stringtranslate.com

Бета-2 адренорецептор

Бета -2-адренергический рецептор (β2 - адренорецептор), также известный как ADRB2 , представляет собой бета-адренергический рецептор , охватывающий клеточную мембрану , который связывает адреналин (эпинефрин), гормон и нейромедиатор , сигнализация которого посредством стимуляции аденилатциклазы через тримерные белки Gs увеличивает цАМФ и посредством нисходящего взаимодействия с кальциевыми каналами L-типа опосредует физиологические реакции, такие как расслабление гладких мышц и бронходилатация. [5]

Роберт Дж. Лефковиц [6] и Брайан Кобилка [7] изучали бета-2-адренергический рецептор как модельную систему, которая принесла им Нобелевскую премию по химии 2012 года [8] «за новаторские открытия, раскрывающие внутреннюю работу важного семейства таких рецепторов: рецепторов, сопряженных с G-белком».

Официальным символом человеческого гена, кодирующего β2 - адренорецептор, является ADRB2 . [9]

Ген

Ген ADRB2 не имеет интронов . Различные полиморфные формы, точечные мутации и/или снижение экспрессии этого гена связаны с ночной астмой , ожирением и диабетом 2 типа . [10]

Структура

Трехмерная кристаллографическая структура (см. рисунок и ссылки справа) β 2 -адренергического рецептора была определена [11] [12] [13] путем создания белка слияния с лизоцимом для увеличения гидрофильной поверхности белка для кристаллических контактов. Альтернативный метод, включающий производство белка слияния с агонистом, поддерживал липидно-бислоевую сокристаллизацию и создание структуры разрешения 3,5 Å. [14]

Кристаллическая структура белкового комплекса β2 - адренергического рецептора-Gs была решена в 2011 году. Самые большие конформационные изменения в β2AR включают 14-ангстремническое перемещение наружу на цитоплазматическом конце трансмембранного сегмента 6 (TM6) и альфа-спиральное расширение цитоплазматического конца TM5. [15]

Механизм

Этот рецептор напрямую связан с одним из его конечных эффекторов, кальциевым каналом класса C L-типа Ca V 1.2. [ необходима цитата ] Этот комплекс рецептор-канал связан с белком G s G , который активирует аденилатциклазу , катализируя образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который затем активирует протеинкиназу A , и уравновешивающую фосфатазу PP2A . Затем протеинкиназа A продолжает фосфорилировать (и таким образом инактивировать) миозиновую легкую цепь киназы , что вызывает расслабление гладких мышц, что объясняет вазодилататорные эффекты стимуляции бета 2. Сборка сигнального комплекса обеспечивает механизм, который обеспечивает специфическую и быструю передачу сигналов. Была предложена двухуровневая биофизическая и молекулярная модель для учета pH и REDOX-чувствительности этого и других GPCR. [16]

Было также обнаружено, что бета-2 адренергические рецепторы связываются с G i , возможно, обеспечивая механизм, посредством которого ответ на лиганд сильно локализован внутри клеток. Напротив, бета-1 адренергические рецепторы связываются только с G s , и их стимуляция приводит к более диффузному клеточному ответу. [17] Это, по-видимому, опосредовано цАМФ-индуцированным фосфорилированием PKA рецептора. [18] Интересно, что бета-2 адренергический рецептор, как было обнаружено, локализуется исключительно в Т-трубчатой ​​сети взрослых кардиомиоцитов, в отличие от бета-1 адренергического рецептора, который также наблюдается на внешней плазматической мембране клетки [19]

Функция

Опорно-двигательная система

Активация β2 - адренорецепторов с помощью долгодействующих агентов, таких как пероральный кленбутерол и внутривенно вводимый альбутерол, приводит к скелетно-мышечной гипертрофии и анаболизму. [26] [27] Комплексные анаболические, липолитические и эргогенные эффекты долгодействующих β2 - агонистов, таких как кленбутерол, делают их частыми целями в качестве препаратов для повышения производительности у спортсменов. [28] Следовательно, такие агенты отслеживаются и, как правило, запрещены ВАДА (Всемирным антидопинговым агентством) с ограниченным допустимым использованием в рамках терапевтических исключений; кленбутерол и другие β2 - адренергические агенты остаются запрещенными не как бета-агонисты, а скорее как анаболические агенты. Эти эффекты в значительной степени привлекательны в сельскохозяйственных контекстах, поскольку β2 - адренергические агенты получили заметное применение вне рамок у животных, используемых для производства продуктов питания, и домашнего скота. Хотя многие страны, включая США, запретили использование дополнительных этикеток в животноводстве, используемом для производства продуктов питания, эта практика все еще наблюдается во многих странах. [29] [30]

Кровеносная система

Глаз

В здоровом глазу стимуляция бета-2 сальбутамолом повышает внутриглазное давление посредством:

При глаукоме дренаж снижен (открытоугольная глаукома) или полностью заблокирован (закрытоугольная глаукома). В таких случаях стимуляция бета-2 с последующим увеличением продукции жидкости крайне противопоказана, и наоборот, можно использовать местный антагонист бета-2, такой как тимолол .

Пищеварительная система

Другой

Лиганды

Агонисты

Спазмолитики, применяемые вастмаиХОБЛ

токолитическийагенты

β2агонисты, используемые для других целей

Антагонисты

( Бета-блокаторы )

* обозначает селективный антагонист рецептора.

Аллостерические модуляторы

Взаимодействия

Было показано, что бета-2-адренергический рецептор взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000169252 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000045730 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Джонсон М (январь 2006). «Молекулярные механизмы функции, реакции и регуляции бета(2)-адренергических рецепторов». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 117 (1): 18–24, тест 25. doi : 10.1016/j.jaci.2005.11.012. PMID  16387578.
  6. ^ "Нобелевская премия по химии 2012 года". NobelPrize.org . Получено 2021-07-04 .
  7. ^ "Нобелевская премия по химии 2012 года". NobelPrize.org . Получено 2021-07-04 .
  8. ^ "Нобелевская премия по химии 2012 года". NobelPrize.org . Получено 2021-07-04 .
  9. ^ "Entrez Gene: ADRB2 адренорецептор бета 2, поверхность" . Получено 8 февраля 2015 г. .
  10. ^ «Ген Энтреза: ADRB2 адренергический, бета-2-, рецептор, поверхностный».
  11. ^ Черезов В, Розенбаум ДМ, Хансон МА, Расмуссен СГ, Тиан ФС, Кобилка ТС, Чой ХДж, Кун П, Вайс ВИ, Кобилка БК, Стивенс РЦ (2007). "Высокоразрешающая кристаллическая структура сконструированного человеческого β2-адренергического G-белкового рецептора". Science . 318 (5854): 1258–65. Bibcode :2007Sci...318.1258C. doi :10.1126/science.1150577. PMC 2583103 . PMID  17962520. 
  12. ^ Rosenbaum DM, Cherezov V, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Yao XJ, Weis WI, Stevens RC, Kobilka BK (2007). «GPCR engineering yields high-resolution structure insights into β2-adrenergic receptor function». Science . 318 (5854): 1266–73. Bibcode :2007Sci...318.1266R. doi : 10.1126/science.1150609 . PMID  17962519. S2CID  1559802.
  13. ^ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, Burghammer M, Ratnala VR, Sanishvili R, Fischetti RF, Schertler GF, Weis WI, Kobilka BK (ноябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческого бета2-адренергического G-белкового рецептора». Nature . 450 (7168): 383–7. Bibcode :2007Natur.450..383R. doi :10.1038/nature06325. PMID  17952055. S2CID  4407117.
  14. ^ Лишевски К (1 октября 2015 г.). "Dissecting the Structure of Membrane Proteins" . Genetic Engineering & Biotechnology News (статья). 35 (17): 16. doi :10.1089/gen.35.07.09.(требуется подписка)
  15. ^ Rasmussen SG, DeVree BT, Zou Y, Kruse AC, Chung KY, Kobilka TS и др. (Июль 2011 г.). «Кристаллическая структура комплекса β2-адренергического рецептора-Gs-белка». Nature . 477 (7366): 549–55. Bibcode :2011Natur.477..549R. doi :10.1038/nature10361. PMC 3184188 . PMID  21772288. 
  16. ^ Рубенштейн LA, Заухар RJ, Ланзара RG (декабрь 2006 г.). «Молекулярная динамика биофизической модели активации бета2-адренергических и G-белковых рецепторов». Журнал молекулярной графики и моделирования . 25 (4): 396–409. doi :10.1016/j.jmgm.2006.02.008. PMID  16574446.
  17. ^ Chen-Izu Y, Xiao RP, Izu LT, Cheng H, Kuschel M, Spurgeon H, Lakatta EG (ноябрь 2000 г.). «G(i)-зависимая локализация сигнализации бета(2)-адренергических рецепторов в каналах L-типа Ca(2+)». Biophysical Journal . 79 (5): 2547–56. Bibcode :2000BpJ....79.2547C. doi :10.1016/S0006-3495(00)76495-2. PMC 1301137 . PMID  11053129. 
  18. ^ Zamah AM, Delahunty M, Luttrell LM, Lefkowitz RJ (август 2002 г.). «Фосфорилирование бета-2-адренергического рецептора, опосредованное протеинкиназой А, регулирует его связь с Gs и Gi. Демонстрация в реконструированной системе». Журнал биологической химии . 277 (34): 31249–56. doi : 10.1074/jbc.M202753200 . PMID  12063255.
  19. ^ Bathe-Peters M, Gmach P, Boltz HH, Einsiedel J, Gotthardt M, Hübner H, et al. (Июнь 2021 г.). «Визуализация динамики β-адренергических рецепторов и дифференциальная локализация в кардиомиоцитах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (23): e2101119118. Bibcode : 2021PNAS..11801119B. doi : 10.1073/pnas.2101119118 . ISSN  0027-8424. PMC 8201832. PMID 34088840  . 
  20. ^ abcdef Фицпатрик Д., Первс Д., Августин Г. (2004). "Таблица 20:2". Нейронаука (третье изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer. ISBN 978-0-87893-725-7.
  21. ^ von Heyden B, Riemer RK, Nunes L, Brock GB, Lue TF, Tanagho EA (1995). «Реакция гладкого и поперечнополосатого сфинктера уретры морской свинки на кромакалим, празозин, нифедипин, нитропруссид и электрическую стимуляцию». Нейроурология и уродинамика . 14 (2): 153–68. doi :10.1002/nau.1930140208. PMID  7540086. S2CID  31114890.
  22. ^ Moro C, Tajouri L, Chess-Williams R (январь 2013 г.). «Функция и экспрессия адренорецепторов в уротелии мочевого пузыря и собственной пластинке». Урология . 81 (1): 211.e1–7. doi :10.1016/j.urology.2012.09.011. PMID  23200975.
  23. ^ abcde Rang HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4.Страница 163
  24. ^ Rang HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Churchill Livingstone. стр. 270. ISBN 978-0-443-07145-4.
  25. ^ ab Philipson LH (декабрь 2002 г.). "бета-агонисты и метаболизм". Журнал аллергии и клинической иммунологии . 110 (6 Suppl): S313-7. doi :10.1067/mai.2002.129702. PMID  12464941.
  26. ^ Choo JJ, Horan MA, Little RA, Rothwell NJ (июль 1992 г.). «Анаболические эффекты кленбутерола на скелетные мышцы опосредуются активацией бета-2-адренорецепторов». The American Journal of Physiology . 263 (1 Pt 1): E50-6. doi :10.1152/ajpendo.1992.263.1.E50. PMID  1322047.
  27. ^ Камалакканнан Г., Петрилли К.М., Джордж И., ЛаМанка Дж., МакЛафлин Б.Т., Шейн Э. и др. (апрель 2008 г.). «Кленбутерол увеличивает сухую мышечную массу, но не выносливость у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Журнал трансплантации сердца и легких . 27 (4): 457–61. doi :10.1016/j.healun.2008.01.013. PMID  18374884.
  28. ^ Davis E, Loiacono R, Summers RJ (июнь 2008 г.). «Прилив адреналина: препараты в спорте, действующие на бета-адренергическую систему». British Journal of Pharmacology . 154 (3): 584–97. doi :10.1038/bjp.2008.164. PMC 2439523. PMID  18500380 . 
  29. ^ "Кленбутерол" (PDF) . Секция оценки лекарственных средств и химических веществ . Агентство по борьбе с наркотиками . Получено 15 ноября 2021 г. .
  30. ^ "Продукты питания и лекарства - ЛЕКАРСТВА ДЛЯ ЖИВОТНЫХ, КОРМА И СОПУТСТВУЮЩИЕ ТОВАРЫ". Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США . Получено 15 ноября 2021 г.
  31. ^ Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES (декабрь 2000 г.). «Симпатический нерв — интегративный интерфейс между двумя суперсистемами: мозгом и иммунной системой». Pharmacological Reviews . 52 (4): 595–638. PMID  11121511.
  32. ^ Matera MG, Cazzola M (2007). «агонисты бета2-адренорецепторов сверхдлительного действия: новый терапевтический вариант для лечения астмы и ХОБЛ?». Drugs . 67 (4): 503–15. doi :10.2165/00003495-200767040-00002. PMID  17352511. S2CID  46976912.
  33. ^ Liu X, Masoudi A, Kahsai AW, Huang LY, Pani B, Staus DP и др. (июнь 2019 г.). «Механизм регуляции β2AR внутриклеточным положительным аллостерическим модулятором». Science . 364 (6447): 1283–1287. Bibcode :2019Sci...364.1283L. doi :10.1126/science.aaw8981. PMC 6705129 . PMID  31249059. 
  34. ^ Sirbu A, Bathe-Peters M, Kumar J, Inoue A, Lohse MJ, Annibale P (август 2024 г.). «Набухание клеток усиливает лиганд-управляемую β-адренергическую сигнализацию». Nature Communications . 15 (1): 1–12. doi :10.1038/s41467-024-52191-y.
  35. ^ Fan G, Shumay E, Wang H, Malbon CC (июнь 2001 г.). «Связующий белок гравин (cAMP-зависимый белок протеинкиназы-якорный белок 250) связывает бета-2-адренергический рецептор через рецепторный цитоплазматический домен Arg-329 с доменом Leu-413 и обеспечивает подвижный каркас во время десенсибилизации». Журнал биологической химии . 276 (26): 24005–14. doi : 10.1074/jbc.M011199200 . PMID  11309381.
  36. ^ Shih M, Lin F, Scott JD, Wang HY, Malbon CC (январь 1999). «Динамические комплексы бета2-адренергических рецепторов с протеинкиназами и фосфатазами и роль гравина». Журнал биологической химии . 274 (3): 1588–95. doi : 10.1074/jbc.274.3.1588 . PMID  9880537.
  37. ^ McVey M, Ramsay D, Kellett E, Rees S, Wilson S, Pope AJ, Milligan G (апрель 2001 г.). «Мониторинг олигомеризации рецепторов с использованием передачи энергии резонанса флуоресценции с временным разрешением и передачи энергии резонанса биолюминесценции. Человеческий дельта-опиоидный рецептор демонстрирует конститутивную олигомеризацию на поверхности клетки, которая не регулируется занятостью рецептора». Журнал биологической химии . 276 (17): 14092–9. doi : 10.1074/jbc.M008902200 . PMID  11278447.
  38. ^ Karoor V, Wang L, Wang HY, Malbon CC (декабрь 1998 г.). «Инсулин стимулирует секвестрацию бета-адренергических рецепторов и усиливает ассоциацию бета-адренергических рецепторов с Grb2 через тирозин 350». Журнал биологической химии . 273 (49): 33035–41. doi : 10.1074/jbc.273.49.33035 . PMID  9830057.
  39. ^ Temkin P, Lauffer B, Jäger S, Cimermancic P, Krogan NJ, von Zastrow M (июнь 2011 г.). «SNX27 опосредует вход в ретромерную трубочку и транспортировку сигнальных рецепторов из эндосомы в плазматическую мембрану». Nature Cell Biology . 13 (6): 715–21. doi :10.1038/ncb2252. PMC 3113693 . PMID  21602791. 
  40. ^ Картикеян С., Леунг Т., Ладиас ДЖ.А. (май 2002 г.). «Структурные детерминанты взаимодействия регуляторного фактора обмена Na+/H+ с рецепторами бета-2 адренергического и тромбоцитарного фактора роста». Журнал биологической химии . 277 (21): 18973–8. doi : 10.1074/jbc.M201507200 . PMID  11882663.
  41. ^ Hall RA, Ostedgaard LS, Premont RT, Blitzer JT, Rahman N, Welsh MJ, Lefkowitz RJ (июль 1998 г.). «C-концевой мотив, обнаруженный в бета2-адренергическом рецепторе, рецепторе P2Y1 и регуляторе трансмембранной проводимости кистозного фиброза, определяет связывание с семейством регуляторных факторов обмена Na+/H+ белков PDZ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (15): 8496–501. Bibcode : 1998PNAS ...95.8496H. doi : 10.1073/pnas.95.15.8496 . PMC 21104. PMID  9671706. 
  42. ^ Hall RA, Premont RT, Chow CW, Blitzer JT, Pitcher JA, Claing A, Stoffel RH, Barak LS, Shenolikar S, Weinman EJ, Grinstein S, Lefkowitz RJ (апрель 1998 г.). «Бета2-адренергический рецептор взаимодействует с регуляторным фактором обмена Na+/H+ для управления обменом Na+/H+». Nature . 392 (6676): 626–30. Bibcode :1998Natur.392..626H. doi :10.1038/33458. PMID  9560162. S2CID  4422540.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки