stringtranslate.com

Винкристин

Винкристин , также известный как лейрокристин и продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Онковин , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда типов рака . [5] Сюда входят , среди прочего, острый лимфоцитарный лейкоз , острый миелоидный лейкоз , болезнь Ходжкина , нейробластома и мелкоклеточный рак легких . [5] Его вводят внутривенно. [5]

Большинство людей испытывают некоторые побочные эффекты от лечения винкристином. [5] Обычно это вызывает изменение ощущений, выпадение волос, запоры, трудности при ходьбе и головные боли. [5] Серьезные побочные эффекты могут включать нейропатическую боль , повреждение легких или низкий уровень лейкоцитов , что увеличивает риск заражения. [5] Использование во время беременности может привести к врожденным дефектам . [5] Он действует, препятствуя правильному делению клеток . [5] Крайне важно не вводить его интратекально , так как это может привести к смерти. [6]

Винкристин был впервые выделен в 1961 году. [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] [9] Это алкалоид барвинка , который можно получить из мадагаскарского барвинка Catharanthus roseus . [7]

Медицинское использование

Винкристин вводится внутривенно и используется в различных схемах химиотерапии . [3] Его основное применение - при неходжкинской лимфоме в составе схемы химиотерапии CHOP R-CVP, лимфоме Ходжкина в составе MOPP, COPP, BEACOPP или менее популярной схеме химиотерапии Stanford V при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), и при лечении нефробластомы . [3] Он также используется для индукции ремиссии ОЛЛ с помощью дексаметазона и L- аспарагиназы , а также в сочетании с преднизоном для лечения детской лейкемии. [3] Винкристин иногда используется в качестве иммунодепрессанта , например, при лечении тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП). [3]

Побочные эффекты

Основными побочными эффектами винкристина являются периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией , гипонатриемия , запор и выпадение волос .

Винкристин-индуцированная нейропатия является основным дозолимитирующим побочным эффектом. [10] Периферическая невропатия, вызванная химиотерапией, может быть тяжелой и может стать причиной уменьшения или отказа от использования винкристина. Симптомы являются прогрессирующими и постоянными покалыванием, онемением, болью и повышенной чувствительностью к холоду, начиная с кистей и стоп и иногда поражая руки и ноги. [11] Одним из первых симптомов периферической невропатии является опущение стопы . Человеку с семейным анамнезом опущения стопы и/или болезни Шарко-Мари-Тута (ШМТ) следует избегать винкристина. [12] Исследование 2021 года показало, что анакинра может уменьшить нейропатию. [13] [14]

Случайное введение алкалоидов барвинка в позвоночный канал ( интратекальное введение) очень опасно, уровень смертности приближается к 100 процентам. В медицинской литературе документированы случаи восходящего паралича вследствие массивной энцефалопатии и демиелинизации спинномозговых нервов , сопровождающиеся непреодолимой болью и почти всегда приводящие к смерти. Несколько пациентов выжили после агрессивного и немедленного вмешательства. Спасательные меры заключаются в промывании спинномозговой жидкости и назначении защитных препаратов. [15] После этой травмы дети могут добиться большего успеха. Один ребенок, которого во время инъекции подвергали агрессивному лечению, почти полностью выздоровел с легкими неврологическими нарушениями. [16] Значительная серия непреднамеренного интратекального введения винкристина произошла в Китае в 2007 году, когда было обнаружено, что партии цитарабина и метотрексата (оба часто используются интратекально), произведенные компанией Shanghai Hualian, были загрязнены винкристином. [17]

Чрезмерное употребление винкристина также может привести к лекарственной устойчивости из-за сверхэкспрессии p-гликопротеинового насоса (Pgp). Есть попытка преодолеть резистентность путем добавления производных и заместителей к молекуле винкристина. [18]

Механизм действия

Винкристин действует частично за счет связывания с белком тубулина , останавливая полимеризацию димеров тубулина с образованием микротрубочек, в результате чего клетка не может разделить свои хромосомы во время метафазы . [19] Затем клетка подвергается апоптозу . [20] Молекула винкристина ингибирует выработку и созревание лейкоцитов . [21] Однако недостатком винкристина является то, что он влияет не только на деление раковых клеток. Он влияет на все быстро делящиеся типы клеток, что делает необходимым весьма специфическое введение препарата. [22]

Химия

Натуральная экстракция винкристина из Catharanthus roseus производится с процентным выходом менее 0,0003%. По этой причине используются альтернативные методы производства синтетического винкристина. [23] Винкристин создается путем полусинтетического сочетания индольных алкалоидов виндолина и катарантина в растении барвинка. [24] Теперь его также можно синтезировать с помощью метода стереоконтролируемого полного синтеза, который сохраняет правильную стереохимию на C18' и C2'. Абсолютная стереохимия этих атомов углерода отвечает за противораковую активность винкристина. [23]

Инкапсуляция винкристина в липосомы повышает эффективность препарата винкристин и одновременно снижает связанную с ним нейротоксичность . Инкапсуляция в липосомы увеличивает концентрацию винкристина в плазме и срок его циркуляции в организме, а также позволяет препарату легче проникать в клетки. [25]

История

Некоторые члены исследовательской группы винкристина компании Eli Lilly

Исследования 1950-х годов, использовавшиеся в качестве народного средства, показали, что розовый барвинок Catharanthus roseus содержит более 120 алкалоидов, многие из которых являются биологически активными, два наиболее важных из которых — винкристин и винбластин . Его использование в качестве противоопухолевого и антимутагенного средства хорошо описано в древней системе медицины Аюрведа и в народной культуре Мадагаскара и Южной Африки . [26] В двойных слепых контролируемых исследованиях не было обнаружено антидиабетических свойств. [27] Хотя первоначальные исследования его применения при сахарном диабете были разочаровывающими, открытие того, что он вызывает миелосупрессию (снижение активности костного мозга), привело к его изучению на мышах с лейкемией , чья продолжительность жизни была продлена за счет использования препарата барвинка. Обработка измельченного растения обезжиривающим агентом Skellysolve-B и кислым бензольным экстрактом привела к получению фракции, названной «фракция А». Эту фракцию далее обрабатывали оксидом алюминия , хроматографировали , трихлорметаном , бенз-дихлорметаном и разделяли по pH с получением винкристина. [28]

Винкристин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в июле 1963 года под торговым названием Онковин и продавался компанией Eli Lilly and Company . Первоначально препарат был разработан командой исследовательских лабораторий Lilly в Индианаполисе , где было продемонстрировано, что винкристин излечивает искусственно вызванную лейкемию у мышей и ремиссию острых лейкозов у ​​детей. [29]

Для производства винкристина требовалась одна тонна сушеных листьев барвинка, чтобы получить одну унцию винкристина. Барвинок выращивали на ранчо в Техасе. [30]

Общество и культура

Поставщики

До недавнего времени поставщиками винкристина в США были два производителя непатентованных лекарств : Teva и Pfizer . В 2019 году Teva прекратила производство винкристина, оставив Pfizer единственной компанией, занимающейся производством. [ нужна цитация ] Teva заявила, что возобновит производство и ожидает, что оно будет доступно в 2020 году. [31]

Дефицит

В октябре 2019 года сообщалось о предстоящей нехватке; не существует адекватной замены для лечения детского рака. [32] К 2022 году дефицит винкристина сохранялся. [33]

Споры

Фармацевтическая биоразведка

Происхождение винкристина обсуждается как пример фармацевтических биоразведок в области этноботаники и этномедицины . Некоторые считают, что растение Catharanthus roseus , из которого получают винкристин, и его народные средства являются эндемичными для Мадагаскара, и что Мадагаскару было отказано в гонорарах от продажи винкристина. [34] Тем не менее, катарантус розовый имеет документированную историю применения народной медицины в других местах. В 1963 году исследователи Лилли признали, что это растение использовалось в Бразилии для лечения кровотечений, цинги, зубной боли и хронических ран; в Британской Вест-Индии для лечения диабетических язв; а на Филиппинах и в Южной Африке — в качестве перорального гипогликемического средства, но не для лечения рака. [35]

Катарантус розовый был космополитическим видом еще до промышленной революции , и использование растения в народных средствах предполагало общую биологическую активность при лечении диабета, а не рака. В середине восемнадцатого века ботаник Джудит Самнер зафиксировала прибытие Catharanthus roseus в лондонский медицинский сад Челси из Сада растений в Париже. Неясно, как растение впервые попало в Париж и подробности его происхождения на Мадагаскаре, за исключением сообщений о его транспортировке с Мадагаскара ранними европейскими исследователями. Винкристин изначально распространялся по себестоимости, чтобы повысить доступность, но позже перешел на коммерческую модель, чтобы окупить затраты на производство и разработку. По мнению Майкла Брауна, винкристин, возможно, не является ярким примером фармацевтических биоразведок, но он демонстрирует, что фармацевтические препараты, имеющие историю использования в народной медицине, имеют претензии на интеллектуальную собственность, которые трудно распутать. [36]

Винкристин и путаница с другими препаратами в применении

Винкристин был замешан в ряде медицинских ошибок. Имели место многочисленные случаи неправильного применения винкристина после того, как его перепутали с другими лекарственными средствами. При попадании в позвоночник (интратекально) он вызывает паралич и обычно смерть.

В 2003 году два австралийских фармацевта-онколога рекомендовали решение. Предлагаемая процедура заключается в приготовлении и введении винкристина в мини-пакете небольшого объема, а не в шприце, что физически предотвращает случайное присоединение шприца с винкристином к спинномозговой игле. Принятие этой более безопасной процедуры происходит медленно. [37]

Исследовать

В 2012 году FDA одобрило липосомальную форму винкристина под торговой маркой Marqibo. [38] [39] [40] Маркибо был добровольно выведен с рынка США в ноябре 2021 года. [41]

С 2014 года версия винкристина, связанная с наночастицами, находилась в стадии разработки. [42]

В 1995 и 2006 годах малагасийские агрономы и американские политические экологи изучали производство Catharanthus roseus в окрестностях Форт-Дофина и Амбовомбе и его экспорт как естественного источника алкалоидов, используемых для производства винкристина, винбластина и других лекарств от рака на основе алкалоидов барвинка . Их исследования были сосредоточены на сборе диких корней и листьев барвинка с обочин дорог и полей и их промышленном выращивании на крупных фермах. [43] [44] [45]

Рекомендации

  1. ^ "Винкристин". Словарь.com . Random House, Inc. Архивировано из оригинала 9 ноября 2014 года . Проверено 9 ноября 2014 г.
  2. ^ "Словарь лекарств NCI" . НЦИ . 2 февраля 2011 г. Архивировано из оригинала 8 декабря 2015 года . Проверено 28 ноября 2015 г.
  3. ^ abcdefgh Брейфилд А, изд. (13 декабря 2013 г.). «Винкристин». Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Фармацевтическая пресса. Архивировано из оригинала 8 апреля 2020 года . Проверено 15 апреля 2014 г.
  4. ^ «Дозировка Онковина, Винкасара PFS (винкристина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД. Архивировано из оригинала 16 апреля 2014 года . Проверено 16 апреля 2014 г.
  5. ^ abcdefgh «Винкристина сульфат». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 02 января 2015 г. Проверено 2 января 2015 г.
  6. ^ Чотсампанчароен Т., Шрипорнсаван П., Вонгчанчайлерт М. (5 декабря 2015 г.). «Два фатальных случая случайного интратекального введения винкристина: уроки смерти». Химиотерапия . 61 (2): 108–110. дои : 10.1159/000441380. eISSN  1421-9794. PMID  26636546. S2CID  22376877.
  7. ^ аб Равина Э (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам (1-е изд.). Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 157–159. ISBN 9783527326693. Архивировано из оригинала 01 августа 2017 г.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ^ ван де Вельде М.Э., Касперс Г.Л., Аббинк ФК, Вильгельм А.Дж., Кет Дж.К., ван ден Берг М.Х. (июнь 2017 г.). «Винкристин-индуцированная периферическая невропатия у детей с раком: систематический обзор». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 114 : 114–130. doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.04.004 . ПМИД  28477739.
  11. ^ дель Пино Б.М. (23 февраля 2010 г.). «Периферическая невропатия, вызванная химиотерапией». Бюллетень рака NCI . 7 (4): 6. Архивировано из оригинала 11 декабря 2011 г.
  12. ^ Граф В.Д., Ченс П.Ф., Ленш М.В., Энг Л.Дж., Липе Х.П., Берд Т.Д. (апрель 1996 г.). «Тяжелая винкристиновая нейропатия при болезни Шарко-Мари-Тута типа 1А». Рак . 77 (7): 1356–1362. doi :10.1002/(SICI)1097-0142(19960401)77:7<1356::AID-CNCR20>3.0.CO;2-#. PMID  8608515. S2CID  196362723.
  13. ^ Старобова Х., Монтелеоне М., Адольф С., Батун Л., Сандрок С.Дж., Тэй Б. и др. (май 2021 г.). «Периферическая нейропатия, вызванная винкристином, обусловлена ​​канонической активацией NLRP3 и высвобождением IL-1β». Журнал экспериментальной медицины . 218 (5): e20201452. дои : 10.1084/jem.20201452. ПМЦ 7933984 . ПМИД  33656514. 
  14. ^ «Может быть, уже на подходе химиотерапия с меньшим количеством побочных эффектов» . Университет Квинсленда. 15 марта 2021 г. Проверено 15 марта 2021 г.
  15. ^ Квейдер М., Гилсбах Дж. М., Роде В. (март 2007 г.). «Непреднамеренное интратекальное введение винкристина: неотложная нейрохирургическая помощь. Отчет о случае». Журнал нейрохирургии. Позвоночник . 6 (3): 280–3. дои : 10.3171/spi.2007.6.3.280. ПМИД  17355029.
  16. ^ Сарагоса М.Р., Ричи М.Л., Уолтер А. (январь 1995 г.). «Нейроурологические последствия случайного интратекального применения винкристина: описание случая». Медицинская и детская онкология . 24 (1): 61–2. дои : 10.1002/mpo.2950240114. ПМИД  7968797.
  17. ↑ Хукер Дж. , Богданич В. (31 января 2008 г.). «Зараженные наркотики, связанные с производителем таблеток для аборта». Газета "Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 26 марта 2017 года.
  18. ^ Sears JE, Boger DL (март 2015 г.). «Полный синтез винбластина, родственных натуральных продуктов и ключевых аналогов и разработка вдохновляющей методологии, подходящей для систематического изучения их структурно-функциональных свойств». Отчеты о химических исследованиях . 48 (3): 653–62. дои : 10.1021/ar500400w. ПМЦ 4363169 . ПМИД  25586069. 
  19. ^ Противораковые препараты, нацеленные на тубулин и микротрубочки . Эльзевир. 01.01.2015. ISBN 9780444626493.
  20. ^ Джордан, Массачусетс (январь 2002 г.). «Механизм действия противоопухолевых препаратов, взаимодействующих с микротрубочками и тубулином». Современная медицинская химия. Противораковые агенты . 2 (1): 1–17. дои : 10.2174/1568011023354290. ПМИД  12678749.
  21. ^ Сильверман Дж. А., Дейчер С. Р. (март 2013 г.). «Маркибо (инъекция липосом сульфата винкристина) улучшает фармакокинетику и фармакодинамику винкристина». Химиотерапия и фармакология рака . 71 (3): 555–64. дои : 10.1007/s00280-012-2042-4. ПМК 3579462 . ПМИД  23212117. 
  22. ^ Моррис П.Г., Форнье Миннесота (ноябрь 2008 г.). «Активные агенты микротрубочек: за пределами таксанов». Клинические исследования рака . 14 (22): 7167–72. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-08-0169. PMID  19010832. S2CID  2129170.
  23. ^ аб Кубояма Т., Йокосима С., Токуяма Х., Фукуяма Т. (август 2004 г.). «Стереоконтролируемый полный синтез (+)-винкристина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 11966–70. дои : 10.1073/pnas.0401323101 . ПМК 514417 . ПМИД  15141084. 
  24. ^ «Фармакогнозия алкалоидов барвинка». Январь 2012 г. Архивировано из оригинала 6 января 2012 г.
  25. ^ Уотерхаус Д.Н., Мэдден Т.Д., Каллис PR, Балли М.Б., Майер Л.Д., Уэбб М.С. (2005). «Получение, характеристика и биологический анализ липосомальных составов винкристина». Липосомы . Методы энзимологии. Том. 391. стр. 40–57. дои : 10.1016/s0076-6879(05)91002-1. ISBN 9780121827960. ПМИД  15721373.
  26. ^ Мишра Дж. Н., Верма Н. К. (март 2017 г.). «Краткое исследование Catharanthus Roseus: обзор» (PDF) . Международный журнал исследований в области фармации и фармацевтических наук . 2 (2). ISSN  2455-698X – через ResearchGate.
  27. ^ «Подарок Африки миру». Химическое образование . Проверено 13 ноября 2018 г.
  28. ^ Джонсон И.С., Армстронг Дж.Г., Горман М., Бернетт Дж.П. (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитиков» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 Часть 1): 1390–427. ПМИД  14070392.
  29. ^ Джонсон И.С., Армстронг Дж.Г., Горман М., Бернетт Дж.П. (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитиков» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 Часть 1): 1421. PMID  14070392.
  30. ^ «Инженеры Eli Lilly разработали спасительный препарат из листьев барвинка. - Лечение диабета» . Лечение диабета . Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года . Проверено 18 июня 2017 г.
  31. ^ Teva Pharmaceuticals (13 ноября 2019 г.). «pic.twitter.com/gTY8Jga1kv». @TevaUSA . Проверено 14 декабря 2019 г.
  32. ^ Рабин RC (14 октября 2019 г.). «Столкнувшись с нехваткой лекарств, врачи изо всех сил пытаются лечить детей, больных раком». Нью-Йорк Таймс . Проверено 15 октября 2019 г.
  33. ^ «Медицинские посредники: сломанная система, из-за которой больницам и пациентам становится сложнее получать некоторые жизненно важные лекарства» . Новости CBS . 22 мая 2022 г.
  34. ^ Плоткин М (1993). Сказки ученика шамана: этноботаник ищет новые лекарства в тропических лесах Амазонки . Нью-Йорк: Книги Пингвина. стр. 15–16.
  35. ^ Джонсон И.С., Армстронг Дж.Г., Горман М., Бернетт Дж.П. (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитиков» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 Часть 1): 1391. PMID  14070392.
  36. ^ Браун М (2003). Кому принадлежит родная культура . Кембридж: Издательство Гарвардского университета. стр. 136–38.
  37. ^ Гилбар П.Дж. (март 2020 г.). «Непреднамеренное интратекальное введение винкристина: время окончательно отказаться от шприца». Журнал онкологической аптечной практики . 26 (2): 263–266. дои : 10.1177/1078155219880600 . PMID  31707923. S2CID  207953764.
  38. ↑ Пресс-релиз FDA от 9 августа 2012 г. Архивировано 9 ноября 2014 г. в Wayback Machine.
  39. ^ "Набор маркибо-винкристинсульфата" . ДейлиМед . 17 января 2020 г. Проверено 9 июня 2020 г.
  40. ^ «Пакет одобрения лекарств: Маркибо (винкристина сульфат) NDA № 202497» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 3 сентября 2013 года . Проверено 9 июня 2020 г.
  41. ^ «Acrotech Biopharma LLC; отзыв одобрения заявки на новое лекарственное средство MARQIBO (инъекция липосом с сульфатом Винкристина), 5 миллиграммов / 5 миллилитров» . Федеральный реестр . 2 мая 2022 г. Проверено 19 июня 2022 г.
  42. ↑ Конференц-связь Bind Therapeutics от 6 ноября 2014 г. Архивировано 3 марта 2016 г. в Wayback Machine.
  43. ^ Андриаманалинцоа, Жан Жозеф (1995). Вклад в исследование производства первенша из Мадагаскара или катарантуса розового, Cas d'Ambovombe, d'Amboasary-sud, de Beloha et Tsihombe (докторская диссертация) (на французском языке). Антананариву, Мадагаскар: Университет Антананариву, Высшая школа агрономических наук.
  44. ^ Неймарк, Бенджамин (2009). «У ворот «Фарм»: На примере барвинка розового (Catharanthus roseus)». Промышленные центры природы: политическая экономия биологической разведки на Мадагаскаре (докторская диссертация) . Нью-Брансуик: Рутгерс, Государственный университет Нью-Джерси. п. 70-112. дои : 10.7282/T3WD40Q7.
  45. ^ Неймарк, Бен (2012). «Зеленый захват у ворот аптеки: производство розового барвинка на юге Мадагаскара». Журнал крестьянских исследований . 39 (2): 423–445. дои : 10.1080/03066150.2012.666975. S2CID  153584071 . Проверено 14 июля 2023 г.

Внешние ссылки