stringtranslate.com

Сосудистое ремоделирование у эмбриона

(A и B) Сосудистая система на уровне 5 сомита формируется как рыхлая, разъединенная сеть. (C) При начале кровотока (приблизительно 10 сомит) сосудистая сеть начинает перестраиваться в более эффективную сеть. (D - F) Прогрессивные стадии сосудистой перестройки, достигающие кульминации в стереотипной кровеносной системе, показанной на (F). [1]

Сосудистое ремоделирование — это процесс, который происходит, когда незрелое сердце начинает сокращаться, проталкивая жидкость через раннюю сосудистую сеть . Процесс обычно начинается на 22-й день и продолжается до десятой недели человеческого эмбриогенеза . Этот первый проход жидкости инициирует каскад сигналов и движение клеток на основе физических сигналов , включая напряжение сдвига и окружное напряжение , что необходимо для ремоделирования сосудистой сети, артериально - венозной идентичности, ангиогенеза и регуляции генов посредством механотрансдукции . Этот эмбриональный процесс необходим для будущей стабильности зрелой сосудистой сети. [2]

Васкулогенез — это начальное установление компонентов сети кровеносных сосудов или сосудистого дерева. Это диктуется генетическими факторами и не имеет никакой присущей функции, кроме как заложить предварительный контур кровеносной системы . Как только начинается поток жидкости, биомеханические и гемодинамические входы применяются к системе, созданной васкулогенезом, и может начаться активный процесс ремоделирования.

Известно, что физические сигналы, такие как давление , скорость , модели потока и напряжение сдвига, действуют на сосудистую сеть несколькими способами, включая морфогенез ветвления , расширение сосудов в областях с высоким потоком, ангиогенез и развитие венозных клапанов. Механотрансдукция этих физических сигналов в эндотелиальные и гладкомышечные клетки в сосудистой стенке также может вызывать продвижение или подавление определенных генов, которые отвечают за вазодилатацию , выравнивание клеток и другие факторы, смягчающие напряжение сдвига. Эта связь между генетикой и окружающей средой не до конца понятна, но исследователи пытаются прояснить ее, объединяя надежные генетические методы, такие как генетически удаленные модельные организмы и ткани , с новыми технологиями, разработанными для измерения и отслеживания моделей потока, профилей скорости и колебаний давления in vivo . [2]

Как исследование in vivo, так и моделирование являются необходимыми инструментами для понимания этого сложного процесса. Сосудистое ремоделирование имеет отношение к заживлению ран и правильной интеграции трансплантации тканей и донорства органов . Содействие активному процессу ремоделирования в некоторых случаях может помочь пациентам быстрее восстановиться и сохранить функциональное использование донорских тканей. Однако, за пределами заживления ран, хроническое сосудистое ремоделирование у взрослых часто является симптомом сердечно -сосудистых заболеваний . Таким образом, более глубокое понимание этого биомедицинского явления может помочь в разработке терапевтических средств или профилактических мер для борьбы с такими заболеваниями, как атеросклероз .

Исторический обзор

Более 100 лет назад Тома заметил, что увеличение локального кровотока вызывает расширение диаметра сосудов , и он даже зашел так далеко, что предположил, что кровоток может быть ответственным за рост и развитие кровеносных сосудов. [3] Впоследствии Чепмен в 1918 году обнаружил, что удаление сердца куриного эмбриона нарушило процесс ремоделирования, но первоначальные сосудистые узоры, заложенные васкулогенезом, остались нетронутыми. Затем, в 1926 году Мюррей предположил, что диаметр сосуда пропорционален величине напряжения сдвига на стенке сосуда; то есть, что сосуды активно адаптируются к схемам потока на основе физических сигналов из окружающей среды, таких как напряжение сдвига.

Химическая основа морфогенеза », написанная в 1952 году математиком и ученым-компьютерщиком Аланом Тьюрингом, отстаивала различные биологические модели, основанные на молекулярной диффузии питательных веществ . [ 4] Однако диффузионная модель развития сосудов, по-видимому, не отражает сложность капиллярных русел и переплетенную сеть артерий и вен. [4] [5] В 2000 году Флери предположил, что вместо диффузионных молекул, несущих ответственность за разветвленный морфогенез сосудистого дерева, может быть задействован морфоген дальнего действия . В этой модели бегущая волна давления будет действовать на сосудистую систему через сдвиговое напряжение, чтобы перестраивать ветви в конфигурацию с наименьшей энергией, расширяя сосуды, несущие увеличенный кровоток, и перестраивая сети при инициировании потока жидкости. [4] [6] Известно, что механические силы могут оказывать существенное влияние на морфологию и сложность сосудистого дерева. [5] [6] Однако эти силы оказывают сравнительно небольшое влияние на диффузия питательных веществ, и поэтому кажется маловероятным, что получение питательных веществ и кислорода играет значительную роль в эмбриональном ремоделировании сосудов. [5]

В настоящее время широко признано [ ласковые слова ] [ кем? ] , что сосудистое ремоделирование у эмбриона является процессом, отличным от васкулогенеза; однако эти два процесса неразрывно связаны. Васкулогенез происходит до сосудистого ремоделирования, но является необходимым шагом в развитии сети кровеносных сосудов и имеет значение для идентификации сосудов как артериальных или венозных. После того, как начинается сокращение сердца, сосудистое ремоделирование прогрессирует посредством взаимодействия сил, возникающих в результате биомеханических сигналов и динамики жидкости , которые транслируются механотрансдукцией в изменения на клеточном и генетическом уровнях.

Васкулогенез

Человеческий эмбрион примерно в возрасте 30 дней, демонстрирующий развитие различных структур, включая желточный мешок . Из анатомии Грея.

Васкулогенез — это формирование ранней сосудистой сети, которая закладывается генетическими факторами. [7] Структуры, называемые кровяными островками, образуются в мезодермальном слое желточного мешка путем клеточной дифференциации гемангиобластов в эндотелиальные и эритроциты . [7] Затем формируется капиллярное сплетение , когда эндотелиальные клетки мигрируют наружу из кровяных островков и образуют случайную сеть непрерывных нитей. [7] Затем эти нити подвергаются процессу , называемому люменизацией, спонтанной перестройке эндотелиальных клеток из твердого шнура в полую трубку. [8]

Внутри эмбриона формируется дорсальная аорта , которая в конечном итоге соединяет сердце с капиллярным сплетением желточного мешка. [7] Это формирует замкнутую систему жестких эндотелиальных трубок. Даже на столь раннем этапе процесса васкулогенеза, до начала кровотока, участки системы трубок могут экспрессировать эфрины или нейропилины , генетические маркеры артериальной или венозной идентичности соответственно. [7] Эти идентичности все еще несколько гибкие, но начальная характеристика важна для процесса эмбрионального ремоделирования. [2]

Ангиогенез также вносит вклад в сложность первоначальной сети; разрастающиеся эндотелиальные почки формируются в результате процесса, подобного экструзии , который вызван экспрессией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). [8] Эти эндотелиальные почки отрастают от родительского сосуда, образуя более мелкие дочерние сосуды, проникающие на новую территорию. [8] Инвагинация , явление разделения одной трубки с образованием двух разветвляющихся трубок, также вносит вклад в ангиогенез. [8] Ангиогенез, как правило, отвечает за колонизацию отдельных систем органов кровеносными сосудами, тогда как васкулогенез закладывает начальные трубопроводы сети. [9] Также известно, что ангиогенез происходит во время ремоделирования сосудов. [9]

Артериально-венозная идентичность

На этом анатомическом изображении из книги «Анатомия Грея» видно, что сердечная вена развивается в непосредственной близости от артериальной сети, и у ранних эмбрионов ее участки могут менять идентичность с артериальных на венозные сосуды.

Классификация ангиобластов на артериальные или венозные клетки имеет важное значение для формирования правильной морфологии ветвления. [2] Артериальные сегменты ранней сосудистой сети экспрессируют эфринB2 и DLL4 , тогда как венозные сегменты экспрессируют нейропилин-2 и EPHB4 ; считается, что это помогает направлять поток из артериовенозных участков петли. [2] Однако механические сигналы, подаваемые первыми сокращениями сердца, по-прежнему необходимы для полного ремоделирования. [2]

Первое событие иерархической перестройки, обусловленной биомеханикой, происходит сразу после начала сердечного ритма, когда желточная артерия формируется путем слияния нескольких более мелких капилляров. Впоследствии боковые ответвления могут отсоединиться от основной артерии и снова прикрепиться к венозной сети, фактически изменив свою идентичность. [10] Считается [ кем? ] , что это происходит из-за высокого давления в просвете артериальных линий, которое предотвращает повторное присоединение ответвлений обратно к артериальным сосудам. [10] Это также предотвращает образование шунтов между двумя компонентами сети. [5] Мойон и др. показали, что артериальные эндотелиальные клетки могут стать венозными и наоборот. [11] Они пересадили участки эндотелиальной трубки перепела , которые ранее экспрессировали артериальные маркеры, на вены цыплят (или наоборот), продемонстрировав пластичность системы. Изменение направления потока в артериях и/или венах также может иметь тот же эффект, хотя неясно, связано ли это с различиями в физических или химических свойствах венозного и артериального потока (т. е. профилем давления и напряжением кислорода ). [10]

Другим примером текучести артериовенозной идентичности является межсомитный сосуд. На ранних стадиях этот сосуд соединен с аортой , что делает его частью артериальной сети. [2] Однако отростки сердечной вены могут сливаться с межсомитным сосудом, который медленно отсоединяется от аорты и становится веной. [2] Этот процесс до конца не изучен, но может возникать из-за необходимости уравновешивать механические силы, такие как давление и перфузия . [2]

Артериально-венозная идентичность на ранних стадиях эмбрионального ремоделирования сосудов является гибкой, при этом артериальные сегменты часто перерабатываются в венозные линии, а физическая структура и генетические маркеры сегментов активно ремоделируются вместе с самой сетью. [10] Это указывает на то, что система в целом демонстрирует определенную степень пластичности, которая позволяет ей формироваться с помощью транзиторных моделей потока и гемодинамических сигналов, однако генетические факторы играют роль в начальной спецификации идентичности сосудов. [2]

Биомеханика

Как только сердце начинает биться, механические силы начинают действовать на раннюю сосудистую систему, которая быстро расширяется и реорганизуется, чтобы обслуживать метаболизм тканей . [9] У эмбрионов, лишенных кровотока, эндотелиальные клетки сохраняют недифференцированную морфологию, похожую на ангиобласты (по сравнению с уплощенными эпителиальными клетками , обнаруженными в зрелой сосудистой системе). [2] Как только сердце начинает биться, морфология и поведение эндотелиальных клеток изменяются. [2] [12] Изменяя частоту сердечных сокращений , сердце также может контролировать перфузию или давление, действующее на систему, чтобы вызвать прорастание новых сосудов. [2] В свою очередь, прорастание новых сосудов уравновешивается расширением других тканей эмбриона, которые сжимают кровеносные сосуды по мере их роста. [5] Равновесие этих сил играет важную роль в ремоделировании сосудов, но хотя ангиогенные механизмы, необходимые для запуска прорастания новых сосудов, были изучены, мало что известно о процессах ремоделирования, необходимых для сдерживания роста ненужных ветвей. [2]

Примеры биомеханических сил, действующих на соединительную ткань . Из «Анатомии Грея».

Когда кровь перфузирует систему, она оказывает сдвигающие и давящие силы на стенки сосудов. В то же время рост тканей за пределами сердечно-сосудистой системы давит на внешнюю сторону стенок сосудов. Эти силы должны быть сбалансированы, чтобы получить эффективное энергетическое состояние для недорогой доставки питательных веществ и кислорода ко всем тканям тела эмбриона. [2] Когда рост желточного мешка (внешняя ткань) ограничен, баланс между сосудистыми силами и тканевыми силами смещается, и некоторые сосудистые ветви могут быть отключены или уменьшены во время процесса ремоделирования, поскольку они не могут проложить новые пути через сжатую ткань. [2] В целом, жесткость и сопротивление этих тканей диктуют степень, в которой они могут быть деформированы , и способ, которым биомеханические силы могут на них воздействовать. [2]

Развитие сосудистой сети самоорганизуется в каждой точке ткани из-за баланса между сжимающими силами расширения ткани и окружным растяжением стенок сосудов. [5] Со временем это означает, что мигрирующие линии становятся прямыми, а не изогнутыми; это похоже на представление о двух движущихся границах, толкающих друг друга. [5] Прямые сосуды обычно параллельны линиям изопрессии, поскольку границы действуют, уравновешивая градиенты давления . [5] Кроме того, направление сосудов имеет тенденцию следовать направлению нормали к самому крутому градиенту напряжения. [5]

Кроме того, биомеханические силы внутри эмбриональных сосудов имеют важные эффекты ремоделирования. Колебания давления приводят к колебаниям напряжения и деформации, которые могут «тренировать» сосуды выдерживать нагрузки на более поздних этапах развития организма. [9] Слияние нескольких мелких сосудов также может генерировать крупные сосуды в областях сосудистого дерева, где давление крови и скорость потока больше. [10] Закон Мюррея — это соотношение между радиусом родительских сосудов и радиусом ветвей, которое справедливо для кровеносной системы. Это описывает баланс между наименьшим сопротивлением потоку, представленным размером сосуда (потому что сосуды большого диаметра демонстрируют низкий перепад давления ), и поддержанием самой крови как живой ткани, которая не может диффундировать до бесконечности . [2] Следовательно, для снабжения кровью систем органов требуется сложное разветвление, поскольку одна только диффузия не может отвечать за это. [ по мнению кого? ] [ оригинальное исследование? ]

Биомеханика также влияет на соединения сосудистой сети. Было показано, что давление в просвете направляет рециркуляцию сегментов сосудов в области высокого давления [5] и управляет отсоединением сегментов сосудов от артериальных линий и повторным присоединением к венозным линиям для формирования сети. [7] Этот тип разрыва сосудов может даже косвенно отвечать за развитие некоторых систем органов и эволюцию более крупных организмов, поскольку без отсоединения и миграции большие массы ткани в эмбрионе оставались бы отсоединенными от кровоснабжения. [5] Как только сосуды отрываются от материнской артерии, они также могут подвергаться ангиогенезу, заражая ткани, дистальные по отношению к остальной части сети. [2]

Динамика жидкости

Представление ламинарного течения между двумя стенками. Градиент давления в пограничном слое жидкости (зеленый) передается стенкам посредством касательного напряжения .

Динамика жидкости также играет важную роль в ремоделировании сосудов. Сдвиговое напряжение, прикладываемое к стенкам сосудов, пропорционально вязкости и характеру течения жидкости. Нарушенные характеры течения могут способствовать образованию клапанов, а увеличение давления может повлиять на радиальный рост сосудов. [9] Примитивное сердце в течение первых нескольких дней сокращения лучше всего описывается как перистальтический насос , однако через три дня поток становится пульсирующим. [9] Пульсирующий поток играет важную роль в ремоделировании сосудов, поскольку характер течения может повлиять на механотрансдукцию стресса к эндотелиальным клеткам. [7] [13]

Безразмерные соотношения, такие как число Рейнольдса и число Вомерсли, могут использоваться для описания течения в ранней сосудистой системе. [7] Низкое число Рейнольдса, присутствующее во всех ранних сосудах, означает, что течение можно считать ползучим и ламинарным . [7] Низкое число Вомерсли означает, что вязкие эффекты доминируют в структуре течения и что пограничные слои можно считать несуществующими. [7] Это позволяет гидродинамическим расчетам основываться на определенных предположениях , которые упрощают математику . [ оригинальное исследование? ]

На первых этапах эмбрионального сосудистого ремоделирования высокоскоростной поток присутствует не только в сосудах большого диаметра, но это корректируется из-за эффектов сосудистого ремоделирования в течение первых двух дней кровотока. [14] Известно [ кем? ] , что эмбриональные сосуды реагируют на увеличение давления увеличением диаметра сосуда. [9] Из-за отсутствия гладкомышечных клеток и гликокаликса , которые обеспечивают эластичную поддержку во взрослых сосудах, кровеносные сосуды в развивающемся эмбрионе гораздо более устойчивы к потоку. [7] Это означает, что на увеличение потока или давления можно ответить только быстрым, полупостоянным расширением диаметра сосуда, а не более постепенным растяжением и расширением, наблюдаемым во взрослых кровеносных сосудах. [7]

Перестановка соотношений Лапласа и Пуазейля предполагает, что радиальный рост происходит в результате окружного растяжения, а окружной рост происходит в результате напряжения сдвига. [9] Напряжение сдвига пропорционально скорости внутри сосуда, а также перепаду давления между двумя фиксированными точками на стенке сосуда. [5] Считается, что точный механизм ремоделирования сосудов заключается в высоком напряжении на внутренней стенке сосуда, которое может вызвать рост, который направлен к равномерному сжимающему и растягивающему напряжению по обе стороны стенки сосуда. [9] В целом, было обнаружено [ кем? ], что окружное остаточное напряжение является сжимающим и растягивающим, что указывает на то, что внутренние слои эндотелиальной трубки растут больше, чем внешние слои. [15]

Механотрансдукция и генетическая регуляция

Модель генетической регуляции с обратной связью . В этом случае входом является физическая сила, а обратная связь может быть положительной или отрицательной в зависимости от значения B.

Механизм, посредством которого различные типы схем потока и другие физические сигналы оказывают различное влияние на сосудистое ремоделирование у эмбриона, называется механотрансдукцией. Турбулентный поток , который является обычным явлением в развивающейся сосудистой системе, играет роль в формировании сердечных клапанов, которые предотвращают обратные потоки, связанные с турбулентностью. [16] Также было показано, что гетерогенные схемы потока в крупных сосудах могут создавать асимметрию , возможно, путем преимущественной активации генов, таких как PITX2, на одной стороне сосуда, или, возможно, путем индукции окружного растяжения на одной стороне, способствуя регрессии на другой стороне. [6] [17] Ламинарный поток также имеет генетические эффекты, такие как снижение апоптоза , ингибирование пролиферации , выравнивание клеток в направлении потока и регулирование многих факторов клеточной сигнализации. [7] Механотрансдукция может действовать либо посредством положительных, либо отрицательных обратных связей , которые могут активировать или подавлять определенные гены в ответ на физический стресс или деформацию, оказываемую на сосуд.

Клетка «считывает» закономерности течения через интегриновые сенсоры, рецепторы , которые обеспечивают механическую связь между внеклеточным матриксом и актиновым цитоскелетом . Этот механизм определяет, как клетка будет реагировать на закономерности течения, и может опосредовать клеточную адгезию , что особенно актуально для прорастания новых сосудов. [2] Через процесс механотрансдукции напряжение сдвига может регулировать экспрессию многих различных генов. Следующие примеры были изучены в контексте сосудистого ремоделирования биомеханикой:

Различные модели течения и их продолжительность могут вызывать очень разные реакции, основанные на генах, регулируемых напряжением сдвига. [7] Как генетическая регуляция, так и физические силы отвечают за процесс эмбрионального сосудистого ремоделирования, однако эти факторы редко изучаются в тандеме., [2] [7]

В естественных условияхизучать

Основная трудность в исследовании in vivo эмбрионального сосудистого ремоделирования заключалась в разделении эффектов физических сигналов от доставки питательных веществ, кислорода и других сигнальных факторов, которые могут влиять на сосудистое ремоделирование. [7] Предыдущая работа включала контроль вязкости крови на раннем этапе сердечно-сосудистого кровотока, например, предотвращение попадания эритроцитов в плазму крови , тем самым снижая вязкость и связанные с ней напряжения сдвига. [18] Крахмал также можно вводить в кровоток для увеличения вязкости и напряжения сдвига. [18] Исследования показали, что сосудистое ремоделирование у эмбриона происходит без присутствия эритроцитов , которые отвечают за доставку кислорода. [18] Следовательно, сосудистое ремоделирование не зависит от присутствия кислорода и фактически происходит до того, как перфузируемые ткани потребуют доставки кислорода. [7] Однако до сих пор неизвестно, могут ли другие питательные вещества или генетические факторы оказывать стимулирующее воздействие на сосудистое ремоделирование. [18]

Измерение параболических профилей скорости в живых эмбриональных сосудах показывает, что стенки сосудов подвергаются воздействию уровней ламинарного и сдвигового напряжения, которые могут иметь биоактивный эффект. [14] Сдвиговое напряжение в эмбриональной сосудистой системе мыши и цыпленка колеблется в пределах от 1 до 5 дин/см2. [14] Его можно измерить либо путем разрезания участков кровеносных сосудов и наблюдения за углом отверстия, которое изгибается для снятия остаточного напряжения , [15] либо путем измерения гематокрита, присутствующего в кровеносных сосудах, и расчета кажущейся вязкости жидкости. [7]

Из-за трудностей, связанных с визуализацией развития живого эмбриона и точным измерением малых значений вязкости, давления, скорости и направления потока, повышенное значение придается разработке точной модели этого процесса. Таким образом, может быть найден эффективный метод изучения этих эффектов in vitro . [ по мнению кого? ]

Моделирование

Было предложено несколько моделей для описания влияния жидкости на сосудистую ремоделировку в эмбрионе. Один момент, который часто упускается [ по мнению кого? ] в этих аналогиях, заключается в том, что процесс происходит в живой системе; тупик может отрываться и повторно прикрепляться в другом месте, ветви закрываются и открываются в местах соединения или образуют клапаны, а сосуды чрезвычайно деформируемы, способны быстро адаптироваться к новым условиям и формировать новые пути. Теоретически, формирование сосудистого дерева можно рассматривать в терминах теории перколяции . Сеть трубок возникает случайным образом и в конечном итоге установит путь между двумя отдельными и не связанными точками. Как только некоторое критическое количество прорастающих трубок мигрирует в ранее незанятую область, между этими двумя точками может быть установлен путь, называемый фракталом . [8] Фракталы являются биологически полезными конструкциями, поскольку они основаны на бесконечном увеличении площади поверхности , что в биологических терминах означает огромное увеличение эффективности транспортировки питательных веществ и отходов. [8] Фрактальный путь является гибким; если одно соединение разорвано, другое образуется, чтобы восстановить путь. [8] Это полезная иллюстрация того, как формируется сосудистое дерево, хотя ее нельзя использовать в качестве модели. Модель агрегации, ограниченной диффузией, дала смоделированные результаты, которые наиболее близки по сравнению с сосудистыми деревьями in vivo . Эта модель предполагает, что рост сосудов происходит вдоль градиента напряжения сдвига на стенке сосуда, что приводит к росту радиусов сосудов. [20] Агрегация, ограниченная диффузией, предполагает, что агрегат растет путем слияния случайных блужданий, которые сами движутся вдоль градиента давления. [5] Случайное блуждание — это просто вероятностная версия уравнения диффузии. [5] Таким образом, при применении этой модели к сосудистому дереву небольшие, устойчивые сосуды должны быть заменены большими, проводящими сосудами, чтобы сбалансировать давление во всей системе. [5] Эта модель дает структуру, которая более случайна на кончиках, чем в основных линиях, что связано с тем фактом, что формулы Лапласа стабильны, когда скорость отрицательна по отношению к градиенту давления. [5] В крупных линиях это всегда так, но в мелких ростках скорость колеблется около 0, что приводит к нестабильному, случайному поведению. [5]

Другим крупным компонентом процесса ремоделирования является разъединение разветвленных сосудов, которые затем мигрируют в дистальные области, чтобы обеспечить однородное кровоснабжение. [5] Было обнаружено, что морфогенез ветвления следует модели диэлектрического пробоя , в которой только сосуды с достаточным потоком будут расширяться, в то время как другие будут закрываться. [5] В местах внутри сосуда, где две трубки отделяются от одной, одна рука разделения, вероятно, закроется, отсоединится и мигрирует в сторону венозной линии, где она снова присоединится. Результатом закрытия ветви является то, что поток увеличивается и становится менее турбулентным в основной линии, в то время как кровь также начинает течь в области, в которых его не хватает. [5] Какая ветвь закроется, зависит от скорости потока, направления и угла разветвления; в общем, угол разветвления 75° или более потребует закрытия меньшей ветви. [5]

Таким образом, несколько важных параметров сосудистого ремоделирования могут быть описаны с использованием комбинированных моделей диффузионно-ограниченной агрегации и диэлектрического пробоя: вероятность того, что ветвь закроется (пластичность разделения сосудов), что сосуд воссоединится с венозной линией (пластичность возобновления роста ростков), сопротивление усадке кончиков ростков (баланс между внешним сжатием и внутренним напряжением сдвига) и отношение внешнего роста ткани к внутреннему расширению сосудов. Однако эта модель не учитывает диффузию кислорода или сигнальные факторы, которые могут играть роль в эмбриональном сосудистом ремоделировании. [5] Эти модели последовательно воспроизводят большинство аспектов сосудистой сети, наблюдаемых in vivo в нескольких различных специализированных случаях. [5]

Применение для изучения прогрессирования заболевания

Экспрессия нейропилина 2 в (A) кровеносных сосудах, (B) ткани карциномы , (C и D) ткани карциномы молочной железы с ко-локализованным окрашиванием на нейропилин 2 и CXCR4 , хемокиновый рецептор. Нейропилин 2 является известным маркером венозных кровеносных сосудов, указывающим на васкуляризацию опухоли. [21]

Сосудистое ремоделирование в неэмбриональных тканях считается симптомом прогрессирования заболевания. Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из наиболее распространенных причин смерти во всем мире [22] и часто связаны с закупоркой или стенозом кровеносных сосудов, что может иметь драматические биомеханические эффекты. При остром и хроническом ремоделировании увеличение напряжения сдвига из-за уменьшения диаметра закупоренного сосуда может вызвать вазодилатацию, тем самым восстанавливая типичные уровни напряжения сдвига. [6] [23] Однако расширение также приводит к увеличению кровотока через сосуд, что может привести к гиперемии , повлиять на физиологические регуляторные действия ниже по течению от пораженного сосуда и оказать повышенное давление на атеросклеротические бляшки, что может привести к разрыву. [6] В настоящее время закупорку кровеносных сосудов лечат путем хирургической установки стентов для принудительного открытия диаметров сосудов и восстановления нормального кровотока. Понимая значение повышенного напряжения сдвига для гомеостатических регуляторов, можно разработать альтернативные, менее инвазивные методы лечения закупорки сосудов.

Рост опухолей часто приводит к реактивации роста кровеносных сосудов и ремоделированию сосудов для того, чтобы обеспечить кровоснабжение новой ткани и поддержать ее пролиферацию. [2] Было показано, что рост опухолей является самоорганизующимся и ведет себя более похоже на эмбриональные ткани, чем на ткани взрослых. [24] Кроме того, рост сосудов и динамика потока в опухолях, как полагают [ кем? ] , повторяют рост сосудов в развивающихся эмбрионах. [2] В этом смысле эмбриональное ремоделирование сосудов можно считать моделью тех же путей, которые активируются при росте опухоли, и более глубокое понимание этих путей может привести к появлению новых терапевтических средств, которые могут подавлять образование опухолей. [ оригинальное исследование? ]

Напротив, ангиогенез и сосудистое ремоделирование являются важным аспектом заживления ран и долгосрочной стабильности тканевых трансплантатов. [2] Когда кровоток нарушается, ангиогенез обеспечивает прорастание сосудов, которые мигрируют в лишенные ткани и восстанавливают перфузию. Таким образом, изучение сосудистого ремоделирования может также предоставить важную информацию о разработке новых методов улучшения заживления ран и улучшения интеграции тканей из трансплантатов за счет снижения частоты отторжения. [ по мнению кого? ]

Ссылки

  1. ^ Walls, Johnathon R.; Coultas, Leigh; Rossant, Janet; Henkelman, R. Mark (2008-08-06). "Трехмерный анализ развития сосудов в эмбрионе мыши". PLOS ONE . 3 (8): e2853. Bibcode : 2008PLoSO...3.2853W. doi : 10.1371/journal.pone.0002853 . ISSN  1932-6203. PMC 2478714.  PMID 18682734  .
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa Джонс, Элизабет AV; le Noble, Фердинанд; Эйхманн, Энн (2006). «Что определяет структуру кровеносных сосудов? Генетическая преспецификация против гемодинамики». Физиология . 21 (6): 388–395. doi :10.1152/physiol.00020.2006. ISSN  1548-9213. PMID  17119151.
  3. ^ Тома, Р. (1893). Untersuchungen ü ber die Histogenese und Histo-mechanik des 1186 Gefäßsystems. Штутгарт, Германия: Фердинанд Энке
  4. ^ abc Fleury, V. (2000). Ветвящийся морфогенез в модели реакции-диффузии. Physical Review E 61: 4156 – 4160. PMID  11088210
  5. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Нгуен, Ти-Хань; Эйхман, Энн; Ле Нобль, Фердинанд; Флери, Винсент (14.06.2006). "Динамика морфогенеза сосудистого ветвления: влияние кровотока и тканевого потока" (PDF) . Physical Review E. 73 ( 6): 061907. Bibcode : 2006PhRvE..73f1907N. doi : 10.1103/PhysRevE.73.061907. ISSN  1539-3755. PMID  16906864.
  6. ^ abcde Коллер, Акос; Кейли, Габор (1996). «Регуляция сосудистого сопротивления, зависящая от напряжения сдвига в норме и патологии: роль эндотелия». Endothelium . 4 (4): 247–272. doi :10.3109/10623329609024701. ISSN  1062-3329.
  7. ^ abcdefghijklmnopqrst Джонс, Элизабет АВ (2010). «Механотрансдукция и динамика кровяной жидкости в развивающихся кровеносных сосудах». Канадский журнал химической инженерии . 88 (2): 136–143. doi :10.1002/cjce.20290. ISSN  0008-4034.
  8. ^ abcdefg Forgacs, G. и Newman, SA (2005). Биологическая физика развивающегося эмбриона. Кембридж, Великобритания: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-78337-8 
  9. ^ abcdefghi Табер, Ларри А. (2001). «Биомеханика развития сердечно-сосудистой системы». Annual Review of Biomedical Engineering . 3 (1): 1–25. doi :10.1146/annurev.bioeng.3.1.1. ISSN  1523-9829. PMID  11447055.
  10. ^ abcde le Noble, Ferdinand; Moyon, Delphine; Pardanaud, Luc; Yuan, Li; Djonov, Valentin; Matthijsen, Robert; Bréant, Christiane; Fleury, Vincent; Eichmann, Anne (15.01.2004). "Поток регулирует артериовенозную дифференциацию в желточном мешке куриного эмбриона". Development . 131 (2): 361–375. doi :10.1242/dev.00929. ISSN  1477-9129. PMID  14681188.
  11. ^ Moyon, D. et al . (Сентябрь, 2001). Пластичность эндотелиальных клеток во время артериовенозной дифференциации у эмбриона птиц. Развитие 128: 3359 – 3370. PMID  11546752
  12. ^ Вакимото, Кодзи и др. (2000). «Целенаправленное нарушение гена Na+/Ca2+ Exchanger приводит к апоптозу кардиомиоцитов и дефектам сердцебиения». Журнал биологической химии . 275 (47): 36991–36998. doi : 10.1074/jbc.M004035200 . PMID  10967099.
  13. ^ Бушманн, И. и др . (апрель 2010 г.). Пульсирующий сдвиг и Gja5 модулируют артериальную идентичность и события ремоделирования во время артериогенеза, управляемого потоком. Развитие 137: 2187–2196. PMID  20530546
  14. ^ abc Jones, EAV; Baron, MH; Fraser, SE; Dickinson, ME (2004). «Измерение гемодинамических изменений во время развития млекопитающих». American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 287 (4): H1561–H1569. doi :10.1152/ajpheart.00081.2004. ISSN  0363-6135. PMID  15155254.
  15. ^ ab Chuong, CJ и Fung, YC (1986). Об остаточном напряжении в артериях. Журнал биомеханики 108: 189 – 192. PMID  3079517
  16. ^ Хоув, Джей Р.; Кестер, Рейнхард В.; Форухар, Ариан С.; Асеведо-Болтон, Габриэль; Фрейзер, Скотт Э.; Гариб, Мортеза (2003). «Силы внутрисердечной жидкости являются существенным эпигенетическим фактором эмбрионального кардиогенеза». Nature . 421 (6919): 172–177. Bibcode :2003Natur.421..172H. doi :10.1038/nature01282. ISSN  0028-0836. PMID  12520305.
  17. ^ Ясиро, Кента; Сиратори, Хидетака; Хамада, Хироши (2007). «Гемодинамика, определяемая генетической программой, управляет асимметричным развитием дуги аорты». Nature . 450 (7167): 285–288. Bibcode :2007Natur.450..285Y. doi :10.1038/nature06254. ISSN  0028-0836. PMID  17994097.
  18. ^ abcde Lucitti, Jennifer L.; et al. (2007-09-15). "Сосудистое ремоделирование желточного мешка мыши требует гемодинамической силы". Development . 134 (18): 3317–3326. doi :10.1242/dev.02883. ISSN  1477-9129. PMC 4260474 . PMID  17720695. 
  19. ^ Кастье, Ив; Рамкхелавон, Бхама; Риу, Стефани; Тедги, Ален; Лехоу, Стефани (2009). «Роль NF-κB в ремоделировании сосудов, вызванном потоком». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 11 (7): 1641–1649. doi :10.1089/ars.2008.2393. ISSN  1523-0864. PMID  19320561.
  20. ^ Флери, Винсент; Шварц, Лоран (1999). «Агрегация, ограниченная диффузией, от напряжения сдвига как простая модель васкулогенеза». Fractals . 07 (1): 33–39. doi :10.1142/S0218348X99000050. ISSN  0218-348X.
  21. ^ Ясуока, Хиронао; Кодама, Риеко; Цудзимото, Масахико; Ёсидоме, Кацухидэ; Акамацу, Хироки; Накахара, Масааки; Инагаки, Мичия; Санке, Токио; Накамура, Ясуши (2009). «Экспрессия нейропилина-2 при раке молочной железы: корреляция с метастазами в лимфатические узлы, плохой прогноз и регуляция экспрессии CXCR4». БМК Рак . 9 (1): 220. дои : 10.1186/1471-2407-9-220 . ISSN  1471-2407. ПМЦ 2719661 . ПМИД  19580679. 
  22. ^ Мендис, С. и др . (2011). Всемирный атлас профилактики и контроля сердечно-сосудистых заболеваний. Всемирная организация здравоохранения: Женева. ISBN 978-92-4-156437-3 
  23. ^ Кастье, Ив; Брандес, Ральф П.; Лесеш, Гай; Тедги, Ален; Лехо, Стефани (16 сентября 2005 г.). «Зависимая от p47phox НАДФН оксидаза регулирует ремоделирование сосудов, вызванное потоком». Исследования кровообращения . 97 (6): 533–540. doi :10.1161/01.RES.0000181759.63239.21. ISSN  0009-7330. PMID  16109921.
  24. ^ Дорманн, С. и Дойч, А. (2002). Моделирование самоорганизованного роста аваскулярной опухоли с помощью гибридного клеточного автомата. In Silico Biology 2: 393 – 406. PMID  12542422