Адгезины — это компоненты клеточной поверхности или придатки бактерий, которые облегчают адгезию или прикрепление к другим клеткам или поверхностям, обычно у хозяина, которого они заражают или в котором они живут. Адгезины — это тип фактора вирулентности .
Приверженность является важным этапом бактериального патогенеза или инфекции , необходимым для колонизации нового хозяина . [1] Адгезия и бактериальные адгезины также являются потенциальной мишенью для профилактики или лечения бактериальных инфекций. [2]
Бактерии обычно прикрепляются к поверхностям и живут в тесной связи с ними. В течение жизни бактерия часто подвергается воздействию сдвигающих сил . В самом грубом смысле бактериальные адгезины служат якорями, позволяющими бактериям преодолевать эти силы сдвига окружающей среды, тем самым оставаясь в желаемой среде. Однако бактериальные адгезины не служат своего рода универсальной бактериальной липучкой. Скорее, они действуют как молекулы, распознающие специфическую поверхность, позволяя нацеливаться конкретной бактерии на определенную поверхность, например, на ткань корня у растений, ткани слезных протоков у млекопитающих или даже на зубную эмаль. [3]
Большинство фимбрии грамотрицательных бактерий функционируют как адгезины, но во многих случаях настоящим адгезином является второстепенная субъединица белка на кончике фимбрии. У грамположительных бактерий роль специфического адгезина выполняет поверхностный слой белка или полисахарида . Для эффективного достижения адгезии к поверхности хозяина многие бактерии вырабатывают множественные факторы адгезии, называемые адгезинами .
Бактериальные адгезины обеспечивают видовой и тканевой тропизм . Адгезины экспрессируются как патогенными бактериями , так и сапрофитными бактериями . Такая распространенность делает их ключевыми факторами вирулентности микробов в дополнение к способности бактерий вырабатывать токсины и противостоять иммунной защите хозяина.
Благодаря механизмам эволюции разные виды бактерий разработали разные решения проблемы прикрепления белков, специфичных к рецепторам, к поверхности бактерий. Сегодня в литературе можно встретить множество различных типов и подклассов бактериальных адгезинов.
Типичная структура бактериальной адгезии представляет собой фимбрии или пилусы . [3] Бактериальная адгезия состоит в основном из внутримембранного структурного белка, который обеспечивает каркас, к которому могут быть прикреплены несколько внеклеточных адгезинов. [3] Однако, как и в случае с фимбриями CFA1, сам структурный белок иногда может действовать как адгезия, если часть белка распространяется в ЕСМ .
Наиболее изученным бактериальным адгезином является фимбриальный адгезин FimH типа 1. Этот адгезин отвечает за адгезию, чувствительную к D-маннозе . [3] Бактерия синтезирует белок-предшественник, состоящий из 300 аминокислот, затем обрабатывает белок, удаляя несколько сигнальных пептидов, в конечном итоге оставляя белок из 279 аминокислот. [3] Зрелый FimH отображается на поверхности бактерий как компонент фимбриальной органеллы 1 типа. [3]
В 1999 году структура FimH была расшифрована с помощью рентгеновской кристаллографии . FimH свернут на два домена. N-концевой адгезивный домен играет основную роль в распознавании поверхности, тогда как C-концевой домен отвечает за интеграцию органелл. [5] Тетрапептидная петля связывает два домена. Кроме того, на кончике N-концевого адгезивного домена был идентифицирован карман, связывающий углеводы. [5] Эта базовая структура сохраняется во всех фимбриальных адгезинах типа 1, хотя недавние исследования показали, что мутации, индуцированные in vitro, могут привести к добавлению специфичности C-концевого домена, что приводит к бактериальной адгезии с двойными сайтами изгиба и соответствующими фенотипами связывания. [6]
Большинство бактериальных патогенов используют специфическую адгезию к клеткам-хозяевам в качестве основного фактора вирулентности . «Было идентифицировано большое количество бактериальных адгезинов с индивидуальной специфичностью рецепторов». [3] Многие бактериальные патогены способны экспрессировать множество различных адгезинов. Экспрессия этих адгезинов на разных стадиях инфекции играет наиболее важную роль в вирулентности, основанной на адгезии. [3] Многочисленные исследования показали, что ингибирование одного адгезина в ходе таких скоординированных усилий часто может быть достаточным, чтобы сделать патогенную бактерию невирулентной . Это привело к изучению прерывания активности адгезина как метода лечения бактериальных инфекций.
Изучение адгезинов как точки использования вакцин основано на ранних исследованиях, которые показали, что важным компонентом защитного иммунитета против определенных бактерий является способность предотвращать связывание адгезинов. [7] Кроме того, адгезины являются привлекательными кандидатами на вакцины , поскольку они часто необходимы для заражения и расположены на поверхности, что делает их легко доступными для антител .
Эффективность антиадгезиновых антител иллюстрируется исследованиями FimH, адгезина уропатогенной Escherichia coli (UPEC). Работа с кишечной палочкой основана на наблюдениях за приобретенным иммунитетом человека. Дети в странах третьего мира могут страдать от нескольких эпизодов диареи , связанной с кишечной палочкой, в течение первых трех лет жизни. Если ребенок выживает в этот начальный период восприимчивости, уровень инфицирования обычно существенно снижается. Полевые исследования показывают, что приобретенный иммунитет направлен в первую очередь против бактериальных адгезинов. [3]
Недавние исследования Вустерского политехнического института показывают, что употребление клюквенного сока может ингибировать действие адгезинов УПЭК. Используя атомно-силовую микроскопию, исследователи показали, что силы адгезии уменьшаются со временем после употребления клюквенного сока . [8] Это исследование открыло двери для дальнейшего изучения пероральных вакцин, в которых используются бактериальные адгезины.
Ряд проблем ставит перед исследователем, изучающим концепцию антиадгезинового иммунитета, трудности. Во-первых, большое количество различных бактериальных адгезинов нацелены на одни и те же ткани человека. Кроме того, отдельная бактерия может производить несколько разных типов адгезина в разное время, в разных местах и в ответ на разные триггеры окружающей среды. [3] Наконец, многие адгезины представлены в виде различных иммунологически различных антигенных разновидностей, даже в пределах одного и того же клона (как в случае с Neisseria gonorrhoeae ). [9]
Несмотря на эти проблемы, наблюдается прогресс в создании антиадгезионных вакцин. На животных моделях пассивная иммунизация анти-FimH-антителами и вакцинация этим белком значительно снижали колонизацию UPEC. [10] Кроме того, адгезины Bordetella pertussis FHA и пертактин являются компонентами трех из четырех бесклеточных коклюшных вакцин, которые в настоящее время лицензированы для использования в США. Кроме того, антиадгезионные вакцины изучаются в качестве решения проблемы инфекций мочевыводящих путей (ИМП). Показано, что использование синтетических пептидов адгезии FimH предотвращает инфицирование слизистой оболочки мочеполовой системы E. coli у мышей. [11]
Семейство адгезинов Dr связывается с антигенным компонентом группы крови Dr фактора ускорения распада (DAF). [12] Эти белки содержат как бахромчатые, так и афимбриальные структуры прикрепления и опосредуют прикрепление уропатогенных Escherichia coli к мочевыводящим путям. [13] Они делают это, вызывая развитие длинных клеточных отростков, которые окружают бактерии. [12] Они также придают маннозо-резистентный фенотип гемагглютинации, который может ингибироваться хлорамфениколом . Считается, что N-концевая часть зрелого белка отвечает за чувствительность к хлорамфениколу. [14] Кроме того, они индуцируют активацию нескольких каскадов сигнальной трансдукции , включая активацию киназы PI-3 . [12]
Семейство адгезинов Dr особенно связано с циститом и пиелонефритом , связанным с беременностью . [12]
Молекулы многовалентной адгезии
Молекулы мультивалентной адгезии (МАМ) представляют собой широко распространенное семейство адгезинов, обнаруженных у грамотрицательных бактерий, включая E. coli , Vibrio , Yersinia и Pseudomonas aeruginosa . [15] МАМ содержат тандемные повторы доменов входа в клетку млекопитающих (MCE), которые специфически связываются с белками внеклеточного матрикса и анионными липидами в тканях хозяина. Поскольку молекулы мультивалентной адгезии присутствуют во многих патогенах, имеющих клиническое значение, они являются потенциальной мишенью для профилактических или терапевтических противоинфекционных средств. Было показано, что использование ингибитора адгезии, направленного на МАМ, значительно снижает колонизацию ожоговых ран Pseudomonas aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью у крыс. [16]
N. gonorrhoeae является хозяином, почти полностью ограниченным человеком. [3] «Обширные исследования установили фимбриальные адгезины 4-го типа факторов вирулентности N. gonorrhoeae ». [3] Эти исследования показали, что патогенными являются только штаммы, способные экспрессировать фимбрии. Высокая выживаемость полиморфно-ядерных нейтрофилов (ПМН) характеризует инфекции, вызванные Neisseria gonorrhoeae . Кроме того, недавние исследования в Стокгольме показали, что Neisseria может путешествовать автостопом по ПМЯ, используя свои адгезиновые пили, тем самым скрывая их от фагоцитарной активности нейтрофилов . Это действие облегчает распространение возбудителя по слою эпителиальных клеток. [17]
Штаммы Escherichia coli , наиболее известные как вызывающие диарею, можно обнаружить в тканях кишечника свиней и людей, где они экспрессируют K88 и CFA1. [18] для прикрепления к слизистой оболочке кишечника. Кроме того, УПЕК вызывает около 90% инфекций мочевыводящих путей . [19] Из тех E. coli , которые вызывают ИМП , 95% экспрессируют фимбрии 1 типа. FimH в E. coli преодолевает иммунный ответ, основанный на антителах, путем естественного перехода из состояния высокого сродства в состояние низкого сродства. Благодаря этому преобразованию адгезия FimH может освободиться отсвязанных с ним антител . Escherichia coli FimH представляет собой пример конформационно-специфического иммунного ответа, который усиливает воздействие на белок. [19] Изучая эту конкретную адгезию, исследователи надеются разработать вакцины, специфичные для адгезии, которые могут служить моделью антитело-опосредованной адгезии патогена. [19]
Адгезины также используются в клеточной коммуникации и связываются с поверхностными коммуникаторами. Также может использоваться для связывания с другими бактериями.