stringtranslate.com

Лейциновая молния

«Вид сверху», или схема спирального колеса , лейциновой молнии, где d представляет собой лейцин , расположенный вместе с другими аминокислотами на двух параллельных альфа-спиралях .

Лейциновая молния (или лейциновые ножницы [1] ) является распространенным трехмерным структурным мотивом в белках. Впервые они были описаны Ландшульцем и его коллегами в 1988 году [2] , когда они обнаружили, что белок, связывающий энхансер, имеет очень характерный сегмент из 30 аминокислот, и отображение этих аминокислотных последовательностей на идеализированной альфа-спирали выявило периодическое повторение остатков лейцина в каждой седьмой позиции на расстоянии, охватывающем восемь спиральных витков. Было высказано предположение, что полипептидные сегменты, содержащие эти периодические массивы остатков лейцина, существуют в альфа-спиральной конформации, а боковые цепи лейцина из одной альфа-спирали переплетаются с боковыми цепями из альфа-спирали второго полипептида, облегчая димеризацию.

Лейциновые молнии являются мотивом димеризации класса bZIP (базовая область лейциновой молнии) эукариотических факторов транскрипции . [3] Домен bZIP имеет длину от 60 до 80 аминокислот с высококонсервативной основной областью связывания ДНК и более диверсифицированной областью димеризации лейциновой молнии. [4] Локализация лейцинов имеет решающее значение для связывания ДНК с белками. Лейциновые молнии присутствуют как в эукариотических, так и в прокариотических регуляторных белках, но в основном являются особенностью эукариот. Их также можно просто аннотировать как ZIP, и мотивы, подобные ZIP, были обнаружены в белках, отличных от факторов транскрипции, и считаются одним из общих белковых модулей для белок-белковых взаимодействий . [5]

Последовательность и структура

Другой домен связывания ДНК, димер спираль-петля-спираль (HLH), показан связанным с фрагментом ДНК — каждая альфа-спираль представляет собой мономер.

Лейциновая молния создается путем димеризации двух специфических мономеров альфа-спирали , связанных с ДНК. Лейциновая молния образуется путем амфипатического взаимодействия между двумя доменами ZIP. Домен ZIP находится в альфа-спирали каждого мономера и содержит лейцины или лейциноподобные аминокислоты. Эти аминокислоты разнесены в полипептидной последовательности каждого региона таким образом, что когда последовательность свернута в трехмерную альфа-спираль, остатки лейцина выстраиваются на одной стороне спирали. Этот регион альфа-спирали, содержащий выстроенные в линию лейцины, называется доменом ZIP, и лейцины из каждого домена ZIP могут слабо взаимодействовать с лейцинами из других доменов ZIP, обратимо удерживая их альфа-спирали вместе (димеризация). Когда эти альфа-спирали димеризуются, образуется молния. Гидрофобная сторона спирали образует димер с собой или другой подобной спиралью, скрывая неполярные аминокислоты от растворителя . Гидрофильная сторона спирали взаимодействует с водой в растворителе .

Мотивы лейциновой молнии считаются подтипом спиральных спиралей , которые построены двумя или более альфа-спиралями, которые намотаны друг на друга, образуя суперспираль . Спиральные спирали содержат 3- и 4-остаточные повторы, чей рисунок гидрофобности и состав остатков совместимы со структурой амфипатических альфа-спиралей. Чередующиеся элементы последовательности из трех и четырех остатков составляют гептадные повторы , в которых аминокислоты обозначены от a' до g'. [6] В то время как остатки в положениях a и d, как правило, гидрофобны и образуют зигзагообразный рисунок из выступов и отверстий, которые сцепляются с аналогичным рисунком на другой нити, образуя плотно прилегающее гидрофобное ядро, [7] остатки в положениях e и g являются заряженными остатками, способствующими электростатическому взаимодействию. [8]

В случае лейциновых молний лейцины преобладают в позиции d гептадного повтора. Эти остатки упаковываются друг против друга каждый второй оборот альфа-спиралей, а гидрофобная область между двумя спиралями дополняется остатками в позициях a, которые также часто являются гидрофобными. Их называют спиральными спиралями, если только не доказано, что они важны для функции белка. Если это так, то они аннотируются в подразделе «домен», который будет доменом bZIP. [9]

Два различных типа таких a-спиралей могут объединяться в пары, образуя гетеродимерную лейциновую молнию. С неполярными аминокислотными остатками в положении e или g гетеротетрамер, состоящий из 2 различных лейциновых молний, ​​может быть получен in vitro, что подразумевает, что общая гидрофобность поверхности взаимодействия и взаимодействие Ван-дер-Ваальса могут изменять организацию спиральных спиралей и играть роль в формировании гетеродимера лейциновой молнии. [10]

Специфическое связывание между белками bZIP и ДНК

BZIP взаимодействует с ДНК через основные, аминные остатки (см. основные аминокислоты в ( предоставленной таблице (сортировать по pH)) определенных аминокислот в «основном» домене, таких как лизины и аргинины . Эти основные остатки взаимодействуют в большой бороздке ДНК, образуя специфичные для последовательности взаимодействия. Механизм регуляции транскрипции белками bZIP был подробно изучен. Большинство белков bZIP демонстрируют высокую аффинность связывания с мотивами ACGT, которые включают CACGTG (G box), GACGTC (C box), TACGTA (A box), AACGTT (T box) и мотив GCN4, а именно TGA(G/C)TCA. [2] [4] [11] Гетеродимеры bZIP существуют у различных эукариот и чаще встречаются в организмах с более высокой сложностью эволюции. [12] Гетеродимерные белки bZIP отличаются от гомодимерных bZIP и друг от друга аффинностью белок-белкового взаимодействия. [13] Эти гетеродимеры демонстрируют сложную специфичность связывания ДНК . При объединении с другим партнером большинство пар bZIP связываются с последовательностями ДНК, которые предпочитает каждый отдельный партнер. В некоторых случаях димеризация разных партнеров bZIP может изменить последовательность ДНК, на которую нацелена пара, таким образом, который нельзя было бы предсказать на основе предпочтений каждого партнера в отдельности. Это говорит о том, что, будучи гетеродимерами, факторы транскрипции bZIP способны изменять свои предпочтения относительно того, на какое место в ДНК они нацелены. Способность домена bZIP образовывать димеры с разными партнерами значительно расширяет области генома, с которыми могут связываться факторы транскрипции bZIP и из которых они могут регулировать экспрессию генов. [13]

Небольшое количество факторов bZIP, таких как OsOBF1, также может распознавать палиндромные последовательности . [14] Однако другие, включая LIP19, OsZIP-2a и OsZIP-2b, не связываются с последовательностями ДНК. Вместо этого эти белки bZIP образуют гетеродимеры с другими bZIP для регулирования транскрипционной активности . [14] [15]

Биология

Регуляторные белки лейциновой молнии включают c-fos и c-jun (фактор транскрипции AP1), важные регуляторы нормального развития, [16] а также члены семейства myc, включая myc , max и mxd1 . Если они перепроизводятся или мутируют в жизненно важной области, они могут вызвать рак . [16]

BZIP, содержащий факторы транскрипции, регулирует различные биологические процессы

Белок, регулируемый ядерным фактором интерлейкина 3, содержащий bZIP ( NFIL3 ), является репрессором транскрипции, который играет множественную роль в регуляции различных биологических процессов. Белок NFIL3 состоит из 462 аминокислот, включая домен b-ZIP. N-концевая часть домена содержит основной мотив, который напрямую связывается с ДНК. C-концевая часть домена b-ZIP содержит амфипатическую область лейциновой молнии, которая опосредует гомо- и гетеродимеризацию.

Экспрессия гена Nfil3 изменяется вместе с циркадным циклом , а NFIL3, как фактор репрессии, регулирует циркадный ритм. NFIL3 конкурирует с активатором транскрипции D-сайта альбуминового промотора связывающего белка ( DBP ) за связывание с элементами D-box в ДНК, что является одним из сайтов консенсуса циркадного фактора транскрипции. DBP — это еще один белок bZIP, который демонстрирует противоположный портфель уровней экспрессии по сравнению с NFIL3. Когда уровень NFIL3 высок, гены, находящиеся под контролем элементов D-box, будут репрессированы. Сверхэкспрессия Nfil3 укорачивает циркадный цикл.

NFIL3 влияет на выживаемость клеток и участвует в онкогенезе. Показано, что NFIL3 является фактором выживания, который препятствует апоптотической гибели клеток во многих типах клеток и приводит к онкогенезу. Показано, что высокий уровень экспрессии NFIL3 связан с раком молочной железы. В раковых клетках NFIL3 ассоциируется с гистондеацетилазой 2 ( HDAC2 ) и подавляет проапоптотические гены, такие как суперсемейство лигандов фактора некроза опухоли, член 10 ( TRAIL ) и суперсемейство рецепторов TNF, член 6 (FAS), для предотвращения апоптоза. NFIL3 также может препятствовать апоптозу в раковых клетках, связываясь с ДНК и блокируя доступ фактора транскрипции Forkhead box O1 ( FOXO1 ) к генам гибели клеток, что подрывает клеточный цикл и способствует онкогенезу. При раке толстой кишки NFIL3 также может блокировать набор другого типа факторов транскрипции, белков, богатых пролином (PAR).

NFIL3 функционирует как репрессор генов, связанных с регенерацией нейронов. Nfil3 экспрессируется в нейронных клетках с потенциалом регенерации, чтобы держать рост клеток под контролем. Экспрессия Nfil3 индуцируется фосфорилированным белком связывания элемента ответа цАМФ ( CREB ), а белок NFIL3, в свою очередь, конкурирует за сайты связывания, общие с CREB и CCAAT/Enhancer Binding Protein ( CEBP ), что подавляет целевые гены CREB и CEBP, чтобы противодействовать эффекту сигнализации цАМФ. Между тем, NFIL3 связывается со своим собственным промотором, чтобы подавить свою собственную экспрессию, создавая отрицательную обратную связь регуляции регенерации нейронов.

Также обнаружено, что NFIL3 важен в иммунологии. Он необходим для естественных клеток-киллеров и жизненно важен для развития и функционирования других иммунных клеток, включая, помимо прочего, противовоспалительный ответ в Т-хелперных клетках , продукцию IgE из В-клеток, созревание дендритных клеток CD8a и праймирование Т-клеток CD8+. [17]

Ссылки

  1. ^ Glick DM (1997). Глоссарий биохимии и молекулярной биологии . Portland Press. ISBN 978-1-85578-088-0."ножницы для стрижки волос"
  2. ^ ab Landschulz WH, Johnson PF, McKnight SL (июнь 1988 г.). «Лейциновая молния: гипотетическая структура, общая для нового класса ДНК-связывающих белков». Science . 240 (4860): 1759–64. Bibcode :1988Sci...240.1759L. doi :10.1126/science.3289117. PMID  3289117. S2CID  42512.
  3. ^ Vinson CR, Sigler PB, McKnight SL (ноябрь 1989). «Модель ножничного захвата для распознавания ДНК семейством белков лейциновой молнии». Science . 246 (4932): 911–6. Bibcode :1989Sci...246..911V. doi :10.1126/science.2683088. PMID  2683088.
  4. ^ ab E ZG, Zhang YP, Zhou JH, Wang L (апрель 2014 г.). «Мини-обзор ролей семейства генов bZIP в рисе». Genetics and Molecular Research . 13 (2): 3025–36. doi : 10.4238/2014.April.16.11 . PMID  24782137.
  5. ^ Хакошима, Т. (2005). «Лейциновые молнии». Энциклопедия наук о жизни . doi :10.1038/npg.els.0005049. ISBN 0470016175.
  6. ^ Hodges RS, Sodek J, Smillie LB, Jurasek L (1973). «Тропомиозин: последовательность аминокислот и спирально-спиральная структура». Симпозиумы по количественной биологии в Колд-Спринг-Харбор . 37 : 299–310. doi :10.1101/SQB.1973.037.01.040. ISSN  0091-7451.
  7. ^ Крик ФХ (сентябрь 1953 г.). «Упаковка α-спиралей: простые спиральные спирали». Acta Crystallographica . 10 (6 (8-9)): 689–97. doi : 10.1107/s0365110x53001964 .
  8. ^ Мейсон Дж. М., Арндт К. М. (февраль 2004 г.). «Домены спиральной спирали: стабильность, специфичность и биологические последствия». ChemBioChem . 5 (2): 170–6. doi :10.1002/cbic.200300781. PMID  14760737. S2CID  39252601.
  9. ^ Крылов Д., Винсон CR (2001). "Лейциновая молния". Энциклопедия наук о жизни . doi :10.1038/npg.els.0003001. ISBN 0470016175.
  10. ^ Дэн Ю, Лю Дж, Чжэн Q, Ли Q, Калленбах Н.Р., Лу М (сентябрь 2008 г.). «Гетерспецифический тетрамер лейциновой молнии». Химия и биология . 15 (9): 908–19. doi : 10.1016/j.chembiol.2008.07.008 . ПМК 7111190 . ПМИД  18804028. 
  11. ^ Nijhawan A, Jain M, Tyagi AK, Khurana JP (февраль 2008 г.). «Геномный обзор и анализ экспрессии генов семейства основных факторов транскрипции лейциновой молнии в рисе». Физиология растений . 146 (2): 333–50. doi :10.1104/pp.107.112821. PMC 2245831. PMID  18065552 . 
  12. ^ Reinke AW, Baek J, Ashenberg O, Keating AE (май 2013 г.). «Сети белок-белковых взаимодействий bZIP диверсифицировались за миллиард лет эволюции». Science . 340 (6133): 730–4. Bibcode :2013Sci...340..730R. doi :10.1126/science.1233465. PMC 4115154 . PMID  23661758. 
  13. ^ Аб Родригес-Мартинес Х.А., Рейнке А.В., Бхимсария Д., Китинг А.Е., Ансари А.З. (февраль 2017 г.). «Комбинаторные димеры bZIP демонстрируют сложную картину специфичности связывания ДНК». электронная жизнь . 6 : е19272. doi : 10.7554/eLife.19272 . ПМЦ 5349851 . ПМИД  28186491. 
  14. ^ ab Shimizu H, Sato K, Berberich T, Miyazaki A, Ozaki R, Imai R, Kusano T (октябрь 2005 г.). "LIP19, белок лейциновой молнии основного региона, является молекулярным переключателем типа Fos в холодовой сигнализации рисовых растений". Plant & Cell Physiology . 46 (10): 1623–34. doi : 10.1093/pcp/pci178 . PMID  16051676.
  15. ^ Nantel A, Quatrano RS (декабрь 1996 г.). «Характеристика трех факторов рисовой основной/лейциновой молнии, включая два ингибитора активности связывания ДНК EmBP-1». Журнал биологической химии . 271 (49): 31296–305. doi : 10.1074/jbc.271.49.31296 . PMID  8940135.
  16. ^ ab Curran, Tom; Franza, B.Robert (ноябрь 1988 г.). «Fos and jun: The AP-1 connection». Cell . 55 (3): 395–397. doi :10.1016/0092-8674(88)90024-4. ISSN  0092-8674. PMID  3141060. S2CID  5068895.
  17. ^ Кенири, Меган; Дирт, Роберт К.; Персанс, Майкл; Парсонс, Рамон (2014-06-30). "Новые рубежи для фактора транскрипции NFIL3 bZIP при раке, метаболизме и не только". Discoveries . 2 (2): e15. doi :10.15190/d.2014.7. PMC 4629104 . PMID  26539561. 

Внешние ссылки