Метаболизм нуклеиновых кислот — это собирательный термин, который относится к различным химическим реакциям, посредством которых нуклеиновые кислоты ( ДНК и/или РНК ) либо синтезируются, либо разрушаются. Нуклеиновые кислоты — это полимеры (так называемые «биополимеры»), состоящие из различных мономеров, называемых нуклеотидами . Синтез нуклеотидов — это анаболический механизм, обычно включающий химическую реакцию фосфата , пентозного сахара и азотистого основания . Распад нуклеиновых кислот — это катаболическая реакция, и полученные части нуклеотидов или азотистых оснований могут быть спасены для воссоздания новых нуклеотидов. Как реакции синтеза, так и реакции распада требуют множества ферментов для облегчения события. Дефекты или недостатки этих ферментов могут привести к различным заболеваниям. [1]
Нуклеотиды — это мономеры, которые полимеризуются в нуклеиновые кислоты. Все нуклеотиды содержат сахар, фосфат и азотистое основание. Основания, обнаруженные в нуклеиновых кислотах, — это либо пурины , либо пиримидины . У более сложных многоклеточных животных они оба в основном производятся в печени, но две разные группы синтезируются разными способами. Однако для синтеза всех нуклеотидов требуется использование фосфорибозилпирофосфата (PRPP), который отдает рибозу и фосфат, необходимые для создания нуклеотида.
Аденин и гуанин — два нуклеотида, классифицируемые как пурины. В синтезе пуринов PRPP превращается в инозинмонофосфат , или ИМФ. Для производства ИМФ из PRPP требуются, среди прочего, глутамин , глицин , аспартат и 6 АТФ . [1] Затем ИМФ преобразуется в АМФ ( аденозинмонофосфат ) с использованием ГТФ и аспартата, который преобразуется в фумарат . В то время как ИМФ может быть напрямую преобразован в АМФ, синтез ГМФ ( гуанозинмонофосфата ) требует промежуточного этапа, на котором НАД+ используется для образования промежуточного ксантозинмонофосфата , или ХМП. Затем ХМП преобразуется в ГМФ с помощью гидролиза 1 АТФ и преобразования глутамина в глутамат . [1] Затем АМФ и ГМФ могут быть преобразованы в АТФ и ГТФ соответственно с помощью киназ , которые добавляют дополнительные фосфаты.
АТФ стимулирует выработку ГТФ, в то время как ГТФ стимулирует выработку АТФ. Эта перекрестная регуляция сохраняет относительные количества АТФ и ГТФ одинаковыми. Избыток любого из нуклеотидов может увеличить вероятность мутаций ДНК, когда вставляется неправильный пуриновый нуклеотид. [1]
Синдром Леша-Нихана вызван дефицитом гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы или HGPRT, фермента, катализирующего обратимую реакцию образования гуанина из GMP. Это врожденный дефект, связанный с полом, который вызывает перепроизводство мочевой кислоты наряду с умственной отсталостью, спастичностью и тягой к членовредительству. [1] [2] [3]
Пиримидиновые нуклеозиды включают цитидин , уридин и тимидин . [4] Синтез любого пиримидинового нуклеотида начинается с образования уридина. Для этой реакции требуются аспартат , глутамин , бикарбонат и 2 молекулы АТФ (для обеспечения энергии), а также PRPP , который обеспечивает рибозомонофосфат. В отличие от синтеза пуринов, группа сахара/фосфата из PRPP не добавляется к азотистому основанию до конца процесса. После синтеза уридинмонофосфата он может реагировать с 2 АТФ с образованием уридинтрифосфата или UTP. UTP может быть преобразован в CTP (цитидинтрифосфат) в реакции, катализируемой CTP-синтетазой . Синтез тимидина сначала требует восстановления уридина до дезоксиуридина (см. следующий раздел), прежде чем основание может быть метилировано с образованием тимидина. [1] [5]
ATP , пуриновый нуклеотид, является активатором синтеза пиримидина, в то время как CTP, пиримидиновый нуклеотид, является ингибитором синтеза пиримидина. Эта регуляция помогает поддерживать одинаковое количество пуринов/пиримидинов, что полезно, поскольку для синтеза ДНК требуются равные количества пуринов и пиримидинов. [1] [6]
Дефицит ферментов, участвующих в синтезе пиримидина, может привести к генетическому заболеванию оротацидурия , которое вызывает избыточное выделение оротовой кислоты с мочой. [1] [7]
Нуклеотиды изначально производятся с рибозой в качестве компонента сахара, что является особенностью РНК . Однако для ДНК требуется дезоксирибоза , в которой отсутствует 2'-гидроксил (-ОН группа) на рибозе. Реакция по удалению этого -ОН катализируется рибонуклеотидредуктазой. Этот фермент преобразует NDP (нуклеозид-дифосфат) в dNDP (дезоксинуклеозид - дифосфат ) . Для того чтобы реакция произошла , нуклеотиды должны находиться в дифосфатной форме. [1]
Для синтеза тимидина , компонента ДНК, который существует только в дезокси-форме, уридин преобразуется в дезоксиуридин ( рибонуклеотидредуктазой ), а затем метилируется тимидилатсинтазой для создания тимидина. [1]
Распад ДНК и РНК происходит непрерывно в клетке. Пуриновые и пиримидиновые нуклеозиды могут либо расщепляться до отходов и выводиться из организма, либо могут быть спасены в качестве нуклеотидных компонентов. [5]
Цитозин и урацил преобразуются в бета-аланин , а затем в малонил-КоА , который необходим для синтеза жирных кислот , среди прочего. Тимин, с другой стороны, преобразуется в β-аминоизомасляную кислоту , которая затем используется для образования метилмалонил-КоА . Оставшиеся углеродные скелеты, такие как ацетил-КоА и сукцинил-КоА , затем могут быть окислены циклом лимонной кислоты . Распад пиримидина в конечном итоге заканчивается образованием аммония , воды и углекислого газа . Затем аммоний может войти в цикл мочевины , который происходит в цитозоле и митохондриях клеток. [5]
Пиримидиновые основания также могут быть спасены. Например, основание урацила может быть объединено с рибозо-1-фосфатом для создания уридинмонофосфата или UMP. Подобную реакцию можно также провести с тимином и дезоксирибозо-1-фосфатом . [8]
Дефицит ферментов, участвующих в катаболизме пиримидинов, может привести к таким заболеваниям, как дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы , который имеет отрицательные неврологические последствия. [9]
Распад пуринов происходит в основном в печени человека и требует набора ферментов для распада пуринов до мочевой кислоты. Сначала нуклеотид теряет свой фосфат через 5'-нуклеотидазу . Затем нуклеозид, аденозин, дезаминируется и гидролизуется с образованием гипоксантина через аденозиндезаминазу и нуклеозидазу соответственно. Затем гипоксантин окисляется с образованием ксантина , а затем мочевой кислоты под действием ксантиноксидазы . Другой пуриновый нуклеозид, гуанозин, расщепляется с образованием гуанина. Затем гуанин дезаминируется через гуаниндезаминазу с образованием ксантина, который затем преобразуется в мочевую кислоту. Кислород является конечным акцептором электронов при распаде обоих пуринов. Затем мочевая кислота выводится из организма в разных формах в зависимости от животного. [5]
Свободные пуриновые и пиримидиновые основания, которые высвобождаются в клетку, обычно транспортируются межклеточно через мембраны и используются для создания большего количества нуклеотидов посредством утилизации нуклеотидов . Например, аденин + PRPP --> AMP + PPi. Для этой реакции требуется фермент аденинфосфорибозилтрансфераза . Свободный гуанин используется таким же образом, за исключением того, что для этого требуется гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза .
Дефекты катаболизма пуринов могут привести к различным заболеваниям, включая подагру , которая возникает из-за накопления кристаллов мочевой кислоты в различных суставах, и дефицит аденозиндезаминазы , который вызывает иммунодефицит . [10] [11] [12]
После синтеза нуклеотидов они могут обмениваться фосфатами друг с другом, чтобы создавать молекулы моно-, ди- и трифосфата. Превращение нуклеозиддифосфата (NDP) в нуклеозидтрифосфат (NTP) катализируется нуклеозиддифосфаткиназой , которая использует АТФ в качестве донора фосфата. Аналогично, нуклеозидмонофосфаткиназа осуществляет фосфорилирование нуклеозидмонофосфатов. Аденилаткиназа является специфической нуклеотидкиназой, используемой для регулирования колебаний клеточной энергии путем взаимопревращения 2АДФ ⇔ АТФ + АМФ. [1] [8]