Тромбоксан является членом семейства липидов , известных как эйкозаноиды . Двумя основными тромбоксанами являются тромбоксан А2 и тромбоксан В2 . Отличительной чертой тромбоксанов является 6-членное эфирное кольцо.
Тромбоксан получил свое название из-за своей роли в образовании сгустков крови ( тромбозе ).
Производство
Ферменты и субстраты, связанные с синтезом тромбоксана и простациклина.Синтез эйкозаноидов.
У людей, страдающих астмой, наблюдается повышенная выработка тромбоксана, а аналоги тромбоксана действуют как бронхоконстрикторы у пациентов с астмой. [1]
Тромбоксан является вазоконстриктором и мощным гипертензивным средством, а также способствует агрегации тромбоцитов.
Он находится в гомеостатическом равновесии в кровеносной системе с простациклином , родственным соединением. Механизм секреции тромбоксанов из тромбоцитов до сих пор неясен. Они участвуют в образовании тромбов и уменьшают приток крови к месту образования тромба.
Если крышка уязвимой бляшки разрушается или разрывается, как при инфаркте миокарда , тромбоциты прилипают к поврежденной оболочке сосуда и друг к другу в течение нескольких секунд и образуют пробку. Эти «липкие тромбоциты» выделяют несколько химических веществ, включая тромбоксан А2, которые стимулируют вазоконстрикцию, уменьшая приток крови к месту.
Роль А2 в агрегации тромбоцитов
Тромбоксан А2 ( ТХА2 ) , вырабатываемый активированными тромбоцитами, обладает протромботическими свойствами, стимулируя активацию новых тромбоцитов, а также увеличивая агрегацию тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов достигается путем опосредования экспрессии гликопротеинового комплекса GP IIb/IIIa в клеточной мембране тромбоцитов. Циркулирующий фибриноген связывает эти рецепторы на соседних тромбоцитах, еще больше укрепляя сгусток .
Патология
Считается, что вазоконстрикция, вызванная тромбоксанами, играет роль в стенокардии Принцметала . Омега-3 жирные кислоты метаболизируются с образованием более высоких уровней TxA 3 , который относительно менее эффективен, чем TxA 2 и PGI 3 ; поэтому происходит сдвиг баланса в сторону ингибирования вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов. Считается, что этот сдвиг баланса снижает частоту инфаркта миокарда (сердечного приступа) и инсульта. Вазоконстрикция и, возможно, различные провоспалительные эффекты, оказываемые TxA на микроциркуляторное русло тканей, являются вероятной причиной того, почему TxA является патогенным при различных заболеваниях, таких как ишемия-реперфузионное повреждение., [3] воспалительные процессы печени, [4] острая гепатотоксичность [5] и т. д. TxB2, стабильный продукт распада TxA2, играет роль в острой гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном. [6] [7]
Ингибиторы тромбоксана
Ингибиторы тромбоксана в целом классифицируются как те, которые ингибируют синтез тромбоксана, и те, которые ингибируют его целевой эффект.
Ингибиторы синтеза тромбоксана, в свою очередь, можно классифицировать в зависимости от того, какой этап синтеза они ингибируют:
Широко используемый препарат аспирин действует путем ингибирования способности фермента ЦОГ синтезировать предшественников тромбоксана в тромбоцитах. Низкие дозы, длительное применение аспирина необратимо блокируют образование тромбоксана А2 в тромбоцитах , оказывая ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов . Это антикоагулянтное свойство делает аспирин полезным для снижения частоты сердечных приступов. [8] 40 мг аспирина в день способны ингибировать большую часть максимального высвобождения тромбоксана А2, вызванного остро, при этом синтез простагландина I2 мало затрагивается; однако для достижения дальнейшего ингибирования требуются более высокие дозы аспирина. [9]
Ингибиторы тромбоксансинтазы ингибируют конечный фермент ( тромбоксансинтазу ) в синтезе тромбоксана. Ифетробан является мощным и селективным антагонистом рецепторов тромбоксана. [10] Дипиридамол также антагонист этого рецептора, но имеет также различные другие механизмы антитромбоцитарной активности.
Высокие дозы напроксена могут вызывать почти полное подавление тромбоцитарного тромбоксана в течение всего интервала дозирования и, по-видимому, не увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), тогда как другие схемы приема высоких доз НПВП (нестероидных противовоспалительных средств) оказывают лишь временное воздействие на тромбоцитарный ЦОГ-1 и, как было обнаружено, связаны «с небольшой, но определенной сосудистой опасностью» [11] .
Пикотамид обладает активностью как ингибитора тромбоксансинтазы, так и антагониста тромбоксановых рецепторов. [12]
Другим примером является Ридогрел. [13]
Ссылки
^ Chung, Kian Fan; Barnes, Peter J. (2009). «Антагонисты медиаторов». Астма и ХОБЛ : 655–662. doi :10.1016/B978-0-12-374001-4.00052-3. ISBN 9780123740014. Получено 20 января 2023 г. .
^ Ito Y (2003). «Влияние селективных ингибиторов циклооксигеназы на микроциркуляторную дисфункцию печени, вызванную ишемией/реперфузией у мышей». Eur Surg Res . 35 (5): 408–16. doi :10.1159/000072174. PMID 12928598. S2CID 40932766.
^ Катагири Х (2004). «Роль тромбоксана, полученного из ЦОГ-1 и -2, в микроциркуляторной дисфункции печени во время эндотоксемии у мышей». Гепатология . 39 (1): 139–150. doi :10.1002/hep.20000. PMID 14752832. S2CID 27252438.
^ Yokoyama Y (2005). «Роль тромбоксана в возникновении печеночных повреждений при печеночном стрессовом расстройстве». Arch. Surg . 140 (8): 801–7. doi : 10.1001/archsurg.140.8.801 . PMID 16103291.
^ Кавар I (2011). «Антитела против тромбоксана B2 защищают от поражения печени у мышей, вызванного ацетаминофеном». Журнал ксенобиотиков . 1 (1): 38–44. doi : 10.4081/xeno.2011.e8 .
^ Cavar I (2010). «Роль простагландина E2 в острой гепатотоксичности ацетаминофена у мышей». Histol Histopathol . 25 (7): 819–830. PMID 20503171.
^ [1] Американская кардиологическая ассоциация: Аспирин в профилактике инфаркта и инсульта «Американская кардиологическая ассоциация рекомендует использовать аспирин пациентам, перенесшим инфаркт миокарда (сердечный приступ), нестабильную стенокардию, ишемический инсульт (вызванный тромбом) или транзиторные ишемические атаки (ТИА или «малые инсульты»), если нет противопоказаний. Эта рекомендация основана на убедительных доказательствах клинических испытаний, показывающих, что аспирин помогает предотвратить повторение таких событий, как сердечный приступ, госпитализация из-за рецидивирующей стенокардии, повторные инсульты и т. д. (вторичная профилактика). Исследования показывают, что аспирин также помогает предотвратить возникновение этих событий у людей с высоким риском (первичная профилактика)». [2]
^ Tohgi, H; S Konno; K Tamura; B Kimura; K Kawano (1992). «Влияние низких и высоких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов и метаболиты тромбоксана A2 и простациклина». Stroke . 23 (10): 1400–1403. doi :10.1161/01.STR.23.10.1400. PMID 1412574. S2CID 14177039.
^ Dockens, RC; Santone, KS; Mitroka, JG; Morrison, RA; Jemal, M; Greene, DS; Barbhaiya, RH (август 2000 г.). «Распределение радиоактивно меченого ифетробана у крыс, собак, обезьян и людей». Drug Metabolism and Disposition . 28 (8): 973–80. PMID 10901709.
^ Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration (30 мая 2013 г.). «Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на сосуды и верхние отделы желудочно-кишечного тракта: метаанализ данных отдельных участников рандомизированных испытаний». Lancet . 382 (9894): 769–79. doi :10.1016/S0140-6736(13)60900-9. PMC 3778977 . PMID 23726390.
^ Ratti, S; Quarato, P; Casagrande, C; Fumagalli, R; Corsini, A (1998). «Пикотамид, антитромбоксановый агент, ингибирует миграцию и пролиферацию артериальных миоцитов». European Journal of Pharmacology . 355 (1): 77–83. doi :10.1016/S0014-2999(98)00467-1. PMID 9754941.
^ Ди Перри, Т.; Нотари, М.; Ассогна, Г. (октябрь 1991 г.). «[Ридогрель, новая молекула антиагреганта тромбоцитов с двойным механизмом действия. Фармакологический и клинический профиль]». Recenti Progressi in Medicina . 82 (10): 533–540. ISSN 0034-1193. PMID 1759039.
