stringtranslate.com

Фактор пионера

Факторы-пионеры — это факторы транскрипции , которые могут напрямую связывать конденсированный хроматин . Они могут оказывать положительное и отрицательное влияние на транскрипцию и важны для привлечения других факторов транскрипции и ферментов модификации гистонов , а также для контроля метилирования ДНК . Впервые они были обнаружены в 2002 году как факторы, способные связываться с целевыми участками на нуклеосомной ДНК в уплотненном хроматине и обеспечивать компетентность для активности генов во время гепатогенеза. [1] Факторы-пионеры участвуют в инициировании клеточной дифференциации и активации генов , специфичных для клеток . Это свойство наблюдается в факторах транскрипции, содержащих домен гистоновой складки (fork head box (FOX) [2] и NF-Y [3] ), и других факторах транскрипции, которые используют цинковые пальцы для связывания ДНК (Groucho TLE, Gal4 и GATA). [2] [4]

Эукариотическая клетка уплотняет свой геном в плотно упакованный хроматин и нуклеосомы . Эта способность экономит место в ядре только для активно транскрибируемых генов и скрывает ненужные или вредные гены от транскрибации. Доступ к этим конденсированным областям осуществляется путем ремоделирования хроматина либо путем балансировки модификаций гистонов, либо напрямую с помощью пионерских факторов, которые могут ослаблять хроматин сами по себе, либо в качестве флага, привлекающего другие факторы. Пионерские факторы не обязательно требуются для сборки транскрипционного аппарата и могут диссоциировать после замены другими факторами.

Активная перестройка

Открытие конденсированного хроматина пионерским фактором для инициирования транскрипции. Пионерский фактор связывается с плотно упакованным хроматином и вызывает нуклеосомную перестройку. Эта новая конфигурация дает пространство для связывания других транскрипционных факторов и инициирования транскрипции.

Факторы-пионеры также могут активно влиять на транскрипцию, напрямую открывая конденсированный хроматин в процессе, независимом от АТФ. [2] [3] Это общая черта факторов типа fork head box (которые содержат домен связывания ДНК в виде крылатой спирали, который имитирует домен связывания ДНК линкера гистона H1 [5] ) и NF-Y (чьи субъединицы NF-YB и NF-YC содержат домены гистоновой складки, аналогичные доменам основных гистонов H2A/H2B [6] ).

Факторы коробки головки вилки

Сходство с гистоном H1 объясняет, как факторы головки вилки способны связывать хроматин, взаимодействуя с большой бороздкой только одной доступной стороны ДНК, обернутой вокруг нуклеосомы. [5] [7] Домены головки вилки также имеют спираль, которая придает специфичность последовательности в отличие от линкерного гистона. [5] [8] Конец C связан с более высокой подвижностью вокруг нуклеосомы, чем линкерный гистон, вытесняя ее и эффективно перестраивая нуклеосомные ландшафты. [7] Эта активная перестройка нуклеосом позволяет другим факторам транскрипции связывать доступную ДНК. При дифференцировке клеток щитовидной железы FoxE связывается с уплотненным хроматином промотора тиреоидной пероксидазы и открывает его для связывания NF1 . [9]

НФ-Y

NF-Y представляет собой гетеротримерный комплекс, состоящий из субъединиц NF-YA , NF-YB и NF-YC . Ключевой структурной особенностью комплекса NF-Y/ДНК является взаимодействие малой бороздки его ДНК-связывающей доменной субъединицы NF-YA , которая вызывает изгиб ДНК на ~80°. NF-YB и NF-YC взаимодействуют с ДНК через неспецифические контакты гистонового домена-ДНК. [6] Уникальный режим связывания ДНК NF-YA и нуклеосомоподобные свойства неспецифического связывания ДНК NF-YB/NF-YC накладывают достаточные пространственные ограничения, чтобы заставить фланкирующие нуклеосомы скользить наружу, делая близлежащие сайты распознавания для других факторов транскрипции доступными. [3]

Пассивные факторы

Пример «прайминга» клетки для быстро индуцированной транскрипции. Фактор-пионера FoxA1 связывает энхансер на первом этапе, но не может инициировать транскрипцию. Затем, когда присутствует сигнал, эстроген, рецептор эстрогена может быстро найти фактор-пионера «закладки». Когда рецептор эстрогена связан, инициируется транскрипция.

Факторы-пионеры могут функционировать пассивно, выступая в качестве закладки для клетки, чтобы рекрутировать другие факторы транскрипции к определенным генам в конденсированном хроматине. Это может быть важно для подготовки клетки к быстрому ответу, поскольку энхансер уже связан с фактором транскрипции-пионера, давая ему фору для сборки комплекса преинициации транскрипции . Гормональные ответы часто быстро индуцируются в клетке с использованием этого метода праймирования, например, с рецептором эстрогена . [10] Другая форма праймирования — это когда энхансер одновременно связывается активирующими и репрессирующими факторами-пионерами. Этот баланс может быть нарушен путем диссоциации одного из факторов. При дифференциации печеночных клеток активирующий фактор-пионер FOXA1 рекрутирует репрессор , grg3, который предотвращает транскрипцию до тех пор, пока репрессор не будет подавлен позже в процессе дифференциации. [11]
В прямой роли факторы-пионеры могут связывать энхансер и рекрутировать комплекс активации, который будет напрямую модифицировать хроматин. Изменение хроматина изменяет сродство, уменьшая сродство пионерского фактора, так что он заменяется фактором транскрипции, имеющим более высокое сродство. Это механизм, с помощью которого клетка включает ген, наблюдался с факторами модификации, рекрутирующими глюкокортикоидные рецепторы , которые затем модифицируют сайт для связывания активированного эстрогенового рецептора, что было придумано как механизм «приманки и переключения». [12]

Эпигенетические эффекты

Фактор-пионер, PU.1, связывающий специфичную для клеток регуляцию генов в кроветворной дифференциации. В кроветворных стволовых клетках PU.1 связывает различные специфичные для линий энхансеры и привлекает ферменты модификации гистонов, которые маркируют эти энхансеры с помощью H3K4me1 . Затем эти модифицированные гистоны распознаются специфичными для клеток факторами транскрипции, которые активируют гены, приводящие к дифференциации В-клеток или макрофагов.

Факторы-пионеры могут проявлять наибольший спектр эффектов на транскрипцию посредством модуляции эпигенетических факторов путем привлечения активирующих или репрессирующих ферментов модификации гистонов и контроля метилирования CpG путем защиты определенных остатков цистеина . Это влияет на контроль времени транскрипции во время процессов дифференциации клеток.

Модификация гистонов

Модификация гистонов — хорошо изученный механизм временной регулировки плотности хроматина. Факторы-пионеры могут играть в этом роль, связывая определенные энхансеры и сигнализируя ферментам модификации гистонов о данном гене. Репрессивные факторы-пионеры могут ингибировать транскрипцию, привлекая факторы, которые модифицируют гистоны, что еще больше уплотняет хроматин. Это важно для ограничения экспрессии генов определенными типами клеток и должно быть удалено только тогда, когда начинается дифференциация клеток. FoxD3 был связан как репрессор путей дифференциации как B-клеток , так и меланоцитарных клеток , поддерживая репрессивные модификации гистонов там, где они связаны, которые необходимо преодолеть для начала дифференциации. [13] [14] Факторы-пионеры также могут быть связаны с привлечением модификаций гистонов, активирующих транскрипцию. Ферменты, которые модифицируют H3K4 с помощью моно- и диметилирования, связаны с увеличением транскрипции и, как было показано, связывают факторы-пионеры. [10] При дифференцировке В-клеток PU.1 необходим для передачи сигнала специфическим гистонам для активации модификаций H3K4me1, которые дифференцируют гемопоэтические стволовые клетки либо в линию В-клеток, либо в линию макрофагов. [15] Связывание FoxA1 индуцирует HSK4me2 во время нейрональной дифференцировки плюрипотентных стволовых клеток [16] , а также потерю метилирования ДНК. [17] SOX9 привлекает ферменты модификации гистонов MLL3 и MLL4 для депонирования H3K4me1 до открытия энхансеров в развивающихся волосяных фолликулах и базальноклеточной карциноме. [18]

метилирование ДНК

Факторы-пионеры также могут влиять на транскрипцию и дифференциацию посредством контроля метилирования ДНК. Факторы-пионеры, которые связываются с CpG-островками и остатками цитозина, блокируют доступ к метилтрансферазам. Многие эукариотические клетки имеют CpG-островки в своих промоторах, которые могут быть модифицированы метилированием, что оказывает неблагоприятное воздействие на их способность контролировать транскрипцию. [19] Это явление также присутствует в промоторах без CpG-островков, где отдельные остатки цитозина защищены от метилирования до дальнейшей дифференциации клеток. Примером является FoxD3, предотвращающий метилирование остатка цитозина в энхансере Alb1 , выступая в качестве заполнителя для FoxA1 позже в гепатоцитах [20] , а также в CpG-островках генов при хроническом лимфоцитарном лейкозе . [21] Для стабильного контроля состояния метилирования остатки цитозина покрываются во время митоза , в отличие от большинства других факторов транскрипции, чтобы предотвратить метилирование. Исследования показали, что во время митоза 15% всех интерфазных участков связывания FoxA1 были связаны. [22] Защита метилирования цитозина может быть быстро снята, что позволяет осуществить быструю индукцию при наличии сигнала.

Другие факторы пионера

Хорошо изученное семейство факторов-пионеров — это факторы транскрипции, связанные с Граучо (Gro/TLE/Grg), которые часто оказывают отрицательное влияние на транскрипцию. Эти домены связывания хроматина могут охватывать до 3-4 нуклеосом. Эти большие домены являются каркасами для дальнейших взаимодействий белков, а также модифицируют хроматин для других факторов-пионеров, таких как FoxA1, который, как было показано, связывается с Grg3. [23] Факторы транскрипции с доменами связывания ДНК с цинковыми пальцами , такие как семейство GATA и рецептор глюкокортикоидов. [10] Домены цинковых пальцев, по-видимому, не связывают нуклеосомы хорошо и могут быть вытеснены факторами FOX. [22]

В эпидермисе кожи фактор транскрипции семейства SOX, SOX9 , также ведет себя как пионерский фактор, который управляет судьбой клеток волосяного фолликула и может перепрограммировать эпидермальные стволовые клетки на судьбу волосяного фолликула. ​​[24]

Роль в раке

Способность пионерских факторов реагировать на внеклеточные сигналы для дифференциации типа клеток изучалась как потенциальный компонент гормонально-зависимых видов рака. Показано, что такие гормоны, как эстроген и IGFI, увеличивают концентрацию пионерских факторов, что приводит к изменению транскрипции. [25] Известные пионерские факторы, такие как FoxA1, PBX1 , TLE, AP2 ɣ , факторы GATA 2 / 3 / 4 и PU.1, связаны с гормонально-зависимым раком. FoxA1 необходим для эстроген- и андроген-опосредованного гепатоканцерогенеза и является определяющим геном для ER + люминального рака молочной железы, как и другой пионерский фактор GATA3. [10] [25] FOXA1, в частности, экспрессируется в 90% метастазов рака молочной железы и 89% метастатических видов рака предстательной железы. [25] [26] В линии клеток рака молочной железы MCF-7 было обнаружено, что FoxA1 был связан с 50% участков связывания рецепторов эстрогена независимо от присутствия эстрогена. Высокая экспрессия пионерских факторов связана с плохим прогнозом, за исключением рака молочной железы, где FoxA1 связан с более сильным исходом. [25]
Корреляция между пионерскими факторами и раком привела к перспективному терапевтическому нацеливанию. В исследованиях по снижению активности пионерских факторов FoxA1 и AP2 ɣ снижало сигнализацию ER. [4] [25] Другие белки с вилкообразной головкой были связаны с раком, включая FoxO3 и FoxM, которые подавляют пути выживания клеток Ras и PPI3K/AKT/IKK. [27] Используются такие препараты, как паклитаксел , иматиниб и доксорубицин , которые активируют FoxO3a или его мишени. Модификация для модуляции связанных факторов с пионерской активностью является темой интереса на ранних стадиях, поскольку подавление пионерских факторов может иметь токсические эффекты из-за изменения путей дифференцировки здоровых клеток. [25]

Ссылки

  1. ^ Чирилло Л.А., Лин Ф.Р., Куэста И., Фридман Д., Ярник М., Зарет К.С. (февраль 2002 г.). «Открытие компактного хроматина факторами транскрипции раннего развития HNF3 (FoxA) и GATA-4». Молекулярная клетка . 9 (2): 279–89. дои : 10.1016/S1097-2765(02)00459-8 . ПМИД  11864602.
  2. ^ abc Zaret, Kenneth S.; Carroll, Jason S. (2011-11-01). "Пионерские факторы транскрипции: установление компетенции для экспрессии генов". Genes & Development . 25 (21): 2227–2241. doi :10.1101/gad.176826.111. ISSN  1549-5477. PMC 3219227 . PMID  22056668. 
  3. ^ abc Oldfield, Andrew J.; Yang, Pengyi; Conway, Amanda E.; Cinghu, Senthilkumar; Freudenberg, Johannes M.; Yellaboina, Sailu; Jothi, Raja (2014-09-04). "Гистоновый доменный белок NF-Y способствует доступности хроматина для основных факторов транскрипции, специфичных для типа клеток". Molecular Cell . 55 (5): 708–722. doi :10.1016/j.molcel.2014.07.005. ISSN  1097-4164. PMC 4157648 . PMID  25132174. 
  4. ^ ab Magnani L, Eeckhoute J, Lupien M (ноябрь 2011 г.). «Пионерские факторы: управление транскрипционными регуляторами в среде хроматина». Trends in Genetics . 27 (11): 465–74. doi :10.1016/j.tig.2011.07.002. PMID  21885149.
  5. ^ abc Clark KL, Halay ED, Lai E, Burley SK (июль 1993 г.). «Сокристаллическая структура мотива распознавания ДНК HNF-3/fork head напоминает гистон H5». Nature . 364 (6436): 412–20. Bibcode :1993Natur.364..412C. doi :10.1038/364412a0. PMID  8332212. S2CID  4363526.
  6. ^ аб Нардини, Марко; Гнесутта, Нерина; Донати, Джакомо; Гатта, Рафаэлла; Форни, Клаудия; Фоссати, Андреа; Фонрейн, Клеменс; Морас, Дино; Ромье, Кристоф (17 января 2013 г.). «Последовательность-специфический фактор транскрипции NF-Y демонстрирует гистоноподобное связывание ДНК и H2B-подобное убиквитинирование» (PDF) . Клетка . 152 (1–2): 132–143. дои : 10.1016/j.cell.2012.11.047 . ISSN  1097-4172. PMID  23332751. S2CID  17899925.
  7. ^ ab Zaret KS, Caravaca JM, Tulin A, Sekiya T (2010). «Ядерная мобильность и связывание митотических хромосом: сходство между пионерским фактором транскрипции FoxA и линкерным гистоном H1». Симпозиумы по количественной биологии в Колд-Спринг-Харборе . 75 : 219–26. doi : 10.1101/sqb.2010.75.061 . PMID  21502411.
  8. ^ Sekiya T, Muthurajan UM, Luger K, Tulin AV, Zaret KS (апрель 2009 г.). «Сродство к связыванию нуклеосом как первичный детерминант ядерной подвижности пионерского фактора транскрипции FoxA». Genes & Development . 23 (7): 804–9. doi :10.1101/gad.1775509. PMC 2666343 . PMID  19339686. 
  9. ^ Cuesta I, Zaret KS, Santisteban P (октябрь 2007 г.). «Фактор вилкообразной головки FoxE1 связывается с промотором тиреопероксидазы во время дифференцировки клеток щитовидной железы и изменяет структуру уплотненного хроматина». Молекулярная и клеточная биология . 27 (20): 7302–14. doi :10.1128/MCB.00758-07. PMC 2168900. PMID  17709379 . 
  10. ^ abcd Zaret KS, Carroll JS (ноябрь 2011 г.). «Пионерские факторы транскрипции: установление компетенции для экспрессии генов». Genes & Development . 25 (21): 2227–41. doi :10.1101/gad.176826.111. PMC 3219227. PMID 22056668  . 
  11. ^ Xu CR, Cole PA, Meyers DJ, Kormish J, Dent S, Zaret KS (май 2011 г.). «Хроматиновый «препаттерн» и модификаторы гистонов в выборе судьбы для печени и поджелудочной железы». Science . 332 (6032): 963–6. Bibcode :2011Sci...332..963X. doi :10.1126/science.1202845. PMC 3128430 . PMID  21596989. 
  12. ^ Voss TC, Schiltz RL, Sung MH, Yen PM, Stamatoyannopoulos JA , Biddie SC, Johnson TA, Miranda TB, John S, Hager GL (август 2011 г.). «Динамический обмен в регуляторных элементах во время ремоделирования хроматина лежит в основе механизма вспомогательной загрузки». Cell . 146 (4): 544–54. doi :10.1016/j.cell.2011.07.006. PMC 3210475 . PMID  21835447. 
  13. ^ Liber D, Domaschenz R, Holmqvist PH, Mazzarella L, Georgiou A, Leleu M, Fisher AG, Labosky PA, Dillon N (июль 2010 г.). «Эпигенетическое примирование специфичного для пре-B-клеток энхансера посредством связывания Sox2 и Foxd3 на стадии эмбриональных стволовых клеток». Cell Stem Cell . 7 (1): 114–26. doi : 10.1016/j.stem.2010.05.020 . PMID  20621055.
  14. ^ Katiyar P, Aplin AE (май 2011). "FOXD3 регулирует миграционные свойства и экспрессию Rnd3 в клетках меланомы". Molecular Cancer Research . 9 (5): 545–52. doi :10.1158/1541-7786.MCR-10-0454. PMC 3096755. PMID  21478267 . 
  15. ^ Heinz S, Benner C, Spann N, Bertolino E, Lin YC, Laslo P, Cheng JX, Murre C, Singh H, Glass CK (май 2010 г.). «Простые комбинации факторов транскрипции, определяющих принадлежность к линии, и основные цис-регуляторные элементы, необходимые для идентичности макрофагов и В-клеток». Molecular Cell . 38 (4): 576–89. doi :10.1016/j.molcel.2010.05.004. PMC 2898526 . PMID  20513432. 
  16. ^ Серандур А.А., Авнер С., Персево Ф., Демэй Ф., Бизо М., Луккетти-Мигане С., Барлой-Хаблер Ф., Браун М., Люпьен М., Метивье Р., Салберт Г., Экхаут Дж. (апрель 2011 г.). «Эпигенетический переключатель, участвующий в активации энхансеров, зависимых от пионерского фактора FOXA1». Геномные исследования . 21 (4): 555–65. дои : 10.1101/гр.111534.110. ПМК 3065703 . ПМИД  21233399. 
  17. ^ Taube JH, Allton K, Duncan SA, Shen L, Barton MC (май 2010 г.). «Foxa1 функционирует как пионерский фактор транскрипции в мобильных элементах для активации Afp во время дифференциации эмбриональных стволовых клеток». Журнал биологической химии . 285 (21): 16135–44. doi : 10.1074/jbc.M109.088096 . PMC 2871482. PMID  20348100 . 
  18. ^ Yang, Yihao; Gomez, Nicholas; Infarinato, Nicole; Adam, Rene C.; Sribour, Megan; Baek, Inwha; Laurin, Mélanie; Fuchs, Elaine (24.07.2023). «Пионерский фактор SOX9 конкурирует за эпигенетические факторы для переключения судеб стволовых клеток». Nature Cell Biology . 25 (8): 1185–1195. doi : 10.1038/s41556-023-01184-y . ISSN  1476-4679. PMC 10415178 . PMID  37488435. 
  19. ^ Смейл СТ (октябрь 2010 г.). «Пионерские факторы в эмбриональных стволовых клетках и дифференциация». Current Opinion in Genetics & Development . 20 (5): 519–26. doi :10.1016/j.gde.2010.06.010. PMC 2943026. PMID  20638836 . 
  20. ^ Xu J, Watts JA, Pope SD, Gadue P, Kamps M, Plath K, Zaret KS, Smale ST (декабрь 2009 г.). «Транскрипционная компетентность и активная маркировка тканеспецифичных усилителей определенными факторами транскрипции в эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клетках». Genes & Development . 23 (24): 2824–38. doi :10.1101/gad.1861209. PMC 2800090 . PMID  20008934. 
  21. ^ Chen SS, Raval A, Johnson AJ, Hertlein E, Liu TH, Jin VX, Sherman MH, Liu SJ, Dawson DW, Williams KE, Lanasa M, Liyanarachchi S, Lin TS, Marcucci G, Pekarsky Y, Davuluri R, Croce CM, Guttridge DC, Teitell MA, Byrd JC, Plass C (август 2009 г.). «Эпигенетические изменения во время прогрессирования заболевания в мышиной модели хронического лимфоцитарного лейкоза человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (32): 13433–8. Bibcode : 2009PNAS..10613433C. doi : 10.1073/pnas.0906455106 . PMC 2726368. PMID  19666576 . 
  22. ^ ab Caravaca JM, Donahue G, Becker JS, He X, Vinson C, Zaret KS (февраль 2013 г.). «Закладка путем специфического и неспецифического связывания пионерского фактора FoxA1 с митотическими хромосомами». Genes & Development . 27 (3): 251–60. doi :10.1101/gad.206458.112. PMC 3576511 . PMID  23355396. 
  23. ^ Sekiya T, Zaret KS (октябрь 2007 г.). «Репрессия белками Groucho/TLE/Grg: рекрутирование геномного сайта приводит к образованию уплотненного хроматина in vitro и нарушает связывание активатора in vivo». Molecular Cell . 28 (2): 291–303. doi :10.1016/j.molcel.2007.10.002. PMC 2083644 . PMID  17964267. 
  24. ^ Yang, Yihao; Gomez, Nicholas; Infarinato, Nicole; Adam, Rene C.; Sribour, Megan; Baek, Inwha; Laurin, Mélanie; Fuchs, Elaine (24.07.2023). «Пионерский фактор SOX9 конкурирует за эпигенетические факторы для переключения судеб стволовых клеток». Nature Cell Biology . 25 (8): 1185–1195. doi : 10.1038/s41556-023-01184-y . ISSN  1476-4679. PMC 10415178 . PMID  37488435. 
  25. ^ abcdef Jozwik KM, Carroll JS (май 2012). «Пионерские факторы гормонозависимых видов рака». Nature Reviews. Cancer . 12 (6): 381–5. doi :10.1038/nrc3263. PMID  22555282. S2CID  25004425.
  26. ^ Ross-Innes CS, Stark R, Teschendorff AE, Holmes KA, Ali HR, Dunning MJ, Brown GD, Gojis O, Ellis IO, Green AR, Ali S, Chin SF, Palmieri C, Caldas C, Carroll JS (январь 2012 г.). «Дифференциальное связывание рецепторов эстрогена связано с клиническим исходом при раке груди». Nature . 481 (7381): 389–93. Bibcode :2012Natur.481..389R. doi :10.1038/nature10730. PMC 3272464 . PMID  22217937. 
  27. ^ Yang JY, Hung MC (февраль 2009 г.). «Новая вилка для клинического применения: воздействие на факторы транскрипции вилки при раке». Clinical Cancer Research . 15 (3): 752–7. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-0124. PMC 2676228. PMID  19188143 .