stringtranslate.com

Адренергический рецептор

β 2 адренорецептор ( PDB : 2rh1 ​) связывает каразолол (желтый) на своем внеклеточном участке. β 2 стимулирует клетки к увеличению выработки и использования энергии. Мембрана, с которой связан рецептор в клетках, показана серой полосой.

Адренорецепторы или адренорецепторы представляют собой класс рецепторов , сопряженных с G-белком , которые являются мишенями для многих катехоламинов, таких как норадреналин и адреналин , вырабатываемых организмом, а также многих лекарственных препаратов, таких как бета-блокаторы , бета-2 (β 2 ) агонисты и альфа-2 (α 2 ) агонисты , которые используются , например, для лечения высокого кровяного давления и астмы .

Многие клетки имеют эти рецепторы, и связывание катехоламина с рецептором обычно стимулирует симпатическую нервную систему (СНС). СНС отвечает за реакцию «бей или беги» , которая запускается такими событиями, как физические упражнения или ситуации, вызывающие страх . Эта реакция расширяет зрачки , увеличивает частоту сердечных сокращений, мобилизует энергию и перенаправляет поток крови от несущественных органов к скелетным мышцам . Эти эффекты в совокупности имеют тенденцию к кратковременному повышению физической работоспособности.

История

К началу 19 века было признано, что стимуляция симпатических нервов может вызывать различные эффекты на ткани организма в зависимости от условий стимуляции (например, наличия или отсутствия какого-либо токсина). В течение первой половины 20 века было сделано два основных предложения для объяснения этого явления:

  1. Существовало (по крайней мере) два различных типа нейротрансмиттеров, высвобождаемых симпатическими нервными окончаниями, или
  2. Существовало (по крайней мере) два различных типа механизмов обнаружения одного нейромедиатора.

Первую гипотезу отстаивали Уолтер Брэдфорд Кэннон и Артуро Розенблют [1] , которые интерпретировали множество экспериментов и затем предположили, что существуют два нейромедиаторных вещества, которые они назвали симпатин E (от «возбуждения») и симпатин I (от «торможения»).

Вторая гипотеза нашла поддержку с 1906 по 1913 год, когда Генри Халлетт Дейл исследовал влияние адреналина (который он тогда называл адренином), вводимого животным, на артериальное давление. Обычно адреналин повышал артериальное давление у этих животных. Хотя, если животное подвергалось воздействию эрготоксина , артериальное давление снижалось. [2] [3] Он предположил, что эрготоксин вызывал «избирательный паралич двигательных мионевральных соединений» (т. е. тех, которые имеют тенденцию повышать артериальное давление), тем самым обнаружив, что в нормальных условиях существует «смешанная реакция», включая механизм, который расслабляет гладкие мышцы и вызывает падение артериального давления. Эта «смешанная реакция», когда одно и то же соединение вызывает либо сокращение, либо расслабление, была задумана как реакция различных типов соединений на одно и то же соединение.

Эта линия экспериментов была разработана несколькими группами, включая DT Marsh и коллег, [4] , которые в феврале 1948 года показали, что ряд соединений, структурно связанных с адреналином, также могут демонстрировать либо сокращающие, либо расслабляющие эффекты, в зависимости от наличия или отсутствия других токсинов. Это снова подтвердило аргумент о том, что мышцы имеют два различных механизма, с помощью которых они могут реагировать на одно и то же соединение. В июне того же года Рэймонд Алквист , профессор фармакологии в Медицинском колледже Джорджии, опубликовал статью, касающуюся адренергической нервной передачи. [5] В ней он явно назвал различные реакции обусловленными тем, что он назвал α-рецепторами и β-рецепторами, и что единственным симпатическим передатчиком был адреналин. Хотя впоследствии было показано, что последний вывод неверен (теперь известно, что это норадреналин), его номенклатура рецепторов и концепция двух различных типов механизмов детектора для одного нейротрансмиттера остаются. В 1954 году он смог включить свои открытия в учебник, Drill's Pharmacology in Medicine , [6] и тем самым провозгласить роль, которую играют α- и β-рецепторные участки в клеточном механизме адреналина/норадреналина. Эти концепции произвели революцию в фармакотерапевтических исследованиях, позволив селективно разрабатывать определенные молекулы для лечения медицинских заболеваний, а не полагаться на традиционные исследования эффективности уже существующих растительных лекарств.

Категории

Механизм адренорецепторов. Адреналин или норадреналин являются лигандами рецепторов α1 , α2 или β-адренорецепторов. α1 связывается с Gq , что приводит к увеличению внутриклеточного Ca2+ и последующему сокращению гладких мышц . α2 , с другой стороны, связывается с Gi , что вызывает снижение высвобождения нейромедиатора, а также снижение активности цАМФ , что приводит к сокращению гладких мышц. β- рецептор связывается с Gs и увеличивает внутриклеточную активность цАМФ , что приводит, например, к сокращению сердечной мышцы , расслаблению гладких мышц и гликогенолизу .

Механизм адренорецепторов. Адреналин или норадреналин являются лигандами рецепторов либо α1 , α2 или β-адренорецепторов. α1 связывается с Gq, что приводит к увеличению внутриклеточного Ca2+ и последующему сокращению гладких мышц. α2, с другой стороны, связывается с Gi, что вызывает снижение высвобождения нейротрансмиттера, а также снижение активности цАМФ, что приводит к сокращению гладких мышц. Рецептор β связывается с Gs и увеличивает внутриклеточную активность цАМФ , что приводит , например , к сокращению сердечной мышцы , расслаблению гладких мышц и гликогенолизу . Существует две основные группы адренорецепторов, α и β, всего 9 подтипов:

G i и G s связаны с аденилатциклазой . Таким образом, связывание агониста вызывает повышение внутриклеточной концентрации вторичного мессенджера (G i ингибирует выработку цАМФ) цАМФ . Нижестоящие эффекторы цАМФ включают цАМФ-зависимую протеинкиназу (ПКА), которая опосредует некоторые внутриклеточные события, следующие за связыванием гормона.

Роли в обращении

Адреналин (эпинефрин) реагирует как с α-, так и с β-адренорецепторами, вызывая вазоконстрикцию и вазодилатацию соответственно. Хотя α-рецепторы менее чувствительны к адреналину, при активации в фармакологических дозах они перекрывают вазодилатацию, опосредованную β-адренорецепторами, поскольку периферических α- 1 -рецепторов больше, чем β-адренорецепторов. В результате высокие уровни циркулирующего адреналина вызывают вазоконстрикцию. Однако в коронарных артериях происходит обратное, где реакция β- 2 сильнее, чем реакция α -1 , что приводит к общему расширению с повышенной симпатической стимуляцией. При более низких уровнях циркулирующего адреналина (физиологическая секреция адреналина) преобладает стимуляция β-адренорецепторов, поскольку адреналин имеет более высокое сродство к β2 - адренорецепторам, чем к α1 - адренорецепторам, вызывая вазодилатацию с последующим снижением периферического сосудистого сопротивления. [8]

Подтипы

Поведение гладких мышц варьируется в зависимости от анатомического расположения. Сокращение/расслабление гладких мышц обобщено ниже. Важно отметить, что увеличение цАМФ в гладких мышцах отличается от сердечной мышцы. Увеличение цАМФ будет способствовать расслаблению гладких мышц, одновременно способствуя повышению сократимости и частоты пульса в сердечной мышце.

α-рецепторы

α-рецепторы имеют общие действия, но также и индивидуальные эффекты. Общие (или все еще неопределенные рецепторы) действия включают:

Подтип неспецифических α-агонистов (см. действия выше) может использоваться для лечения ринита (они уменьшают секрецию слизи ). Подтип неспецифических α-антагонистов может использоваться для лечения феохромоцитомы (они уменьшают вазоконстрикцию, вызванную норадреналином). [7]

α1рецептор

α 1 -адренорецепторы являются членами суперсемейства рецепторов, сопряженных с белком G q . После активации гетеротримерный белок G , G q , активирует фосфолипазу C (PLC). PLC расщепляет фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP 2 ), что в свою очередь вызывает увеличение инозитолтрифосфата (IP 3 ) и диацилглицерина (DAG). Первый взаимодействует с кальциевыми каналами эндоплазматического и саркоплазматического ретикулума , тем самым изменяя содержание кальция в клетке. Это запускает все другие эффекты, включая заметный медленный последеполяризационный ток (sADP) в нейронах. [15]

Действия α 1 рецептора в основном связаны с сокращением гладких мышц . Он вызывает вазоконстрикцию во многих кровеносных сосудах , включая сосуды кожи , желудочно-кишечного тракта , почек ( почечная артерия ) [16] и мозга . [17] Другие области сокращения гладких мышц:

Действия также включают гликогенолиз и глюконеогенез из жировой ткани и печени ; секрецию из потовых желез и реабсорбцию Na + из почек . [19]

Антагонисты α 1 могут использоваться для лечения: [7]

α2рецептор

Рецептор α 2 соединяется с белком G i/o . [20] Это пресинаптический рецептор, вызывающий отрицательную обратную связь , например, с норадреналином (NE). Когда NE высвобождается в синапс, он подает обратную связь на рецептор α 2 , вызывая меньшее высвобождение NE из пресинаптического нейрона. Это снижает эффект NE. На мембране нервного окончания постсинаптического адренергического нейрона также имеются рецепторы α 2 .

Действия рецептора α2 включают :

Агонисты α2 (см. действия выше) можно использовать для лечения: [ 7]

Антагонисты α2 могут использоваться для лечения: [ 7 ]

β-рецепторы

Неспецифические подтипы β-агонистов могут использоваться для лечения: [7]

Подтип неспецифических β-антагонистов ( бета-блокаторов ) может использоваться для лечения: [7]

β1рецептор

Действия рецептора β1 включают :

β2рецептор

Действия β2 - рецептора включают:

β2 - агонисты (см. действия выше) можно использовать для лечения: [7]

β3рецептор

Действия β 3 рецептора включают:

Агонисты β3 теоретически могут использоваться в качестве препаратов для снижения веса , но их применение ограничено побочным эффектом в виде тремора .

Смотрите также

Примечания

  1. ^ ab Рецептора α 1C не существует . Был подтип, известный как C, но он оказался идентичным одному из ранее открытых подтипов. Чтобы избежать путаницы, наименование было продолжено буквой D. До июня 1995 года α 1A назывался α 1C . α 1D назывался α 1A , α 1D или α 1A/D . [32]

Ссылки

  1. ^ Кэннон У. Б., Розенблют А. (31 мая 1933 г.). «Исследования условий активности эндокринных органов XXVI: Симпатин Е и Симпатин I». Американский журнал физиологии . 104 (3): 557–574. doi :10.1152/ajplegacy.1933.104.3.557.
  2. ^ Dale HH (май 1906). «О некоторых физиологических действиях спорыньи». Журнал физиологии . 34 (3): 163–206. doi :10.1113/jphysiol.1906.sp001148. PMC 1465771. PMID  16992821 . 
  3. ^ Dale HH (июнь 1913 г.). «О действии эрготоксина; с особым акцентом на существование симпатических вазодилататоров». Журнал физиологии . 46 (3): 291–300. doi :10.1113/jphysiol.1913.sp001592. PMC 1420444. PMID  16993202 . 
  4. ^ Marsh DT, Pelletier MH, Rose CA (февраль 1948). «Сравнительная фармакология N-алкил-артеренолов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 92 (2): 108–20. PMID  18903395.
  5. ^ Ahlquist RP (июнь 1948 г.). «Исследование адренотропных рецепторов». The American Journal of Physiology . 153 (3): 586–600. doi :10.1152/ajplegacy.1948.153.3.586. PMID  18882199. S2CID  1518772.
  6. ^ Drill VA (1954). Фармакология в медицине: совместный учебник . Нью-Йорк: McGraw-Hill.
  7. ^ abcdefghijklmno Перес, Дайан М. (2006). Адренергические рецепторы в 21 веке . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. стр. 54, 129–134. ISBN 978-1588294234. LCCN  2005008529. OCLC  58729119.
  8. ^ Zwieten, Van; A, P. (1986). «Взаимодействие между α- и β-адренорецепторами, опосредованными сердечно-сосудистыми эффектами». Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 8 : S21-8. doi : 10.1097/00005344-198608004-00004 . ISSN  0160-2446. PMID  2427848.
  9. ^ abcde Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2016). Фармакология Rang и Dale (8-е изд.). Соединенное Королевство: Elsevier. стр. 179. ISBN 9780702053627. OCLC  903083639.
  10. ^ Прищич, Давия; Гомила, Александр MJ; Милла-Наварро, Сантьяго; Сангуэса, Джемма; Дьес-Аларсия, Ребека; Преда, Беатрис; Матера, Карло; Батлье, Монтсеррат; Рамирес, Лаура; Гиральт, Эрнест; Эрнандо, Хорди; Гуаш, Эдуард; Меана, Дж. Хавьер; де ла Вилья, Педро; Горостиза, Пау (2020). «Адренергическая модуляция фотохромными лигандами». Angewandte Chemie, международное издание . 60 (7): 3625–3631. дои : 10.1002/anie.202010553. hdl : 2434/778579 . ISSN  1433-7851. PMID  33103317.
  11. ^ Tesmer JJ, et al. (2012-09-21). «Пароксетин является прямым ингибитором рецепторной киназы 2, связанной с g-белком, и увеличивает сократимость миокарда». ACS Chemical Biology . 7 (11): 1830–1839. doi :10.1021/cb3003013. ISSN  1554-8929. PMC 3500392 . PMID  22882301. 
  12. ^ Нисоли Э., Тонелло С., Ланди М., Карруба МО. (1996). «Функциональные исследования первого селективного антагониста бета-3-адренергических рецепторов SR 59230A в бурых адипоцитах крыс». Молекулярная фармакология . 49 (1): 7–14. PMID  8569714.
  13. ^ Эллиотт Дж. (1997). «Альфа-адренорецепторы в венах пальцев лошади: доказательства наличия как альфа1, так и альфа2-рецепторов, опосредующих вазоконстрикцию». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 20 (4): 308–17. doi :10.1046/j.1365-2885.1997.00078.x. PMID  9280371.
  14. ^ Sagrada A, Fargeas MJ, Bueno L (1987). «Участие альфа-1 и альфа-2 адренорецепторов в постлапаротомических кишечных моторных нарушениях у крыс». Gut . 28 (8): 955–9. doi :10.1136/gut.28.8.955. PMC 1433140 . PMID  2889649. 
  15. ^ Смит RS, Вайц CJ, Аранеда RC (август 2009). «Возбуждающее действие норадреналина и активация метаботропных глутаматных рецепторов в гранулярных клетках добавочной обонятельной луковицы». Журнал нейрофизиологии . 102 (2): 1103–14. doi :10.1152/jn.91093.2008. PMC 2724365. PMID  19474170 . 
  16. ^ Schmitz JM, Graham RM, Sagalowsky A, Pettinger WA (1981). «Почечные альфа-1 и альфа-2 адренергические рецепторы: биохимические и фармакологические корреляции». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 219 (2): 400–6. PMID  6270306.
  17. ^ Кровообращение и физиология легких I Архивировано 26 июля 2011 г. в учебной программе Wayback Machine MASTER, Медицинская школа Калифорнийского университета в Дэвисе
  18. ^ Moro C, Tajouri L, Chess-Williams R (2013). «Функция и экспрессия адренорецепторов в уротелии мочевого пузыря и собственной пластинке». Урология . 81 (1): 211.e1–7. doi :10.1016/j.urology.2012.09.011. PMID  23200975.
  19. ^ abcd Фицпатрик Д., Первс Д., Августин Г. (2004). "Таблица 20:2". Нейронаука (3-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer. ISBN 978-0-87893-725-7.
  20. ^ Qin K, Sethi PR, Lambert NA (2008). «Распространенность и стабильность комплексов, содержащих неактивные рецепторы, сопряженные с G-белками, и G-белки». FASEB Journal . 22 (8): 2920–7. doi : 10.1096/fj.08-105775 . PMC 2493464. PMID  18434433 . 
  21. ^ Орн С, Дикштейн К (1 апреля 2002 г.). «Как умирают пациенты с сердечной недостаточностью?». Дополнения к Европейскому кардиологическому журналу . 4 (Приложение D): D59–D65. doi : 10.1093/oxfordjournals.ehjsupp.a000770 .
  22. ^ Kim SM, Briggs JP, Schnermann J (февраль 2012 г.). «Конвергенция основных физиологических стимулов для высвобождения ренина на сигнальном пути Gs-альфа/циклического аденозинмонофосфата». Клиническая и экспериментальная нефрология . 16 (1): 17–24. doi :10.1007/s10157-011-0494-1. PMC 3482793. PMID  22124804 . 
  23. ^ Zhao TJ, Sakata I, Li RL, Liang G, Richardson JA, Brown MS и др. (сентябрь 2010 г.). «Секреция грелина, стимулированная {бета}1-адренергическими рецепторами в культивируемых клетках грелиномы и у голодающих мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (36): 15868–73. Bibcode : 2010PNAS..10715868Z. doi : 10.1073/pnas.1011116107 . PMC 2936616. PMID  20713709 . 
  24. ^ Клабунде Р. «Адренергические и холинергические рецепторы в кровеносных сосудах». Кардиоваскулярная физиология . Получено 5 мая 2015 г.
  25. ^ Large V, Hellström L, Reynisdottir S, et al. (1997). «Полиморфизмы гена бета-2-адренорецептора человека очень часто встречаются при ожирении и связаны с измененной функцией бета-2-адренорецептора адипоцитов». Журнал клинических исследований . 100 (12): 3005–13. doi :10.1172/JCI119854. PMC 508512. PMID  9399946 . 
  26. ^ Kline WO, Panaro FJ, Yang H, Bodine SC (2007). «Рапамицин ингибирует рост и щадящие мышцы эффекты кленбутерола». Журнал прикладной физиологии . 102 (2): 740–7. doi :10.1152/japplphysiol.00873.2006. PMID  17068216. S2CID  14292004.
  27. ^ Камалакканнан Г., Петрилли К.М., Джордж И. и др. (2008). «Кленбутерол увеличивает сухую мышечную массу, но не выносливость у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Журнал трансплантации сердца и легких . 27 (4): 457–61. doi :10.1016/j.healun.2008.01.013. PMID  18374884.
  28. ^ Базовая и клиническая фармакология . Соединенные Штаты Америки: MCGraw-Hill Education. 2018. стр. 148. ISBN 978-1-259-64115-2.
  29. ^ Сантулли Г, Ломбарди А, Сорриенто Д, Анастасио А, Дель Джудиче С, Формизано П, Бегино Ф, Тримарко Б, Миле С, Яккарино Дж (март 2012 г.). «Возрастное нарушение высвобождения инсулина: важная роль β (2)-адренергического рецептора». Диабет . 61 (3): 692–701. дои : 10.2337/db11-1027. ПМЦ 3282797 . ПМИД  22315324. 
  30. ^ Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES (декабрь 2000 г.). «Симпатический нерв — интегративный интерфейс между двумя суперсистемами: мозгом и иммунной системой». Pharmacological Reviews . 52 (4): 595–638. PMID  11121511.
  31. ^ Хаас Д.М., Бенджамин Т., Сойер Р., Куинни СК. (2014). «Краткосрочные токолитики при преждевременных родах — современные перспективы». Международный журнал женского здоровья . 6 : 343–9. doi : 10.2147/IJWH.S44048 . PMC 3971910. PMID  24707187 . 
  32. ^ Hieble JP, Bylund DB, Clarke DE, Eikenburg DC, Langer SZ, Lefkowitz RJ, Minneman KP, Ruffolo RR (июнь 1995 г.). «Международный союз фармакологии. X. Рекомендации по номенклатуре альфа-1-адренорецепторов: консенсусное обновление». Pharmacological Reviews . 47 (2): 267–70. PMID  7568329.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки