stringtranslate.com

Мусцимол

Мусцимол (также известный как агарин или пантерин ) является одним из основных психоактивных компонентов Amanita muscaria и родственных видов грибов. Мусцимол является мощным и селективным ортостерическим агонистом рецептора ГАМК А [3] и проявляет седативно-снотворное , депрессивное и галлюциногенное психоактивное действие . Это бесцветное или белое твердое вещество классифицируется как изоксазол .

Мусцимол прошел I фазу клинических испытаний при эпилепсии, но исследование было прекращено. [4]

Мусцимол, агонист рецептора ГАМК А , способен значительно облегчить боль на пике своего эффекта, как показывают недавние исследования 2023 года. С тех пор он был запрещен на федеральном уровне в Австралии и ожидает рассмотрения FDA в Соединенных Штатах, но ученые полагают, что он может облегчить боль так же, как и некоторые опиоиды , без особого риска зависимости, связанного с опиоидами. [5]

Биохимия

Мусцимол является одним из психоактивных соединений, ответственных за последствия интоксикации Amanita muscaria . Иботеновая кислота , нейротоксический вторичный метаболит Amanita muscaria , служит пролекарством для мусцимола при проглатывании или высушивании гриба, превращаясь в мусцимол посредством декарбоксилирования . [6]

Мусцимол вырабатывается в грибах Amanita muscaria (мухомор) и Amanita pantherina вместе с мускарином (который присутствует в следовых количествах и не активен), мусказоном и иботеновой кислотой . [7] [8] A. muscaria и A. pantherina следует употреблять с осторожностью и готовить правильно, чтобы уменьшить тошноту. У A. muscaria слой чуть ниже кожи шляпки содержит наибольшее количество мусцимола и, следовательно, является наиболее психоактивной частью. [9]

Amanita muscaria , содержащая мусцимол.

Фармакология

Молекулы ГАМК и мусцимола могут иметь схожие трехмерные конформации , которые показаны на этом изображении наложенными друг на друга. Из-за этого сходства мусцимол связывается с определенными ГАМК-рецепторами. [8]

Мусцимол является мощным агонистом ГАМК А , активирующим рецептор главного тормозного нейротрансмиттера мозга , ГАМК . Мусцимол связывается с тем же участком рецепторного комплекса ГАМК А , что и сама ГАМК, в отличие от других ГАМКергических препаратов, таких как барбитураты и бензодиазепины , которые связываются с отдельными регуляторными участками. [10] Рецепторы ГАМК А широко распространены в головном мозге, поэтому при введении мусцимола он изменяет активность нейронов во многих областях, включая кору головного мозга , гиппокамп и мозжечок . Хотя мусцимол обычно считается селективным агонистом ГАМК А с исключительно высоким сродством к ГАМК А -дельта-рецепторам, [11] [12] [6] он также является частичным агонистом ГАМК А -ро- рецептора, и поэтому его диапазон Эффектов возникает в результате комбинированного действия более чем на один подтип рецептора ГАМК А. [13]

Научные исследования показали, что дозировка активного ингредиента мусцимола обычно не точна, поскольку его необходимо экстрагировать из сушеного гриба мухомора. Однако сообщается, что психоактивная доза мусцимола составляет от 8 до 15 мг. Всего лишь грамм сушеного мухомора может содержать такое количество мусцимола; однако эффективность разных грибов сильно различается. [14]

При употреблении значительный процент мусцимола не метаболизируется и, таким образом, выводится с мочой - феномен, который используют сибирские практики традиционного энтеогенного использования Amanita muscaria . [15]

Было обнаружено , что у пациентов с болезнью Хантингтона и хронической шизофренией пероральные дозы мусцимола вызывают повышение уровня пролактина и гормона роста. [16]

Во время теста с участием кроликов, подключенных к ЭЭГ , мусцимол продемонстрировал отчетливо синхронизированную запись ЭЭГ . Это существенно отличается от серотонинергических психоделиков , у которых мозговые волны обычно демонстрируют десинхронизацию. При более высоких дозах (2 мг/кг внутривенно ) на ЭЭГ будут наблюдаться характерные всплески. [17]

Последствия

К ним относятся эйфория , сновидческое ( осознанное ) состояние ума, внетелесные переживания и синестезия . [ нужна ссылка ] Отрицательные эффекты включают легкую или умеренную тошноту , дискомфорт в желудке, повышенное слюноотделение , подергивание мышц или тремор. При приеме больших доз может ощущаться сильная диссоциация или делирий . [ нужна цитация ] Многие эффекты мусцимола согласуются с его фармакологией как агониста рецептора ГАМК А , оказывающего множество депрессивных или седативно - снотворных эффектов. Однако в целом профиль действия седативных препаратов нетипичен, но мусцимол, как и Z-препараты , может вызывать галлюциногенные изменения восприятия. Галлюциногенный эффект, вызываемый мусцимолом, наиболее близко сопоставим с галлюциногенными/ лилипутическими побочными эффектами, вызываемыми некоторыми другими ГАМКергическими препаратами, такими как золпидем . [18] [19]

Химия

Состав

Мусцимол был впервые выделен из Amanita pantherina Ондой в 1964 году [20] и считался аминокислотой или пептидом . Структура была затем выяснена Такемото, [21] Югстером, [22] и Боуденом. [23] Мусцимол представляет собой полужесткий изоксазол , содержащий как спиртовые , так и аминометильные заместители. [24] Мусцимол обычно изображается как таутомер , где он принимает амидоподобную конфигурацию. [25] Его также часто называют цвиттерионом . [26]

Изоляция

Мусцимол можно извлечь из мякоти Amanita muscaria путем обработки кипящей водой с последующим быстрым охлаждением и дальнейшей обработкой основной смолой . Его промывают водой и элюируют уксусной кислотой с помощью колоночной хроматографии . Элюат сушат вымораживанием, растворяют в воде и пропускают через колонку с фосфатом целлюлозы . [27] Последующее элюирование гидроксидом аммония и перекристаллизация из спирта приводит к получению чистого мусцимола. [28]

В тех случаях, когда чистый мусцимол не требуется, например, для рекреационного или духовного использования, неочищенный экстракт часто готовят путем кипячения сушеного мухомора в воде в течение тридцати минут. [29]

Химический синтез

Мусцимол был синтезирован в 1965 году Ганье [30] , который использовал исходный бромизоксазол в двухстадийной реакции. 3-бром-5-аминометилизоксазол (1) кипятили с обратным холодильником в смеси метанола и гидроксида калия в течение 30 часов, в результате чего получали 3-метокси-5-аминометилизоксазол (2) с выходом 60%.

(2) затем кипятили с обратным холодильником в концентрированной соляной кислоте для гидролиза метоксигруппы , а цвиттер - ион кристаллизовали из раствора метанола и тетрагидрофурана после добавления триэтиламина , что приводило к выходу 50%. [30]

Химики сообщают, что изо всех сил пытались воспроизвести эти результаты. [31] [32] Были разработаны более надежные и масштабируемые процедуры, двумя примерами которых являются синтезы МакКэрри [33] и Вараси. [26]

Синтез МакКэрри представляет собой трехстадийный синтез с участием ацетилида лития , полученного из пропаргилхлорида . Ацетилид (3) растворяли в эфире , охлаждали до -40°C и обрабатывали избытком этилхлорформиата с получением этил-4-хлортетролата (4) с выходом 70%. (4) затем добавляли к раствору воды, метанола и гидроксиламина при -35°C. При pH от 8,5 до 9 изоксазол (5) был выделен с выходом 41%. Мусцимол образовывался с выходом 65% при растворении (5) в насыщенном растворе метанола и безводного аммиака и нагревании от 0 °С до 50 °С. Общая доходность составила 18,7%. [33]

Синтез Вараси отличается недорогими исходными материалами и мягкими условиями. Он начинается с комбинации 2,3-дихлор-1-пропена (6), бикарбоната калия , воды и дибромформальдоксима (7), растворенных в этилацетате . 5-Хлорметил-3-бромизоксазол (8) экстрагировали с экспериментальным выходом 81%. 5-Аминометил-3-бромизоксазол (9) образуется с выходом 90% соединением (8) и гидроксида аммония в диоксане . [26]

(9) затем кипятили с гидроксидом калия в метаноле с получением 5-аминометил-3-метоксиизоксазола (10) с выходом 66%. Последующее кипячение (10) с бромистоводородной кислотой и уксусной кислотой привело к образованию мусцимола с выходом 62%. Общий выход синтеза составил 30%. [26]

Токсичность

Средняя смертельная доза для мышей составляет 3,8 мг/кг подкожно, 2,5 мг/кг внутрибрюшинно. СД 50 для крыс составляет 4,5 мг/кг внутривенно, 45 мг/кг перорально. [34]

Смертельные случаи среди людей редки, в основном случаются у маленьких детей, пожилых людей или людей с серьезными хроническими заболеваниями. [35]

Легальное положение

Австралия

Мусцимол считается запрещенным веществом Списка 9 в Австралии в соответствии со Стандартом по ядам (октябрь 2015 г.). Вещество Списка 9 — это вещество, «которым можно злоупотреблять или использовать не по назначению, производство, хранение, продажа или использование которого должно быть запрещено законом, за исключением случаев, когда это необходимо для медицинских или научных исследований или для аналитических, учебных или учебных целей с одобрения Органы здравоохранения Содружества и/или штата или территории». [36]

Соединенные Штаты

Ни Amanita muscaria , ни мусцимол не считаются контролируемыми веществами федеральным правительством США . Это означает, что выращивание, хранение и распространение не регулируются федеральным правительством США. [37] [38] Законность Amanita muscaria и мусцимола в качестве ингредиентов пищевых продуктов неясна, поскольку ни один из них не одобрен FDA в качестве пищевых добавок . Однако регулирующие органы сельского хозяйства Флориды возбудили иск против одного продавца продукции Amanita после того , как агентство установило, что такая продукция считается фальсифицированной в соответствии с законодательством штата. [39]

Мусцимол может регулироваться на государственном уровне. Закон штата Луизиана № 159 запретил хранение и выращивание Amanita muscaria, за исключением декоративных или эстетических целей. Закон запрещает препараты Amanita muscaria , предназначенные для потребления человеком, включая мусцимол, за исключением тех случаев, когда они входят в состав законно произведенных пищевых продуктов или пищевых добавок. [40]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Индекс Merck , 12-е издание
  2. ^ "Мускимол". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
  3. ^ Джонстон, Джорджия (октябрь 2014 г.). «Мусцимол как ионотропный агонист рецепторов ГАМК». Нейрохимические исследования . 39 (10): 1942–1947. дои : 10.1007/s11064-014-1245-y. PMID  24473816. S2CID  13364321.
  4. ^ Хейсс Дж.Д., Уолбридж С., Рене'Смит Р.Н., Сато С., Олдфилд Э.Х., Лонсер Р.Р. (август 2012 г.). «174 Доклинические и клинические исследования с усиленной конвекцией доставкой мусцимола в очаг эпилепсии». Нейрохирургия . 71 (2): Е568. doi : 10.1227/01.neu.0000417764.02569.dc. ISSN  0148-396X.
  5. ^ Рамавад Х.А., Паридари П., Джаберморади С., Гарин П., Толуи А., Сафари С., Юсефифард М. (2023). «Мусцимол как средство лечения нейропатической боли, связанной с повреждением нервов: систематический обзор и метаанализ доклинических исследований». Корейский журнал боли . 36 (4): 425–440. дои : 10.3344/kjp.23161. ПМЦ 10551397 . ПМИД  37732408. 
  6. ^ аб Бенхеруф А.Ю., Тайна К.Р., Мира П., Аалто А.Дж., Ли XG, Сойни С.Л. и др. (апрель 2019 г.). «Экстрасинаптические рецепторы δ-GABAA представляют собой мусцимоловые рецепторы с высоким сродством». Журнал нейрохимии . 149 (1): 41–53. дои : 10.1111/jnc.14646. ПМЦ 6438731 . ПМИД  30565258. 
  7. ^ Чилтон WS, Отт Дж (1976). «Токсические метаболиты Amanita pantherina, A. cothurnata, A. muscaria и других видов Amanita». Ллойдия . 39 (2–3): 150–157. ПМИД  985999.
  8. ^ аб Мишелот Д., Мелендес-Хауэлл Л.М. (февраль 2003 г.). «Amanita muscaria: химия, биология, токсикология и этномикология». Микологические исследования . 107 (Часть 2): 131–146. дои : 10.1017/S0953756203007305. ПМИД  12747324.
  9. ^ Чилтон WS (1978). «Химия и механизм действия грибных токсинов». В Румак, Б.Х., Зальцман, Э. (ред.). Отравление грибами: диагностика и лечение . Палм-Бич: CRC Press. стр. 87–124. ISBN 9780849351853.
  10. ^ Фрёлунд Б., Эберт Б., Кристиансен Ю., Лильефорс Т., Крогсгаард-Ларсен П. (август 2002 г.). «Лиганды рецепторов ГАМК (А) и их терапевтический потенциал». Актуальные темы медицинской химии . 2 (8): 817–832. дои : 10.2174/1568026023393525. ПМИД  12171573.
  11. ^ Квирк К., Уайтинг П.Дж., Рэган К.И., МакКернан Р.М. (август 1995 г.). «Характеристика дельта-субъединицы, содержащей рецепторы ГАМКА, из мозга крысы». Европейский журнал фармакологии . 290 (3): 175–181. дои : 10.1016/0922-4106(95)00061-5. ПМИД  7589211.
  12. ^ Чандра Д., Цзя Ф., Лян Дж., Пэн З., Сурьянараянан А., Вернер Д.Ф. и др. (октябрь 2006 г.). «Альфа-4-субъединицы ГАМКА-рецептора опосредуют экстрасинаптическое торможение в таламусе и зубчатой ​​извилине, а также действие габоксадола». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (41): 15230–15235. Бибкод : 2006PNAS..10315230C. дои : 10.1073/pnas.0604304103 . ПМЦ 1578762 . ПМИД  17005728. 
  13. ^ Вудворд Р.М., Поленцани Л., Миледи Р. (апрель 1993 г.). «Характеристика нечувствительных к бикукуллину / баклофену (ро-подобных) рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, экспрессируемых в ооцитах Xenopus. II. Фармакология агонистов и антагонистов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты A и гамма-аминомасляной кислоты B». Молекулярная фармакология . 43 (4): 609–625. ПМИД  8386310.
  14. ^ "Amanita muscaria - обзор | Темы ScienceDirect" .
  15. ^ Гольдштейн А (2001). Наркомания: от биологии к наркополитике. Издательство Оксфордского университета. п. 228. ИСБН 978-0-19-514664-6.
  16. ^ Тамминга Калифорния, Неофитид А, Чейз Т.Н., Фроман Л.А. (декабрь 1978 г.). «Стимуляция секреции пролактина и гормона роста мусцимолом, агонистом гамма-аминомасляной кислоты». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 47 (6): 1348–1351. doi : 10.1210/jcem-47-6-1348. ПМИД  162520.
  17. ^ Скотти де Кэролис А., Липпарини Ф., Лонго В.Г. (1 января 1969). «Нейрофармакологические исследования мусцимола, психотропного препарата, полученного из Amanita muscaria». Психофармакология . 15 (3): 186–195. дои : 10.1007/BF00411168. PMID  5389124. S2CID  26824149.
  18. ^ Сингх ГП, Луна Н. (апрель 2013 г.). «Галлюцинации, вызванные золпидемом: краткий отчет о случае с Индийского субконтинента». Индийский журнал психологической медицины . 35 (2): 212–213. дои : 10.4103/0253-7176.116260 . ПМК 3775057 . ПМИД  24049236. 
  19. ^ Тай М. «Изучение мусцимола: наиболее распространенного психоактивного соединения мухомора Мускария». www.acslab.com . Лаборатория АСУ . Проверено 26 октября 2023 г.
  20. ^ Онда М., Фукусима Х., Акагава М. (июнь 1964 г.). «Мухоцидный компонент Amanita pantherina (округ Колумбия) FR». Химический и фармацевтический вестник . 12 (6): 751. дои : 10.1248/cpb.12.751 . ПМИД  14199180.
  21. ^ Такемото Т., Накадзима Т., Ёкобе Т. (декабрь 1964 г.). «[Структура иботеновой кислоты]». Якугаку Засси: Журнал Фармацевтического общества Японии (на японском языке). 84 : 1232–3. ПМИД  14266560.
  22. ^ Югстер CH, Мюллер Г.Ф., Гуд Р. (июнь 1965 г.). «[Активные ингредиенты Amanita muscaria: иботеновая кислота и мусказон]». Буквы тетраэдра (23): 1813–1815 гг. дои : 10.1016/S0040-4039(00)90133-3. ПМИД  5891631.
  23. ^ Боуден К., Дрисдейл AC, Моги Г.А. (июнь 1965 г.). «Компоненты Amanita muscaria». Природа . 206 (991): 1359–1360. Бибкод : 1965Natur.206.1359B. дои : 10.1038/2061359a0. PMID  5891274. S2CID  4178793.
  24. ^ Брем Л., Фриденванг К., Хансен Л.М., Норрби П.О., Крогсгаард-Ларсен П., Лильефорс Т. (декабрь 1997 г.). «Структурные особенности мусцимола, мощного агониста рецепторов ГАМКА, кристаллическая структура и квантово-химические расчеты ab initio». Структурная химия . 8 (6): 443–451. дои : 10.1007/BF02311703. S2CID  93397543.
  25. ^ "Мускимол". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
  26. ^ abcd Певарелло П., Вараси М. (1992). «Улучшенный синтез мусцимола». Синтетические коммуникации . 22 (13): 1939–1948. дои : 10.1080/00397919208021324.
  27. ^ «Фосфат целлюлозы: Информация о продукте» (PDF) . Сигма Олдрич . Проверено 23 апреля 2020 г.
  28. ^ Боуден К., Дрисдейл AC (март 1965 г.). «Новая составляющая». Буквы тетраэдра . 6 (12): 727–728. дои : 10.1016/S0040-4039(01)83973-3. ПМИД  14291871.
  29. ^ Генрих К. «Хранилище Erowid Psychoactive Amanitas (A. muscaria и A. pantherina): подготовка Amanita muscaria для начинающих». erowid.org . Проверено 6 мая 2020 г.
  30. ^ ab Gagneux AR, Häfliger F, Eugster CH, Good R (январь 1965 г.). «Синтез пантерина (агарина)». Буквы тетраэдра . 6 (25): 2077–2079. дои : 10.1016/S0040-4039(00)90157-6.
  31. ^ Кьярино Д., Наполетано М., Сала А. (1986). «Удобный синтез мусцимола с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения». Буквы тетраэдра . 27 (27): 3181–3182. дои : 10.1016/S0040-4039(00)84748-6.
  32. ^ Боуден К., Кренк Дж., Росс WJ (1968). «Синтез пантерина и родственных соединений». Журнал Химического общества C: Organic : 172. doi : 10.1039/j39680000172.
  33. ^ ab McCarry BE, Savard M (январь 1981 г.). «Легкий синтез мусцимола». Буквы тетраэдра . 22 (51): 5153–5156. дои : 10.1016/S0040-4039(01)92445-1.
  34. ^ "Erowid Psychoactive Amanitas Vault: Химия" . erowid.org . Проверено 5 апреля 2018 г.
  35. ^ Сперке Д., изд. (1994). Справочник по отравлениям грибами: диагностика и лечение . Бока-Ратон: CRC Press. п. 269. ИСБН 978-0-8493-0194-0. ОСЛК  29913834., Предварительный просмотр Google Книги.
  36. ^ «Стандарт ядов». Правительство Австралии . Октябрь 2015.
  37. ^ «Списки контролируемых веществ». Deadiversion.usdoj.gov . Министерство юстиции США . Проверено 6 мая 2020 г.
  38. ^ Эровид. «Хранилище Erowid Psychoactive Amanitas: правовой статус». erowid.org . Проверено 6 мая 2020 г.
  39. ↑ Сэм О (31 мая 2023 г.). «Продажи грибов, изменяющих настроение, процветают, несмотря на опасения по поводу безопасности». Новости здоровья Флорида . Проверено 6 июня 2023 г.
  40. ^ "Закон Луизианы № 159" . legis.la.gov . Законодательное собрание штата Луизиана . Проверено 6 мая 2020 г.

Внешние ссылки