stringtranslate.com

SCN5A

Субъединица альфа белка натриевого канала типа 5 , также известная как Na V 1.5, является интегральным мембранным белком и субъединицей потенциалзависимого натриевого канала, устойчивого к тетродотоксину . Na V 1.5 в основном обнаруживается в сердечной мышце , где он опосредует быстрый приток ионов Na + (I Na ) через клеточную мембрану , что приводит к быстрой фазе деполяризации сердечного потенциала действия . Таким образом, он играет важную роль в распространении импульса через сердце . Огромное количество сердечных заболеваний связано с мутациями в Na V 1.5 (см. параграф генетика). SCN5A — это ген , кодирующий сердечный натриевый канал Na V 1.5.

Структура гена

SCN5A — высококонсервативный ген [5], расположенный на человеческой хромосоме 3, где он охватывает более 100 кб. Ген состоит из 28 экзонов , из которых экзон 1 и частично экзон 2 образуют 5'-нетранслируемую область ( 5'UTR ), а экзон 28 — 3'-нетранслируемую область ( 3'UTR ) РНК. SCN5A является частью семейства из 10 генов , которые кодируют различные типы натриевых каналов, т. е. мозгового типа ( Na V 1.1 , Na V 1.2 , Na V 1.3 , Na V 1.6 ), нейрональные каналы ( Na V 1.7 , Na V 1.8 и Na V 1.9 ), каналы скелетных мышц ( Na V 1.4 ) и сердечный натриевый канал Na V 1.5.

Модель выражения

SCN5A в основном экспрессируется в сердце, где экспрессия обильна в рабочем миокарде и проводящей ткани. Напротив, экспрессия низкая в синоатриальном узле и атриовентрикулярном узле . [6] Внутри сердца присутствует трансмуральный градиент экспрессии от субэндокарда к субсепикарду, с более высокой экспрессией SCN5A в эндокарде по сравнению с эпикардом . [6] SCN5A также экспрессируется в желудочно-кишечном тракте. [7]

Варианты сращивания

Для SCN5A описано более 10 различных изоформ сплайсинга, из которых несколько обладают различными функциональными свойствами. В сердце в основном экспрессируются две изоформы (соотношение 1:2), из которых наименее преобладающая содержит дополнительный глутамин в позиции 1077 (1077Q). Кроме того, различные изоформы экспрессируются во время эмбриональной жизни и у взрослых, отличаясь включением альтернативного экзона 6. [8]

Структура и функция белка

Na V 1.5 — это большой трансмембранный белок с 4 повторяющимися трансмембранными доменами (DI-DIV), содержащими по 6 трансмембранных охватывающих секций каждый (S1-S6). Поровая область каналов, через которые протекают ионы Na+, образована сегментами S5 и S6 4 ​​доменов. Чувствительность к напряжению опосредуется оставшимися сегментами, из которых положительно заряженные сегменты S4 играют фундаментальную роль. [5] [9]

Каналы Na V 1.5 в основном опосредуют ток натрия (I Na ) в сердечных клетках. I Na отвечает за быстрый подъем потенциала действия и, как таковой, играет решающую роль в распространении импульса через сердце. Конформационное состояние канала, которое зависит как от напряжения, так и от времени, определяет, открыт или закрыт канал. При потенциале покоя мембраны (около -85 мВ) каналы Na V 1.5 закрыты. При стимуле (через проводимость соседней клетки) мембрана деполяризуется, и каналы Na V 1.5 открываются посредством внешнего движения сегментов S4, что приводит к инициации потенциала действия. Одновременно процесс, называемый «быстрой инактивацией», приводит к закрытию каналов в течение нескольких миллисекунд. В физиологических условиях при инактивации каналы остаются в закрытом состоянии до тех пор, пока клеточная мембрана не реполяризуется, где необходимо восстановление после инактивации, прежде чем они снова станут доступны для активации. Во время потенциала действия сохраняется очень малая часть натриевого тока, которая не инактивируется полностью. Этот ток называется «поддерживающимся током», «поздним током» или «I Na,L ». [10] [11] Кроме того, некоторые каналы могут реактивироваться во время реполяризующей фазы потенциала действия в диапазоне потенциалов, где инактивация не является полной и показывает перекрытие с активацией, создавая так называемый «оконный ток». [12]

Субъединицы и партнеры по взаимодействию белков

На трафик, функцию и структуру Na V 1.5 могут влиять многие партнеры по взаимодействию белков, которые были идентифицированы на сегодняшний день (для подробного обзора см. Abriel et al. 2010). [13] Из них 4 бета-субъединицы натриевых каналов, кодируемые генами SCN1B , SCN2B , SCN3B и SCN4B , образуют важную категорию. В целом, бета-субъединицы усиливают функцию Na V 1.5 либо путем изменения внутренних свойств, либо путем воздействия на процесс трафика на поверхность клетки.

Помимо бета-субъединиц, известно, что другие белки, такие как кальмодулин , кальмодулинкиназа II δc , анкирин-G и плакофилин-2 , взаимодействуют и модулируют функцию Na V 1.5. [13] Некоторые из них также связаны с генетическими и приобретенными заболеваниями сердца. [14] [15]

Генетика

Мутации в SCN5A, которые могут привести к потере и/или усилению функции канала, связаны со спектром сердечных заболеваний. Патогенные мутации обычно демонстрируют аутосомно-доминантный тип наследования, хотя описаны также сложные гетерозиготные формы мутаций SCN5A. Кроме того, мутации могут выступать в качестве модификатора заболевания, особенно в семьях, где отсутствие прямой причинно-следственной связи отражается сложными моделями наследования. Значительное количество людей (2-7%) в общей популяции несут редкий (частота популяции <1%), [16] вариант изменения белка в гене, что подчеркивает сложность прямой связи мутаций с наблюдаемыми фенотипами. Мутации, которые приводят к одному и тому же биофизическому эффекту, могут вызывать различные заболевания.

На сегодняшний день мутации потери функции связаны с синдромом Бругада (СБ), [17] [18] [19] прогрессирующим заболеванием сердечной проводимости ( болезнь Лева-Ленегра ), [20] [21] дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), [22] [23] синдромом слабости синусового узла [ 24] и мерцательной аритмией. [25]

Мутации, приводящие к усилению функции, являются причиной синдрома удлиненного интервала QT 3-го типа [19] [26] и также в последнее время связаны с мультифокальными эктопическими преждевременными сокращениями, связанными с синдромом Пуркинье (MEPPC) [23] [27]. Некоторые мутации, приводящие к усилению функции, также связаны с ФП и ДКМП . [28] Усиление функции Na V 1.5 обычно отражается в увеличении I Na,L , замедлении скорости инактивации или сдвиге в зависимости от напряжения активации или инактивации (что приводит к увеличению тока окна).

Считается, что мутации SCN5A обнаруживаются у непропорционально большого числа людей с синдромом раздраженного кишечника , особенно при варианте с преобладанием запоров (СРК-С). [7] [29] Возникающий дефект приводит к нарушению функции кишечника, затрагивая канал Nav1.5 в гладких мышцах толстой кишки и клетках водителя ритма. [7] Исследователям удалось вылечить случай СРК-С с помощью мексилетина , чтобы восстановить каналы Nav1.5, устранив запоры и боли в животе . [30] [ ненадежный медицинский источник ] [31]

Вариации SCN5A в общей популяции

Генетические вариации в SCN5A, т. е. однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), были описаны как в кодирующих, так и в некодирующих областях гена. Эти вариации обычно присутствуют с относительно высокой частотой в общей популяции. Исследования ассоциаций по геному ( GWAS ) использовали этот тип общей генетической вариации для идентификации генетических локусов, связанных с изменчивостью фенотипических признаков. В области сердечно-сосудистой медицины этот мощный метод использовался для обнаружения локусов, вовлеченных в вариацию электрокардиографических параметров (т. е. длительность интервалов PR , QRS и QTc ) в общей популяции. [16] Обоснованием этой методики является то, что общая генетическая вариация, присутствующая в общей популяции, может влиять на сердечную проводимость у здоровых людей. Эти исследования последовательно идентифицировали геномную область SCN5A-SCN10A на хромосоме 3, которая связана с вариацией интервала QTc, продолжительности QRS и интервала PR. [16] Эти результаты указывают на то, что генетическая изменчивость в локусе SCN5A не только участвует в генетике заболевания, но и играет роль в изменчивости сердечной функции между людьми в общей популяции.

НаВ1.5 как фармакологическая цель

Сердечный натриевый канал Na V 1.5 долгое время был распространенной целью в фармакологическом лечении аритмических событий. Классически блокаторы натриевых каналов , которые блокируют пиковый натриевый ток, классифицируются как антиаритмические средства класса I и далее подразделяются на классы IA, IB и IC, в зависимости от их способности изменять длину сердечного потенциала действия. [32] [33] Использование таких блокаторов натриевых каналов, среди прочего, показано пациентам с желудочковой реципрокной тахиаритмией в условиях сердечной ишемии и пациентам с мерцательной аритмией при отсутствии структурного заболевания сердца. [33]

Смотрите также

Примечания

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000183873 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032511 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Catterall WA (2014). «Натриевые каналы, наследственная эпилепсия и противоэпилептические препараты». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 54 : 317–338. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-011112-140232 . PMID  24392695.
  6. ^ ab Remme CA, Verkerk AO, Hoogaars WM, Aanhaanen WT, Scicluna BP, Annink C и др. (сентябрь 2009 г.). «Сердечный натриевый канал демонстрирует дифференциальное распределение в системе проводимости и трансмуральную гетерогенность в миокарде желудочков мыши». Базовые исследования в кардиологии . 104 (5): 511–522. doi :10.1007/s00395-009-0012-8. PMC 2722719. PMID  19255801 . 
  7. ^ abc Beyder A, Farrugia G (октябрь 2016 г.). «Ионные каналопатии при функциональных расстройствах ЖКТ». American Journal of Physiology. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 311 (4): G581–G586. doi :10.1152/ajpgi.00237.2016. PMC 5142191. PMID  27514480 . 
  8. ^ Schroeter A, Walzik S, Blechschmidt S, Haufe V, Benndorf K, Zimmer T (июль 2010 г.). «Структура и функция вариантов сплайсинга сердечного потенциал-зависимого натриевого канала Na(v)1.5». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 49 (1): 16–24. doi :10.1016/j.yjmcc.2010.04.004. PMID  20398673.
  9. ^ Chen-Izu Y, Shaw RM, Pitt GS, Yarov-Yarovoy V, Sack JT, Abriel H и др. (март 2015 г.). «Функция, регуляция, структура, транспортировка и секвестрация Na+-каналов». Журнал физиологии . 593 (6): 1347–1360. doi :10.1113/jphysiol.2014.281428. PMC 4376415. PMID  25772290 . 
  10. ^ Мальцев ВА, Саббах ХН, Хиггинс РС, Сильверман Н, Леш М, Ундровинас АИ (декабрь 1998 г.). «Новый, сверхмедленный инактивирующий натриевый ток в желудочковых кардиомиоцитах человека». Циркуляция . 98 (23): 2545–2552. doi : 10.1161/01.cir.98.23.2545 . PMID  9843461.
  11. ^ Sakmann BF, Spindler AJ, Bryant SM, Linz KW, Noble D (ноябрь 2000 г.). «Распределение постоянного тока натрия через стенку желудочка у морских свинок». Circulation Research . 87 (10): 910–914. doi : 10.1161/01.res.87.10.910 . PMID  11073887.
  12. ^ Attwell D, Cohen I, Eisner D, Ohba M, Ojeda C (март 1979). "Устойчивый TTX-чувствительный ("оконный") натриевый ток в сердечных волокнах Пуркинье". Pflugers Archiv . 379 (2): 137–142. doi :10.1007/bf00586939. PMID  571107. S2CID  9145214.
  13. ^ ab Abriel H (январь 2010 г.). «Сердечный натриевый канал Na(v)1.5 и взаимодействующие белки: физиология и патофизиология». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 48 (1): 2–11. doi :10.1016/j.yjmcc.2009.08.025. PMID  19744495.
  14. ^ Herren AW, Bers DM, Grandi E (август 2013 г.). «Посттрансляционные модификации сердечного Na-канала: вклад фосфорилирования, зависящего от CaMKII, в приобретенные аритмии». American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology . 305 (4): H431–H445. doi :10.1152/ajpheart.00306.2013. PMC 3891248 . PMID  23771687. 
  15. ^ Cerrone M, Lin X, Zhang M, Agullo-Pascual E, Pfenniger A, Chkourko Gusky H и др. (март 2014 г.). «Миссенс-мутации в плакофилине-2 вызывают дефицит натриевого тока и ассоциируются с фенотипом синдрома Бругада». Circulation . 129 (10): 1092–1103. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003077. PMC 3954430 . PMID  24352520. 
  16. ^ abc Lodder EM, Bezzina CR (январь 2014). «Геномика электрической функции сердца». Briefings in Functional Genomics . 13 (1): 39–50. doi :10.1093/bfgp/elt029. PMID  23956259.
  17. ^ Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P, et al. (март 1998). «Генетическая основа и молекулярный механизм идиопатической фибрилляции желудочков». Nature . 392 (6673): 293–296. Bibcode :1998Natur.392..293C. doi :10.1038/32675. PMID  9521325. S2CID  4315426.
  18. ^ Bezzina C, Veldkamp MW, van Den Berg MP, Postma AV, Rook MB, Viersma JW и др. (декабрь 1999 г.). «Единственная мутация Na(+)-канала, вызывающая как синдромы удлиненного QT, так и синдром Бругада». Circulation Research . 85 (12): 1206–1213. doi : 10.1161/01.res.85.12.1206 . PMID  10590249.
  19. ^ ab Remme CA, Verkerk AO, Nuyens D, van Ginneken AC, van Brunschot S, Belterman CN и др. (декабрь 2006 г.). «Синдром перекрытия заболевания сердечных натриевых каналов у мышей, несущих эквивалентную мутацию человеческого SCN5A-1795insD». Тираж . 114 (24): 2584–2594. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653949. PMID  17145985. S2CID  10008930.
  20. ^ Schott JJ, Alshinawi C, Kyndt F, Probst V, Hoorntje TM, Hulsbeek M, et al. (сентябрь 1999 г.). «Дефекты сердечной проводимости связаны с мутациями в SCN5A». Nature Genetics . 23 (1): 20–21. doi :10.1038/12618. PMID  10471492. S2CID  7595466.
  21. ^ Tan HL, Bink-Boelkens MT, Bezzina CR, Viswanathan PC, Beaufort-Krol GC, van Tintelen PJ и др. (февраль 2001 г.). «Мутация натриевого канала вызывает изолированное заболевание сердечной проводимости». Nature . 409 (6823): 1043–1047. Bibcode :2001Natur.409.1043T. doi :10.1038/35059090. PMID  11234013. S2CID  4422570.
  22. ^ McNair WP, Ku L, Taylor MR, Fain PR, Dao D, Wolfel E и др. (октябрь 2004 г.). «Мутация SCN5A, связанная с дилатационной кардиомиопатией, нарушением проводимости и аритмией». Circulation . 110 (15): 2163–2167. doi : 10.1161/01.CIR.0000144458.58660.BB . PMID  15466643.
  23. ^ ab Laurent G, Saal S, Amarouch MY, Béziau DM, Marsman RF, Faivre L, et al. (Июль 2012 г.). «Мультифокальные эктопические преждевременные сокращения, связанные с Пуркинье: новая сердечная каналопатия, связанная с SCN5A». Журнал Американского колледжа кардиологии . 60 (2): 144–156. doi : 10.1016/j.jacc.2012.02.052 . PMID  22766342.
  24. ^ Benson DW, Wang DW, Dyment M, Knilans TK, Fish FA, Strieper MJ и др. (октябрь 2003 г.). «Врожденный синдром слабости синусового узла, вызванный рецессивными мутациями в гене сердечного натриевого канала (SCN5A)». Журнал клинических исследований . 112 (7): 1019–1028. doi :10.1172/JCI18062. PMC 198523. PMID  14523039 . 
  25. ^ Makiyama T, Akao M, Shizuta S, Doi T, Nishiyama K, Oka Y и др. (октябрь 2008 г.). «Новая мутация усиления функции SCN5A M1875T, связанная с семейной фибрилляцией предсердий». Журнал Американского колледжа кардиологии . 52 (16): 1326–1334. doi : 10.1016/j.jacc.2008.07.013 . PMID  18929244.
  26. ^ Wang Q, Shen J, Splawski I, Atkinson D, Li Z, Robinson JL и др. (март 1995 г.). «Мутации SCN5A, связанные с наследственной сердечной аритмией, синдромом удлиненного интервала QT». Cell . 80 (5): 805–811. doi : 10.1016/0092-8674(95)90359-3 . PMID  7889574. S2CID  15418443.
  27. ^ Mann SA, Castro ML, Ohanian M, Guo G, Zodgekar P, Sheu A и др. (октябрь 2012 г.). «Мутация R222Q SCN5A связана с обратимой желудочковой эктопией и дилатационной кардиомиопатией». Журнал Американского колледжа кардиологии . 60 (16): 1566–1573. doi : 10.1016/j.jacc.2012.05.050 . PMID  22999724.
  28. ^ Olson TM, Michels VV, Ballew JD, Reyna SP, Karst ML, Herron KJ и др. (январь 2005 г.). «Мутации натриевых каналов и восприимчивость к сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий». JAMA . 293 (4): 447–454. doi :10.1001/jama.293.4.447. PMC 2039897 . PMID  15671429. 
  29. ^ Verstraelen TE, Ter Bekke RM, Volders PG, Masclee AA, Kruimel JW (июль 2015 г.). «Роль кодируемой SCN5A каналопатии при синдроме раздраженного кишечника и других желудочно-кишечных расстройствах». Neurogastroenterology and Motility . 27 (7): 906–913. doi :10.1111/nmo.12569. PMID  25898860. S2CID  5055360.
  30. ^ Бейдер А., Маццоне А., Стреге П. Р., Тестер Д. Х., Сайто Я. А., Бернард СЕ. и др. (Июнь 2014 г.). «Потеря функции потенциалзависимого натриевого канала NaV1.5 (каналопатии) у пациентов с синдромом раздраженного кишечника». Гастроэнтерология . 146 (7): 1659–1668. doi :10.1053/j.gastro.2014.02.054. PMC 4096335. PMID  24613995 . 
  31. ^ Beyder A, Strege PR, Bernard CE, Mazzone A, Tester DJ, Saito YA и др. (сентябрь 2013 г.). «Мексилетин устраняет дисфункцию мутации Nav1.5 A997t и восстанавливает функцию кишечника у пациента с синдромом раздраженного кишечника (СРК)». Neurogastroenterology and Motility . Т. 25. Hoboken NJ: Wiley-Blackwell. стр. 6.
  32. ^ Milne JR, Hellestrand KJ, Bexton RS, Burnett PJ, Debbas NM, Camm AJ (февраль 1984 г.). «Антиаритмические препараты класса 1 — характерные электрокардиографические различия при оценке с помощью предсердной и желудочковой стимуляции». European Heart Journal . 5 (2): 99–107. doi :10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a061633. PMID  6723689.
  33. ^ ab Balser JR (апрель 2001 г.). «Сердечный натриевый канал: функция пропускания и молекулярная фармакология». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 33 (4): 599–613. doi :10.1006/jmcc.2000.1346. PMID  11273715. S2CID  35893248.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки