Авермектины представляют собой ряд лекарственных средств и пестицидов, используемых для лечения паразитических заражений червями и для сокращения численности насекомых- вредителей . Они представляют собой группу 16-членных макроциклических производных лактонов с мощными антигельминтными и инсектицидными свойствами. [2] [3] Эти встречающиеся в природе соединения генерируются как продукты ферментации Streptomyces avermitilis , почвенным актиномицетом . Восемь различных авермектинов были выделены в четырех парах гомологичных соединений (A1, A2, B1, B2), с основным (a-компонент) и второстепенным (b-компонент) компонентом, обычно в соотношении от 80:20 до 90:10. [3] Авермектин B1, смесь B1a и B1b, является лекарственным средством и пестицидом абамектином . Другие антигельминтные средства, полученные из авермектинов, включают ивермектин , селамектин , дорамектин , эприномектин .
Половина Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 года была присуждена Уильяму К. Кэмпбеллу и Сатоши Омуре за открытие авермектина [4] , «производные которого радикально снизили заболеваемость речной слепотой и лимфатическим филяриатозом , а также продемонстрировали эффективность против растущего числа других паразитарных заболеваний».
В 1978 году в Институте Китасато из образца почвы, собранного в Каване, городе Ито , префектуре Сидзуока, Япония, был выделен актиномицет . Позднее в том же году изолированный актиномицет был отправлен в исследовательские лаборатории Merck Sharp и Dohme для тестирования. Различные тщательно контролируемые бульоны были ферментированы с использованием изолированного актиномицета. Ранние тесты показали, что некоторые из цельных ферментированных бульонов были активны против Nematospiroides dubius у мышей по крайней мере в восьмикратном диапазоне без заметной токсичности. После этого антигельминтная активность была выделена и идентифицирована как семейство близкородственных соединений. Соединения были окончательно охарактеризованы, и новые виды, которые их производили, были описаны группой в Merck в 1978 году и названы Streptomyces avermitilis (прилагательное, вероятно, означало, что он убивает червей). [5]
В 2002 году Йоко Такахаши и другие сотрудники Института естественных наук Китасато, Университета Китасато и Института Китасато предложили переименовать Streptomyces avermitilis в Streptomyces avermectinius . [6]
Широко используемая в последнее время терапия основывалась на пероральном, парентеральном , местном или точечном местном (как в ветеринарных репеллентах от блох «каплях») введении авермектинов. Они проявляют активность против широкого спектра нематод и членистоногих паразитов домашних животных при дозировке 300 мкг/кг или менее (200 мкг/кг ивермектина, по-видимому, являются общим межвидовым стандартом, от людей до лошадей и домашних животных, если не указано иное). [ необходима цитата ] В отличие от макролидных или полиеновых антибиотиков, они не обладают значительной антибактериальной или противогрибковой активностью. [7]
Авермектины блокируют передачу электрической активности в нервных и мышечных клетках беспозвоночных, в основном, за счет усиления эффектов глутамата на глутамат-управляемом хлоридном канале , который является специфичным для первичноротых беспозвоночных, [8] с незначительным воздействием на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты . [9] [10] [11] Это вызывает приток ионов хлорида в клетки, что приводит к гиперполяризации и последующему параличу нервно-мышечной системы беспозвоночных; сопоставимые дозы не токсичны для млекопитающих, поскольку они не обладают специфичными для первичноротых глутамат-управляемыми хлоридными каналами. [12] [ сомнительно – обсудить ] [8]
Сообщалось о резистентности к авермектинам , что предполагает умеренность в использовании. [13] Устойчивость у Caenorhabditis elegans наблюдалась наиболее очевидным путем – изменением глутамат -управляемого хлоридного канала . [14] [15] Исследования ивермектина , пиперазина и дихлофоса в комбинациях также показывают потенциальную токсичность. [16] Сообщалось, что авермектин блокирует индуцированную ЛПС секрецию фактора некроза опухоли , оксида азота , простагландина E2 и увеличение внутриклеточной концентрации Ca 2+ . [17] Побочные эффекты обычно временные; серьезные эффекты редки и, вероятно, возникают только при значительной передозировке, но включают кому , гипотонию и дыхательную недостаточность , которая может привести к смерти. Специфической терапии не существует, но симптоматическое лечение обычно приводит к благоприятному прогнозу. [18] [19]
Генный кластер для биосинтеза авермектина из S. avermitilis был секвенирован. [20] Генный кластер биосинтеза авермектина кодирует ферменты, ответственные за четыре этапа производства авермектина: 1) производство агликона авермектина поликетидсинтазами , 2) модификация агликона, 3) синтез модифицированных сахаров и 4) гликозилирование модифицированного агликона авермектина. Этот генный кластер может производить восемь авермектинов, которые имеют незначительные структурные различия. [ 1]
Начальный агликон авермектина синтезируется поликетидсинтазной активностью четырех белков (AVES 1, AVES 2, AVES 3 и AVES 4). Активность этого ферментного комплекса аналогична поликетидсинтазам типа I. [1] В качестве исходных единиц могут использоваться либо 2-метилбутирил-КоА, либо изобутирил-КоА, которые удлиняются семью ацетатными единицами и пятью пропионатными единицами для получения авермектина серии «a» или серии «b» соответственно. [1] Начальный агликон впоследствии высвобождается из тиоэстеразного домена AVES 4 путем образования внутримолекулярного циклического эфира . [1]
Начальный агликон авермектина далее модифицируется другими ферментами в кластере генов биосинтеза авермектина. AveE имеет активность монооксигеназы цитохрома P450 и способствует образованию фуранового кольца между C6 и C8. [1] AveF имеет активность NAD(P)H-зависимой кеторедуктазы, которая восстанавливает кетогруппу C5 до гидроксила. [1] AveC влияет на активность дегидратазы в модуле два (влияя на C22-C23), хотя механизм, с помощью которого он это делает, неясен. [20] [1] AveD имеет активность O-метилтрансферазы C5, зависящую от SAM. [1] Действие AveC или AveD на агликон определяет, будет ли полученный агликон авермектина производить авермектин, серии «A» или «B» и серии 1 или 2 (см. таблицу схематических диаграмм синтеза) соответственно. [1]
Девять открытых рамок считывания (orf1 и aveBI-BVIII) находятся ниже aveA4, которые, как известно, участвуют в гликозилировании и синтезе сахара. [1] AveBII-BVIII отвечают за синтез dTDP-L- олеандрозы , а AveBI отвечает за гликозилирование агликона авермектина с dTDP-сахаром. [1] Последовательность orf1 предполагает, что его продукт будет обладать редуктазной активностью, но эта функциональность, по-видимому, не является необходимой для синтеза авермектина. [1]
Абамектин является активным ингредиентом в некоторых коммерческих ловушках для муравьев. Ивермектин, созданный на основе авермектина, имеет широкий спектр применения для людей. Согласно статье (Ивермектин: «Чудо-лекарство» из Японии: перспективы использования человеком), написанной соавтором препарата Сатоши Омурой и Энди Крампом для Японской академии, ивермектин улучшил жизни миллиардов людей во всем мире, и не только для использования в качестве противопаразитарного средства. [21]