ТОП2Б

Белкокодирующий ген у вида Homo sapiens

ДНК-топоизомераза 2-бета — это фермент , который у человека кодируется геном TOP2B . ^{[5] [6]}

Функция

Этот ген кодирует ДНК- топоизомеразу — фермент, который контролирует и изменяет топологические состояния ДНК во время транскрипции. Этот ядерный фермент участвует в таких процессах, как конденсация хромосом, разделение хроматид и снятие торсионного стресса, возникающего во время транскрипции и репликации ДНК. Он катализирует временный разрыв и повторное соединение двух цепей дуплексной ДНК, что позволяет нитям проходить друг через друга, изменяя тем самым топологию ДНК. Две формы этого фермента существуют как вероятные продукты дупликации гена. Ген, кодирующий эту форму, бета, локализован на хромосоме 3, а альфа-форма локализована на хромосоме 17. Ген, кодирующий этот фермент, действует как мишень для нескольких противораковых агентов, например митоксантрона , и в этом гене происходят различные мутации. было связано с развитием лекарственной устойчивости. Снижение активности этого фермента также может играть роль в атаксии-телеангиэктазии . Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к образованию двух вариантов транскрипта; однако второй вариант еще не полностью описан. ^[7]

Нейрональная активность

Во время нового опыта обучения в мозгу быстро экспрессируется набор генов . Считается, что эта индуцированная экспрессия генов необходима для обработки изучаемой информации. Такие гены называются непосредственными ранними генами (IEG). Активность TOP2B необходима для экспрессии IEG в процессе обучения мышей, называемом ассоциативной памятью страха. ^[8] Подобный опыт обучения, по-видимому, быстро запускает TOP2B, вызывая двухцепочечные разрывы в промоторной ДНК генов IEG, которые участвуют в нейропластичности . Восстановление этих индуцированных разрывов связано с деметилированием ДНК промоторов генов IEG, что обеспечивает немедленную экспрессию этих генов IEG. ^[8]

Активация более 600 регуляторных последовательностей в промоторах и 800 регуляторных последовательностей в энхансерах во многих типах клеток, по-видимому, зависит от кратковременных двухцепочечных разрывов, инициируемых TOP2B. ^{[9] [10]} Индукция определенных двухцепочечных разрывов специфична в отношении их индуцирующего сигнала. Когда нейроны активируются in vitro , в их геномах происходит только 22 двухцепочечных разрыва, индуцированных TOP2B, в основном в непосредственно ранних генах. ^[11]

Индукция кратковременных двухцепочечных разрывов с помощью TOP2B происходит в ассоциации как минимум с четырьмя ферментами пути репарации ДНК негомологичного соединения концов (NHEJ) (DNA-PKcs, KU70, KU80 и ДНК-ЛИГАЗА IV) (см. рисунок). . Эти ферменты восстанавливают двухцепочечные разрывы в течение примерно от 15 минут до двух часов. ^{[11] [12]} Таким образом, двухцепочечные разрывы в промоторе связаны с TOP2B и, по крайней мере, с этими четырьмя ферментами репарации. Эти белки присутствуют одновременно на одной нуклеосоме- промоторе (в последовательности ДНК, обернутой вокруг одной нуклеосомы, около 147 нуклеотидов), расположенной вблизи места начала транскрипции их гена-мишени. ^[12]

Двухцепочечный разрыв, вызванный TOP2B, по-видимому, освобождает часть промотора в месте начала транскрипции , связанной с РНК-полимеразой, для физического перемещения к связанному с ним энхансеру (см. регуляторную последовательность ). Это позволяет энхансеру с его связанными факторами транскрипции и белками-медиаторами напрямую взаимодействовать с РНК-полимеразой, приостановленной в сайте начала транскрипции, для запуска транскрипции . ^{[11] [13]}

Области мозга, участвующие в формировании памяти, включая медиальную префронтальную кору (мПФК)

Контекстуальное формирование страха у мыши вызывает у мыши долговременную память и страх перед местом, в котором он произошел. Эта обусловленность вызывает появление сотен связанных с генами DSB в медиальной префронтальной коре (мПФК) и гиппокампе, которые важны для обучения и памяти. ^[14]

Другие взаимодействия TOP2B и ДНК

Взаимодействие TOP2B и ДНК также регулирует транскрипцию генов , важных для развития. К ним относятся гены, кодирующие факторы наведения аксонов и молекулы клеточной адгезии . В частности, TOP2B необходим для специфического нацеливания на аксоны и дендриты ганглиозных клеток сетчатки у рыбок данио . ^[15]

Взаимодействия

Было показано, что TOP2B взаимодействует с:

• БАЗ1Б , ^[16]
• HDAC1 , ^{[17] [18]}
• Гистондеацетилаза 2 , ^[17]
• Р53 , ^[19]
• Малый модификатор 1, связанный с убиквитином ^[20] и
• Эпсилон-цепь гликопротеина CD3 на поверхности Т-клеток . ^[21]

У других видов

У дрозофилы Hadlaczky et al. 1988 обнаружили, что ДНК-топоизомераза II β не коррелирует с пролиферацией клеток, в то время как α коррелирует. ^[22]

Рекомендации

1. GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000077097 — Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000017485 — Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Тан К.Б., Дорман Т.Э., Фоллс К.М., Чунг Т.Д., Мирабелли К.К., Крук С.Т., Мао Дж. (январь 1992 г.). «Гены топоизомеразы II альфа и топоизомеразы II бета: характеристика и картирование на хромосомах 17 и 3 человека соответственно». Исследования рака . 52 (1): 231–234. ПМИД  1309226.
6. Дженкинс-младший, Эйтон П., Джонс Т., Дэвис С.Л., Симмонс Д.Л., Харрис А.Л. и др. (ноябрь 1992 г.). «Выделение клонов кДНК, кодирующих бета-изофермент ДНК-топоизомеразы II человека, и локализация гена на хромосоме 3p24». Исследования нуклеиновых кислот . 20 (21): 5587–5592. дои : 10.1093/нар/20.21.5587. ПМК 334390 . ПМИД  1333583. 
7. «Ген Энтреза: топоизомераза TOP2B (ДНК) II бета 180 кДа» .
8. Ли X, Маршалл П.Р., Лейтон Л.Дж., Заячковски Э.Л., Ван З., Мадугалле С.У. и др. (февраль 2019 г.). «Белок Gadd45γ, связанный с восстановлением ДНК, регулирует временное кодирование непосредственной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и необходим для консолидации ассоциативной памяти о страхе». Журнал неврологии . 39 (6): 970–983. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018. ПМК 6363930 . ПМИД  30545945.  (Ошибка:  PMID  30545945)
9. Деллино Г.И., Паллуцци Ф., Кьяриелло А.М., Пиччони Р., Бьянко С., Фурия Л. и др. (июнь 2019 г.). «Высвобождение приостановленной РНК-полимеразы II в определенных локусах способствует образованию двухцепочечных разрывов ДНК и способствует транслокации рака». Природная генетика . 51 (6): 1011–1023. дои : 10.1038/s41588-019-0421-z. PMID  31110352. S2CID  159041612.
10. Сингх С., Шлахта К., Манукян А., Раймер Х.М., Динда М., Бекиранов С., Ван Ю.Х. (март 2020 г.). «Участки паузы РНК-полимеразы II на активно транскрибируемых генах обогащены двухцепочечными разрывами ДНК». Журнал биологической химии . 295 (12): 3990–4000. дои : 10.1074/jbc.RA119.011665 . ПМК 7086017 . ПМИД  32029477. 
11. Мадабхуши Р., Гао Ф., Пфеннинг А.Р., Пан Л., Ямакава С., Со Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Вызванные активностью разрывы ДНК регулируют экспрессию нейрональных генов раннего ответа». Клетка . 161 (7): 1592–1605. doi :10.1016/j.cell.2015.05.032. ПМЦ 4886855 . ПМИД  26052046. 
12. Ju BG, Луняк В.В., Перисси В., Гарсиа-Бассетс I, Роуз Д.В., Гласс С.К., Розенфельд М.Г. (июнь 2006 г.). «Разрыв дцДНК, опосредованный топоизомеразой IIbeta, необходимый для регулируемой транскрипции». Наука . 312 (5781): 1798–1802. Бибкод : 2006Sci...312.1798J. дои : 10.1126/science.1127196. PMID  16794079. S2CID  206508330.
13. Аллен Б.Л., Taatjes DJ (март 2015 г.). «Медиаторный комплекс: центральный интегратор транскрипции». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 16 (3): 155–166. дои : 10.1038/nrm3951. ПМЦ 4963239 . ПМИД  25693131. 
14. Стотт RT, Крицкий О, Цай ЛХ (2021). «Профилирование сайтов разрывов ДНК и транскрипционных изменений в ответ на контекстуальное обучение страху». ПЛОС ОДИН . 16 (7): e0249691. Бибкод : 2021PLoSO..1649691S. дои : 10.1371/journal.pone.0249691 . ПМЦ 8248687 . ПМИД  34197463. 
15. Невин Л.М., Сяо Т., Стауб В., Байер Х. (июнь 2011 г.). «Топоизомераза IIбета необходима для специфического воздействия на аксоны и дендриты ганглиозных клеток сетчатки». Разработка . 138 (12): 2457–2465. дои : 10.1242/dev.060335. ПМК 3100707 . ПМИД  21610027. 
16. Китагава Х., Фуджики Р., Ёсимура К., Мезаки Ю., Уемацу Ю., Мацуи Д. и др. (июнь 2003 г.). «Комплекс ремоделирования хроматина WINAC нацеливает ядерный рецептор на промоторы и нарушается при синдроме Вильямса». Клетка . 113 (7): 905–917. дои : 10.1016/s0092-8674(03)00436-7 . ПМИД  12837248.
17. Цай С.К., Валков Н., Ян В.М., Гамп Дж., Салливан Д., Сето Э. (ноябрь 2000 г.). «Гистондеацетилаза напрямую взаимодействует с ДНК-топоизомеразой II». Природная генетика . 26 (3): 349–353. дои : 10.1038/81671. PMID  11062478. S2CID  19301396.
18. Джонсон, Калифорния, Пэджет К., Остин, Калифорния, Тернер Б.М. (февраль 2001 г.). «Активность деацетилазы связана с топоизомеразой II и необходима для апоптоза, индуцированного этопозидом». Журнал биологической химии . 276 (7): 4539–4542. дои : 10.1074/jbc.C000824200 . ПМИД  11136718.
19. Коуэлл И.Г., Окороков А.Л., Каттс С.А., Пэджет К., Белл М., Милнер Дж., Остин Калифорния (февраль 2000 г.). «Человеческие топоизомеразы IIальфа и IIбета взаимодействуют с С-концевой областью р53». Экспериментальные исследования клеток . 255 (1): 86–94. doi : 10.1006/excr.1999.4772. ПМИД  10666337.
20. Мао Ю, Десаи С.Д., Лю Л.Ф. (август 2000 г.). «Конъюгация SUMO-1 с изоферментами ДНК-топоизомеразы II человека». Журнал биологической химии . 275 (34): 26066–26073. дои : 10.1074/jbc.M001831200 . ПМИД  10862613.
21. Накано Х, Ямадзаки Т, Миятаке С, Нодзаки Н, Кикучи А, Сайто Т (март 1996 г.). «Специфическое взаимодействие топоизомеразы II бета и эпсилон-цепи CD3 рецепторного комплекса Т-клеток». Журнал биологической химии . 271 (11): 6483–6489. дои : 10.1074/jbc.271.11.6483 . ПМИД  8626450.
22. Ван JC (1996). «ДНК-топоизомеразы». Ежегодный обзор биохимии . 65 (1). Годовые обзоры : 635–692. doi : 10.1146/annurev.bi.65.070196.003223. ПМИД  8811192.

дальнейшее чтение

• Шампу Джей-Джей (2002). «ДНК-топоизомеразы: структура, функции и механизм». Ежегодный обзор биохимии . 70 : 369–413. doi :10.1146/annurev.biochem.70.1.369. ПМИД  11395412.
• Остин, Калифорния, Фишер Л.М. (июнь 1990 г.). «Выделение и характеристика клона кДНК человека, кодирующего новый гомолог ДНК-топоизомеразы II из клеток HeLa». Письма ФЭБС . 266 (1–2): 115–117. дои : 10.1016/0014-5793(90)81520-X . PMID  2163884. S2CID  46581515.
• Чунг Т.Д., Дрейк Ф.Х., Тан К.Б., Пер С.Р., Крук С.Т., Мирабелли К.К. (декабрь 1989 г.). «Характеристика и иммунологическая идентификация клонов кДНК, кодирующих два изофермента ДНК-топоизомеразы II человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (23): 9431–9435. Бибкод : 1989PNAS...86.9431C. дои : 10.1073/pnas.86.23.9431 . ПМК  298510 . ПМИД  2556712.
• Остин Калифорния, Снг Дж.Х., Патель С., Фишер Л.М. (март 1993 г.). «Новая топоизомераза II HeLa представляет собой бета-изоформу II: полная кодирующая последовательность и гомология с другими топоизомеразами типа II». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Структура и экспрессия генов . 1172 (3): 283–291. дои : 10.1016/0167-4781(93)90215-Y. ПМИД  8383537.
• Дэвис С.Л., Дженкинс-младший, Хиксон И.Д. (август 1993 г.). «Человеческие клетки экспрессируют две дифференциально сплайсированные формы мРНК бета-топоизомеразы II». Исследования нуклеиновых кислот . 21 (16): 3719–3723. дои : 10.1093/нар/21.16.3719. ПМК  309874 . ПМИД  8396237.
• Накано Х., Ямазаки Т., Миятаке С., Нодзаки Н., Кикучи А., Сайто Т. (март 1996 г.). «Специфическое взаимодействие топоизомеразы II бета и эпсилон-цепи CD3 рецепторного комплекса Т-клеток». Журнал биологической химии . 271 (11): 6483–6489. дои : 10.1074/jbc.271.11.6483 . ПМИД  8626450.
• Бирсак Х., Йенсен С., Громова И., Нильсен И.С., Вестергаард О., Андерсен А.Х. (август 1996 г.). «Активные гетеродимеры образуются из изоформ ДНК топоизомеразы II альфа и II бета человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8288–8293. Бибкод : 1996PNAS...93.8288B. дои : 10.1073/pnas.93.16.8288 . ПМК  38663 . ПМИД  8710863.
• Мейер К.Н., Кьельдсен Э., Штрауб Т., Кнудсен Б.Р., Хиксон И.Д., Кикучи А. и др. (февраль 1997 г.). «Перемещение топоизомераз типов I и II, связанное с клеточным циклом, и модуляция активности каталитических ферментов». Журнал клеточной биологии . 136 (4): 775–788. дои : 10.1083/jcb.136.4.775. ПМК  2132491 . ПМИД  9049244.
• Фукунага Р., Хантер Т. (апрель 1997 г.). «MNK1, новая протеинкиназа, активируемая MAP-киназой, выделенная с помощью нового метода скрининга экспрессии для идентификации субстратов протеинкиназы». Журнал ЭМБО . 16 (8): 1921–1933. дои : 10.1093/emboj/16.8.1921. ПМЦ  1169795 . ПМИД  9155018.
• Нг СВ, Лю Ю, Шниппер ЛЭ (декабрь 1997 г.). «Клонирование и характеристика 5'-фланкирующей последовательности гена бета-топоизомеразы II ДНК человека». Джин . 203 (2): 113–119. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00500-3. ПМИД  9426241.
• Ямане К., Кавабата М., Цуруо Т. (декабрь 1997 г.). «ДНК-топоизомераза-II-связывающий белок с восемью повторяющимися областями, подобными ферментам репарации ДНК и регулятору клеточного цикла». Европейский журнал биохимии . 250 (3): 794–799. дои : 10.1111/j.1432-1033.1997.00794.x . ПМИД  9461304.
• Коуэлл И.Г., Уиллмор Э., Чалтон Д., Марш К.Л., Джазрави Э., Фишер Л.М., Остин, Калифорния (сентябрь 1998 г.). «Ядерное распределение ДНК-топоизомеразы IIbeta человека: сигнал ядерного нацеливания находится в С-концевом хвосте из 116 остатков». Экспериментальные исследования клеток . 243 (2): 232–240. дои : 10.1006/excr.1998.4150. ПМИД  9743583.
• Ланг А.Дж., Мирски С.Е., Каммингс Х.Дж., Ю К., Герлах Дж.Х., Коул С.П. (октябрь 1998 г.). «Структурная организация генов TOP2A и TOP2B человека». Джин . 221 (2): 255–266. дои : 10.1016/S0378-1119(98)00468-5. ПМИД  9795238.
• Снг Дж.Х., Хитон В.Дж., Белл М., Майни П., Остин Калифорния, Фишер Л.М. (март 1999 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика генов топоизомеразы IIальфа и IIбета человека: доказательства эволюции изоформ посредством дупликации генов». Биохимика и биофизика Acta . 1444 (3): 395–406. дои : 10.1016/S0167-4781(99)00020-2. ПМИД  10095062.
• Бьергбек Л., Йенсен С., Вестергаард О., Андерсен А.Х. (сентябрь 1999 г.). «Использование биохимического подхода для идентификации областей первичной димеризации в ДНК-топоизомеразе IIальфа человека». Журнал биологической химии . 274 (37): 26529–26536. дои : 10.1074/jbc.274.37.26529 . ПМИД  10473615.
• Коуэлл И.Г., Окороков А.Л., Каттс С.А., Пэджет К., Белл М., Милнер Дж., Остин К.А. (февраль 2000 г.). «Человеческие топоизомеразы IIальфа и IIбета взаимодействуют с С-концевой областью р53». Экспериментальные исследования клеток . 255 (1): 86–94. doi : 10.1006/excr.1999.4772. ПМИД  10666337.
• Мао Ю, Десаи С.Д., Лю Л.Ф. (август 2000 г.). «Конъюгация SUMO-1 с изоферментами ДНК-топоизомеразы II человека». Журнал биологической химии . 275 (34): 26066–26073. дои : 10.1074/jbc.M001831200 . ПМИД  10862613.
• Мирски С.Е., Воскоглу-Номикос Т., Янг Л.К., Дили Р.Г., Кэмплинг Б.Г., Герлах Дж.Х., Коул С.П. (июнь 2000 г.). «Одновременное количественное определение мРНК альфа- и бета-изоформ топоизомеразы II в опухолевых клетках легких, а также нормальной и злокачественной легочной ткани». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 80 (6): 787–795. дои : 10.1038/labinvest.3780083 . ПМИД  10879730.