядовитым алкалоидам стрихноса, содержащимся в съеденных ими фруктах. У аптечного жука есть симбиотические кишечные дрожжи, которые позволяют ему переваривать чистый стрихнин.

Токсичность стрихнина у крыс зависит от пола. Он более токсичен для женщин, чем для мужчин при введении подкожно или внутрибрюшинно . Различия обусловлены более высокой скоростью метаболизма микросомами печени самцов крыс. Собаки и кошки более восприимчивы среди домашних животных, считается, что свиньи так же восприимчивы, как и собаки, а лошади способны переносить относительно большие количества стрихнина. У птиц, отравленных стрихнином, наблюдаются опущение крыльев, слюнотечение , тремор , напряжение мышц и судороги . Смерть наступает в результате остановки дыхания . Клинические признаки отравления стрихнином связаны с его воздействием на центральную нервную систему . К первым клиническим признакам отравления относятся нервозность, беспокойство, подергивание мышц и ригидность шеи. По мере прогрессирования отравления мышечные подергивания становятся более выраженными и внезапно появляются судороги во всех скелетных мышцах. Конечности вытянуты, шея изогнута до опистотонуса . Зрачки широко расширены. По мере приближения смерти судороги следуют друг за другом с увеличением скорости, тяжести и продолжительности. Смерть наступает от асфиксии вследствие длительного паралича дыхательных мышц. После приема стрихнина симптомы отравления обычно появляются в течение 15–60 мин. Значения LD 50 для стрихнина у животных указаны ниже в таблице 1 .

Токсичность для человека

Картина Чарльза Белла 1809 года , изображающая опистотонус, вызванный столбняком.

После инъекции, вдыхания или проглатывания первыми симптомами являются генерализованные мышечные спазмы . Они появляются очень быстро после вдыхания или инъекции – всего в течение пяти минут – и проявляются после приема внутрь несколько дольше, обычно примерно через 15 минут. При очень высокой дозе возникновение дыхательной недостаточности и смерть мозга могут произойти через 15–30 минут. При приеме более низкой дозы начинают развиваться другие симптомы, включая судороги , спазмы, скованность , [39] повышенную бдительность и возбуждение . [40] Судороги, вызванные отравлением стрихнином, могут начаться уже через 15 минут после воздействия и продолжаться 12–24 часа. Они часто провоцируются взглядами, звуками или прикосновениями и могут вызывать другие неблагоприятные симптомы, включая гипертермию , рабдомиолиз , миоглобинуриальную почечную недостаточность , метаболический ацидоз и респираторный ацидоз . Во время судорог могут возникнуть мидриаз (аномальное расширение глаз), экзофтальм (выпучивание глаз) и нистагм (непроизвольные движения глаз). [27]

По мере прогрессирования отравления стрихнином возникают тахикардия (учащенное сердцебиение), гипертония (повышенное кровяное давление), тахипноэ (учащенное дыхание), цианоз (посинение), потоотделение (потливость), водно-электролитный дисбаланс , лейкоцитоз (высокое количество лейкоцитов ). Могут возникнуть тризм ( тризм ), risus sardonicus (спазм мышц лица) и опистотонус (резкий спазм мышц спины, вызывающий выгибание спины и шеи). В редких случаях у пострадавшего может возникнуть тошнота или рвота . [27]

Непосредственной причиной смерти при отравлении стрихнином может быть остановка сердца , дыхательная недостаточность , полиорганная недостаточность или повреждение головного мозга . [27]

Значения минимальных смертельных доз, рассчитанные по различным случаям отравления стрихнином, приведены в таблице 2.

Что касается профессионального воздействия стрихнина, Управление по безопасности и гигиене труда и Национальный институт безопасности и гигиены труда установили пределы воздействия на уровне 0,15 мг/м 3 в течение 8-часового рабочего дня. [2]

Поскольку стрихнин вызывает одни из самых ярких и болезненных симптомов из всех известных токсических реакций, отравление стрихнином часто изображается в литературе и кино, включая авторов Агаты Кристи и Артура Конан Дойля . [48]

Фармакокинетика

Поглощение

Стрихнин можно вводить в организм перорально, ингаляционно или инъекционно. Это сильно горькое вещество, и было показано, что у людей он активирует рецепторы горького вкуса TAS2R10 и TAS2R46 . [49] [50] [51] Стрихнин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. [52]

Распределение

Стрихнин транспортируется плазмой и эритроцитами . Благодаря незначительному связыванию с белками стрихнин быстро покидает кровоток и распределяется по тканям. Примерно 50% принятой дозы может попасть в ткани за 5 минут. Также через несколько минут после приема стрихнин можно обнаружить в моче. Небольшая разница была отмечена между пероральным и внутримышечным введением стрихнина в дозе 4 мг. [53] У лиц, погибших от стрихнина, самые высокие концентрации обнаруживаются в крови, печени, почках и стенке желудка. Обычная смертельная доза составляет 60–100 мг стрихнина и приводит к летальному исходу через 1–2 часа, хотя смертельные дозы варьируются в зависимости от человека.

Метаболизм

Стрихнин быстро метаболизируется микросомальной ферментной системой печени, требуя НАДФН и О 2 . Стрихнин конкурирует с тормозным нейромедиатором глицином , что приводит к возбуждающему состоянию. Однако токсикокинетика после передозировки недостаточно подробно описана. В наиболее тяжелых случаях отравления стрихнином больной умирает, не доехав до больницы. Биологический период полураспада стрихнина составляет около 10 часов.

Экскреция

Через несколько минут после приема стрихнин выводится с мочой в неизмененном виде и составляет от 5 до 15% сублетальной дозы, введенной в течение 6 часов. Примерно от 10 до 20% дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 часов. Процент выведения уменьшается с увеличением дозы. Из количества, выведенного почками, около 70% выводится в первые 6 часов, а почти 90% — в первые 24 часа. Выведение практически завершается через 48–72 часа. [54]

Уход

Специфического противоядия от стрихнина не существует , но восстановление после воздействия возможно при раннем поддерживающем лечении. Отравление стрихнином требует агрессивного лечения с ранним контролем мышечных спазмов, интубацией при потере контроля над дыхательными путями, удалением токсинов ( обеззараживанием ), внутривенной гидратацией и потенциально активными усилиями по охлаждению в контексте гипертермии, а также гемодиализа при почечной недостаточности (стрихнин не показан). удаляются с помощью гемодиализа). [27] В настоящее время отравление стрихнином обычно происходит в результате применения лекарственных трав и родентицидов, содержащих стрихнин. [55] Более того, лечение должно быть адаптировано к истории основных жалоб пациента и результатам обследования, чтобы исключить другие причины. Если отравившийся человек может выжить в течение 6–12 часов после приема первой дозы, прогноз для него хороший. [27] Пациента следует содержать в тихой и затемненной комнате, поскольку чрезмерные манипуляции и громкие звуки могут вызвать судороги. Поскольку эти судороги чрезвычайно болезненны, следует применять соответствующие анальгетики. Лечение отравления стрихнином включает пероральный прием активированного угля , который адсорбирует стрихнин в пищеварительном тракте; неабсорбированный стрихнин удаляют из желудка промыванием желудка вместе с растворами дубильной кислоты или перманганата калия для окисления стрихнина. Активированный уголь может быть полезным, но его польза остается недоказанной, и его использования следует избегать у пациентов с ослабленными дыхательными путями или измененным психическим статусом. [56] Активированный уголь — это вещество, которое может связываться с некоторыми токсинами в пищеварительном тракте и предотвращать их всасывание в кровоток. [57] Он может быть полезен в случаях отравления стрихнином, если его вводить вскоре после приема внутрь, но его эффективность не гарантирована. Согласно одному источнику, [58] активированный уголь следует дать в течение одного часа после приема, чтобы получить значительный эффект, тем не менее, этот источник дает общие рекомендации по использованию древесного угля, эти советы не относятся конкретно к отравлению стрихнином. Поэтому другие источники, рассматривающие именно отравление стрихнином, [59] [26] утверждают, что активированный уголь можно рассматривать даже после одного часа приема внутрь, в зависимости от дозы и типа стрихнинсодержащего продукта. Свойства древесного угля в стрихнине являются предметом исследования. [60] В любом случае, древесный уголь является рекомендуемым средством при отравлении стрихнином, поскольку существует специфический противоядие. [61] [26] Поэтому решение об использовании активированного угля должно основываться на индивидуальных обстоятельствах каждого случая и наличии других вариантов лечения. [26] Тем не менее, использование угля не должно заменять поддерживающую терапию, которая включает внутривенное введение жидкости и лекарства от судорог и спазмов, если это необходимо. [62] Судороги контролируются противосудорожными препаратами , такими как фенобарбитал или диазепам , [27] наряду с миорелаксантами, такими как дантролен, для борьбы с мышечной ригидностью. Исторически для сдерживания судорог использовались хлороформ или большие дозы хлорала , бромида , уретана или амилнитрита . [63] [64] [65] [66] Поскольку такие лекарства, как диазепам , не эффективны для облегчения судорог во всех случаях, можно использовать одновременное применение барбитуратов и/или пропофола . [67]

Непременным условием токсичности стрихнина является припадок «бодрствования», при котором возникает тонико-клоническая активность, но пациент насторожен и ориентирован в течение всего приступа и после него. [68] Соответственно, Джордж Харли (1829–1896) показал в 1850 году, что кураре (вурали) эффективен для лечения столбняка и отравления стрихнином.

История

Стрихнин был первым алкалоидом, обнаруженным в растениях рода Strychnos семейства Loganiaceae . Стрихнос , названный Карлом Линнеем в 1753 году, — род деревьев и вьющихся кустарников порядка Gentianales . Род насчитывает 196 различных видов и распространен в теплых районах Азии (58 видов), Америки (64 вида) и Африки (75 видов). Семена и кора многих растений этого рода содержат стрихнин.

Токсическое и лекарственное действие Strychnos nux-vomica было хорошо известно еще со времен древней Индии, хотя само химическое соединение не было идентифицировано и охарактеризовано до 19 века. Жители этих стран имели исторические знания о видах Strychnos nux-vomica и бобах Святого Игнатия ( Strychnos ignatii ). Strychnos nux-vomica — дерево, произрастающее в тропических лесах Малабарского побережья Южной Индии, Шри-Ланки и Индонезии, достигающее высоты около 12 метров (39 футов). У дерева кривой, короткий и толстый ствол, древесина мелковолокнистая и очень прочная. Плод оранжевого цвета, размером с большое яблоко, с твердой кожурой , содержит пять семян, покрытых мягким шерстяным веществом. Созревшие семена имеют вид сплюснутых дисков, очень твердых. Эти семена являются основным коммерческим источником стрихнина и впервые были импортированы и проданы в Европе как яд для уничтожения грызунов и мелких хищников . Strychnos ignatii — древесный вьющийся кустарник, произрастающий на Филиппинах. Плод растения, известного как боб святого Игнатия, содержит до 25 семян, заключенных в мякоть. Семена содержат больше стрихнина, чем другие коммерческие алкалоиды. Свойства S. nux-vomica и S. ignatii по существу аналогичны свойствам алкалоида стрихнина.

Стрихнин был впервые обнаружен французскими химиками Жозефом Бьенеме Каванту и Пьером-Жозефом Пеллетье в 1818 году в бобах Сен-Игнатия. [69] [70] В некоторых растениях стрихноса также присутствует 9,10-диметоксипроизводное стрихнина, алкалоид бруцин . Бруцин не так ядовит, как стрихнин. Исторические записи показывают, что препараты, содержащие стрихнин (предположительно), использовались для убийства собак, кошек и птиц в Европе еще в 1640 году. [54] Он якобы использовался осужденным убийцей Уильямом Палмером, чтобы убить свою последнюю жертву, Джона Кука. [71] Он также использовался во время Второй мировой войны бригадой Дирлевангера против гражданского населения. [72]

Структура стрихнина была впервые определена в 1946 году сэром Робертом Робинсоном , а в 1954 году этот алкалоид был синтезирован в лаборатории Робертом Б. Вудвордом . Это один из самых известных синтезов в истории органической химии. Оба химика получили Нобелевскую премию (Робинсон в 1947 году и Вудворд в 1965 году). [54]

Стрихнин использовался в качестве сюжета в детективных убийствах писательницы Агаты Кристи . [73]

Усилитель производительности

Стрихнин широко использовался в качестве средства для улучшения спортивных результатов и рекреационного стимулятора в конце 19-го и начале 20-го веков из-за его конвульсивного действия. Один печально известный случай его использования произошел во время Олимпийского марафона 1904 года, когда легкоатлету Томасу Хиксу его помощники неохотно давали смесь яичных белков и бренди с небольшим количеством стрихнина, чтобы повысить его выносливость. Хикс выиграл гонку, но к тому времени, когда достиг финиша, у него были галлюцинации [ не удалось проверить ] , и вскоре после этого он потерял сознание. [74] [75] Примерно в то же время Максимилиан Теодор Бух предложил его как лекарство от алкоголизма. Считалось, что это похоже на кофе. [76] [77] Его действие хорошо описано в новелле Герберта Уэллса «Человек-невидимка »: в заглавном герое говорится: «Стрихнин — это великолепное тонизирующее средство... избавляющее человека от дряблости». Доктор Кемп, его знакомый, отвечает: «Это дьявол. Это палеолит в бутылке». [78]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Получено из SciFinder. [7 мая 2018 г.]
  2. ^ abcde "Стрихнин". CDC – Карманный справочник NIOSH по химическим опасностям .
  3. ^ Эверетт AJ, Openshaw HT, Smith GF (1957). «Состав аспидоспермина. Часть III. Реакционная способность атомов азота и биогенетические соображения». Журнал Химического общества : 1120–1123. дои : 10.1039/JR9570001120.
  4. ^ Анвиса (24 июля 2023 г.). «RDC № 804 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 804 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 25 июля 2023 г.). Архивировано из оригинала 27 августа 2023 г. Проверено 27 августа 2023 г.
  5. ^ аб "Стрихнин". Непосредственно опасные для жизни и здоровья концентрации (IDLH) . Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).
  6. ^ Уэллс Дж.К. (2008). Словарь произношения Лонгмана (3-е изд.). Лонгман. ISBN 978-1-4058-8118-0.
  7. ^ Джонс Д. (2011). Роуч П. , Сеттер Дж. , Эслинг Дж. (ред.). Кембриджский словарь английского произношения (18-е изд.). Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0-521-15255-6.
  8. ^ Аб Шарма РК (2008). Советский учебник судебной медицины и токсикологии . Эльзевир.
  9. ^ Манро Дж. (18 апреля 1914 г.). «Отравление вероналом: случай выздоровления от 125 зерен». Британский медицинский журнал . 1 (2781): 854–856. дои : 10.1136/bmj.1.2781.854. ISSN  0007-1447. ПМК 2300683 . PMID  20767090. Была предпринята попытка поставить мыльную клизму, но сфинктер не действовал. После подкожной инъекции 1/45 грана [1,44 мг] стрихнина была предпринята вторая попытка, за которой последовала хорошая эвакуация кишечника, после чего было введено и сохранено полпинты [284 мл] физиологического раствора. [...] Мы решили придерживаться уже начатого лечения, а именно периодического ректального введения физиологического раствора и забора мочи катетером, с ингаляциями кислорода при цианозе и подкожно стрихнином по мере ослабления пульса. 
  10. ^ abc Bonjoch J, Solé D (сентябрь 2000 г.). «Синтез стрихнина». Химические обзоры . 100 (9): 3455–3482. дои : 10.1021/cr9902547. ПМИД  11777429.
  11. ^ Дьюик ПМ (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Чичестер: Джон Уайли и сыновья. стр. 377–378. ISBN 978-0-470-74167-2.
  12. ^ Хонг Б., Гжех Д., Капути Л., Сонаване П., Лопес CE, Камилин М.О. и др. (июль 2022 г.). «Биосинтез стрихнина». Природа . 607 (7919): 617–622. Бибкод : 2022Natur.607..617H. дои : 10.1038/s41586-022-04950-4. ПМЦ 9300463 . ПМИД  35794473. 
  13. ^ Треймер Дж. Ф., Зенк М. Х. (ноябрь 1979 г.). «Очистка и свойства стриктозидинсинтазы, ключевого фермента в образовании индольных алкалоидов». Европейский журнал биохимии . 101 (1): 225–233. дои : 10.1111/j.1432-1033.1979.tb04235.x . ПМИД  510306.
  14. ^ аб Хеймбергер С.И., Скотт А.И. (1973). «Биосинтез стрихнина». Журнал Химического общества, Химические коммуникации (6): 217–218. дои : 10.1039/C39730000217.
  15. ^ Тацис ЕС, Каркеейру I, Дуге де Бернонвиль Т, Франке Дж, Данг ТТ, Удин А и др. (август 2017 г.). «Трёхферментная система для создания алкалоидного каркаса Стрихноса из центрального промежуточного продукта биосинтеза». Природные коммуникации . 8 (1): 316. Бибкод : 2017NatCo...8..316T. дои : 10.1038/s41467-017-00154-x . ПМК 5566405 . ПМИД  28827772. 
  16. ^ Виланд Х., Гумлих В. (1932). «Über einige neue Reaktionen der Strychnos – Alkaloide. XI» [О некоторых новых реакциях алкалоидов Strychnos. XI]. Annalen der Chemie Юстуса Либиха (на немецком языке). 494 : 191–200. дои : 10.1002/jlac.19324940116.
  17. ^ Николау К.К., Вурлумис Д., Винсингер Н., Баран PS (январь 2000 г.). «Искусство и наука тотального синтеза на заре двадцать первого века». Ангеванде Хеми . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. ПМИД  10649349.
  18. ^ Робинсон Р. (1952). «Молекулярная структура стрихнина, бруцина и вомицина». Прогресс органической химии . 1 : 2.
  19. ^ Николау К.К., Соренсен Э.Дж. (1996). Классика тотального синтеза: цели, стратегии, методы . Уайли. ISBN 978-3-527-29231-8.[ нужна страница ]
  20. ^ Вудворд РБ (1954). «Полный синтез стрихнина». Эксперименты . 76 (Приложение 2): 213–228. дои : 10.1021/ja01647a088. PMID  13305562. S2CID  42677858.
  21. ^ Вудворд РБ (1963). «Полный синтез стрихнина». Эксперименты . 19 (Приложение 2): 213–228. дои : 10.1016/S0040-4020(01)98529-1. ПМИД  13305562.
  22. ^ Уоринг Р.Х., Стивентон ГБ, Митчелл СК (2007). Молекулы смерти . Издательство Имперского колледжа.[ нужна страница ]
  23. ^ Брамс М., Пандия А., Кузьмин Д., ван Элк Р., Крийнен Л., Якель Дж.Л. и др. (март 2011 г.). «Структурный и мутагенный проект молекулярного распознавания стрихнина и d-тубокурарина различными рецепторами цис-петли». ПЛОС Биология . 9 (3): e1001034. дои : 10.1371/journal.pbio.1001034 . ПМК 3066128 . ПМИД  21468359. 
  24. ^ "Стрихнин". INCHEM: Информация о химической безопасности от межправительственных организаций .
  25. ^ Колева II, ван Бик Т.А., Софферс А.Е., Дюземунд Б., Ритдженс И.М. (январь 2012 г.). «Алкалоиды в пищевой цепи человека - естественное возникновение и возможные побочные эффекты». Мол Нутр Пищевая Рес . 56 (1): 30–52. doi : 10.1002/mnfr.201100165. ПМИД  21823220.
  26. ↑ abcd Otter J, Д'Орацио JL (7 августа 2023 г.). Токсичность стрихнина . СтатПерлз. PMID  29083795. NCBI NBK459306. 
  27. ^ abcdefg «CDC - База данных по безопасности и здоровью при реагировании на чрезвычайные ситуации: биотоксин: стрихнин - NIOSH» . www.cdc.gov . Проверено 2 января 2016 г.
  28. ^ abcd Такер РК, Хегеле М.А. (сентябрь 1971 г.). «Сравнительная острая пероральная токсичность пестицидов для шести видов птиц». Токсикология и прикладная фармакология . 20 (1): 57–65. дои : 10.1016/0041-008X(71)90088-3. ПМИД  5110827.
  29. ^ abc RTECS (1935)
  30. ^ аб Морайон Р., Пино Л. (1978). «Диагностика и лечение распространенных отравлений плотоядных животных». Rec Med Vet (на французском языке). 174 (1–2): 36–43.
  31. ^ ab Лонго В.Г., Сильвестрини Б., Бовет Д. (май 1959 г.). «Исследование судорожных свойств 5-7-дифенил-1-3-диазадамантана-6-01 (1757-IS)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 126 (1): 41–49. ПМИД  13642285.
  32. ^ Сетникар I, Мурманн В., Маджистретти М.Дж., Да Ре П. (февраль 1960 г.). «Аминометилхромоны, стимуляторы ствола мозга и антагонисты пентобарбитала». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 128 : 176–181. ПМИД  14445192.
  33. ^ Хаас Х (октябрь 1960 г.). «[О 3-пиперидино-1-фенил-1-бициклогептенил-1-пропаноле (Акинетон). 2]». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 128 : 204–238. ПМИД  13710192.
  34. ^ Прасад Ч.Р., Патнаик Г.К., Гупта Р.К., Ананд Н., Дхаван Б.Н. (ноябрь 1981 г.). «Стимулирующая центральную нервную систему активность n-(дельта-3-хромен-3-карбонил)-4-иминопиридина (соединение 69/224)». Индийский журнал экспериментальной биологии . 19 (11): 1075–1076. ПМИД  7338366.
  35. ^ Сапата-Ортис В., Кастро Де Ла Мата Р. , Барантес-Кампос Р. (июль 1961 г.). «[Противосудорожное действие кокаина]» [Противосудорожное действие кокаина]. Арцнаймиттель-Форшунг (на немецком языке). 11 : 657–662. ПМИД  13787891.
  36. ^ Сандберг Ф, Кристиансон К (сентябрь 1970 г.). «Сравнительное исследование судорожного действия алкалоидов стрихноса». Акта Фармасьютика Суэсика . 7 (4): 329–336. ПМИД  5480076.
  37. ^ Спектор WS (1956). Справочник по токсикологии . Том. 1. Филадельфия: Компания WB Saunders. п. 286.
  38. ^ Уорд Дж.К., Крэбтри Д.Г. (1942). «Стрихнин X. Сравнительная точность желудочного зондового и внутрибрюшинного инъекционного биоанализа». Журнал Американской фармацевтической ассоциации . 31 (4): 113–115. дои : 10.1002/jps.3030310406.
  39. ^ Дюверней С., де ла Гранмезон Г.Л., де Мазанкур П., Альварес Дж.К. (апрель 2004 г.). «Жидкостная хроматография/обнаружение фотодиодной матрицы для определения стрихнина в крови: отчет о смертельном случае». Международная судебно-медицинская экспертиза . 141 (1): 17–21. doi : 10.1016/j.forsciint.2003.12.010. ПМИД  15066709.
  40. ^ Сантош Г.Дж., Джозеф В., Томас М. (июль 2003 г.). «Отравление стрихнином». Журнал Ассоциации врачей Индии . 51 : 739–740. ПМИД  14621058.
  41. ^ Зенц С., Дикерсон О.Б., Хорват Э.П. (15 января 1994 г.). Профессиональная медицина (3-е изд.). Сент-Луис: Мосби. п. 640. ИСБН 978-0801666766.
  42. ^ Палатник В., Мизералл Р., Ситар Д., Тененбейн М. (1997). «Токсикокинетика острого отравления стрихнином». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 35 (6): 617–620. дои : 10.3109/15563659709001242. ПМИД  9365429.
  43. ^ Льюис Р.Г. (1996). Опасные свойства промышленных материалов по Саксу . Том. 1–3 (9-е изд.). Нью-Йорк: Ван Ностранд Рейнхольд. п. 3025.
  44. ^ Гудман Л.С., Гилман А.Г., Гилман А.М. (1985). Фармакологическая основа терапии . Нью-Йорк: Macmillan Publishing & Co., Inc.
  45. ^ аб Госсел Т.А., Брикер Дж.Д. (1994). Принципы клинической токсикологии (3-е изд.). Нью-Йорк: Рэйвен Пресс. п. 351.
  46. ^ Мильяччо Э, Челентано Р, Вильетти А, Вильетти Г (1990). «[Отравление стрихнином. Клинический случай]». Минерва анестезиологическая . 56 (1–2): 41–42. ПМИД  2215981.
  47. ^ Элленхорн М.Дж., Шонвальд С., Ордог Г., Вассербергер Дж., ред. (1997). "Стрихнин". Медицинская токсикология: диагностика и лечение отравлений человека . Балтимор: Уильямс и Уилкинс. стр. 1660–1662.
  48. ^ «Химия в своей стихии - стрихнин» . Королевское химическое общество . Проверено 18 мая 2016 г.
  49. ^ Мейерхоф В., Батрам С., Кун С., Брокхофф А., Чудоба Е., Буфе Б. и др. (февраль 2010 г.). «Молекулярные диапазоны рецепторов человеческих рецепторов горького вкуса TAS2R». Химические чувства . 35 (2): 157–170. doi : 10.1093/chemse/bjp092 . ПМИД  20022913.
  50. ^ Борн С., Левит А., Нив М.Ю., Мейерхоф В., Беренс М. (январь 2013 г.). «Человеческий рецептор горького вкуса TAS2R10 приспособлен для взаимодействия с многочисленными разнообразными лигандами». Журнал неврологии . 33 (1): 201–213. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3248-12.2013. ПМК 6618634 . ПМИД  23283334. 
  51. ^ Мейерхоф В., Борн С., Брокхофф А., Беренс М. (2011). «Молекулярная биология рецепторов горького вкуса млекопитающих. Обзор». Журнал вкусов и ароматов . 26 (4): 260–268. дои : 10.1002/ffj.2041.
  52. ^ Ламберт-младший, Байрик Р.Дж., Хаммеке, доктор медицины (май 1981 г.). «Лечение острого отравления стрихнином». Журнал Канадской медицинской ассоциации . 124 (10): 1268–1270. ПМК 1705440 . ПМИД  7237316. 
  53. ^ Гупта RC (2009). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ . Эльзевир/Академическая пресса. ISBN 978-0-12-800159-2. ОКЛК  433545336.
  54. ^ abc Гупта RC, Паточка Дж (2009). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ. Лондон: Академическая пресса. п. 199. ИСБН 9780080922737.
  55. ^ Кац Дж., Прескотт К., Вульф А.Д. (сентябрь 1996 г.). «Отравление стрихнином от традиционного камбоджийского средства». Американский журнал неотложной медицины . 14 (5): 475–477. дои : 10.1016/S0735-6757(96)90157-6. ПМИД  8765115.
  56. ^ Смит Б.А. (1990). «Отравление стрихнином». Журнал неотложной медицины . 8 (3): 321–325. дои : 10.1016/0736-4679(90)90013-Л. ПМИД  2197324.
  57. ^ «Активированный уголь (пероральный прием), правильное использование - клиника Майо» . Клиника Майо .
  58. ^ https://emergency.med.ufl.edu/files/2013/02/Activated-charcoal.pdf .
  59. ^ Хайден Дж.В., Комсток Э.Г. (1975). «Использование активированного угля при остром отравлении». Клиническая токсикология . 8 (5): 515–533. дои : 10.3109/15563657508988096. ПМИД  770060.
  60. ^ Куни Д.О. (август 1995 г.). «Оценка тестов на адсорбцию активированного угля в фармакопее США и предложения по изменениям». Ветеринарный токсикол . 37 (4): 371–7. ПМИД  8540235.
  61. ^ Шадния С., Мойенсадат М., Абдоллахи М. (апрель 2004 г.). «Случай острого отравления стрихнином». Ветеринарный токсикол . 46 (2): 76–9. ПМИД  15080207.
  62. ^ «CDC Стрихнин | Факты о стрихнине | Готовность и реагирование общественного здравоохранения на чрезвычайные ситуации» . 16 января 2020 г.
  63. ^ Кушни АР (1 января 1940 г.). Фармакология и терапия (12-е изд.). Леа и Фебигер. АСИН  B000SNDA1U.{{cite book}}: CS1 maint: дата и год ( ссылка )
  64. ^ Бакли С. (сентябрь 1873 г.). «Случай отравления стрихнином, успешно вылеченного атропином». Эдинб Мед Дж . 19 (3): 211–213. ПМК 5315983 . ПМИД  29640880. 
  65. ^ «Лечение отравления стрихнином». Журнал Американской медицинской ассоциации . 98 (23): 1992. 1932. doi :10.1001/jama.1932.02730490038013.
  66. ^ «Стрихнин и рвота: нерассказанная история прошлых методов лечения наркозависимости в США». 8 сентября 2021 г.
  67. ↑ Лагес А, Пиньо Дж, Алвес Р, Капела С, Лоренсу Э, Ленкастр Л (16 мая 2013 г.). «Интоксикация стрихнином: отчет о случае». Журнал медицинских случаев . 4 (6): 385–388.
  68. ^ Бойд Р.Э., Бреннан П.Т., Дэн Дж.Ф., Рочестер Д.Ф., Спайкер Д.А. (март 1983 г.). «Отравление стрихнином. Восстановление после глубокого лактоацидоза, гипертермии и рабдомиолиза». Американский медицинский журнал . 74 (3): 507–512. дои : 10.1016/0002-9343(83)90999-3. ПМИД  6829597.
  69. ^ Пеллетье П.П., Кавенту Ж.Б. (1818). «Note sur un nouvel alkalai» [Заметка о новой щелочи]. Annales de Chimie et de Physique (на французском языке). 8 : 323–324.
  70. ^ Пеллетье ПП, Кавенту ЖБ (1819). «Mémoire sur un nouvel alcali vegetal (la strychnine) trouvé dans la feve de Saint-Ignace, la noix vomique и т. д.» [Мемуары о новой растительной щелочи (стрихнине), обнаруженной в бобах Святого Игнатия, нукс-вомике и т. д. )]. Annales de Chimie et de Physique (на французском языке). 10 : 142–176.
  71. ^ Хейхерст А (2008). Стаффордширские убийства . Глостершир : Историческая пресса. стр. 15–36. ISBN 978-0-7509-4706-0.
  72. ^ Грюнбергер Р. (1971). 12-летний Рейх: Социальная история нацистской Германии, 1933–1945 гг . Холт, Райнхарт и Уинстон. п. 104.
  73. ^ «Убит Агатой Кристи: Стрихнин и детективный роман». www.open.edu . Открытый университет . Проверено 27 июля 2017 г.
  74. ^ «Оглушительный рев пожимания плечами». Нью-Йорк Таймс . 29 июля 2007 г.
  75. ^ "Томас Хикс". Олимпия . Проверено 17 января 2021 г.
  76. ^ Инглис-Аркелл E (11 июня 2013 г.). «Крысиный яд стрихнин был одним из первых препаратов, повышающих работоспособность». ио9 . Гоукер Медиа . Проверено 23 ноября 2015 г.
  77. ^ «Строго стрихнин - лекарства, которых следует избегать спортсменам» .
  78. ^ Уэллс Х.Г. Невидимый человек .