Факторы вирулентности (предпочтительно известные как факторы патогенности или эффекторы в ботанике ) представляют собой клеточные структуры, молекулы и регуляторные системы, которые позволяют микробным патогенам ( бактериям , вирусам , грибам и простейшим ) достигать следующего: [1] [2]
Конкретные патогены обладают широким набором факторов вирулентности. Некоторые из них кодируются хромосомами и присущи бактериям (например, капсулы и эндотоксины ), тогда как другие получены из мобильных генетических элементов , таких как плазмиды и бактериофаги (например, некоторые экзотоксины). Факторы вирулентности, закодированные в мобильных генетических элементах, распространяются посредством горизонтального переноса генов и могут превращать безвредные бактерии в опасные патогены. Бактерии, подобные Escherichia coli O157:H7, большую часть своей вирулентности приобретают за счет мобильных генетических элементов. Грамотрицательные бактерии секретируют различные факторы вирулентности на границе между хозяином и патогеном посредством транспортировки мембранных везикул в виде везикул внешней мембраны бактерий для инвазии, питания и других межклеточных коммуникаций. Было обнаружено, что многие патогены объединились с одинаковыми факторами вирулентности для борьбы с защитой эукариот- хозяев. Эти полученные бактериальные факторы вирулентности имеют два разных пути, помогающих им выжить и расти:
Бактерии производят различные адгезины, включая липотейхоевую кислоту , тримерные адгезины автотранспортеров и множество других поверхностных белков для прикрепления к ткани хозяина.
Капсулы, состоящие из углеводов, составляют часть внешней структуры многих бактериальных клеток, включая Neisseria meningitidis . Капсулы играют важную роль в уклонении от иммунитета, поскольку они ингибируют фагоцитоз , а также защищают бактерии вне хозяина.
Другой группой факторов вирулентности, которыми обладают бактерии, являются протеазы иммуноглобулинов (Ig) . Иммуноглобулины представляют собой антитела, экспрессируемые и секретируемые хозяином в ответ на инфекцию. Эти иммуноглобулины играют важную роль в уничтожении возбудителя посредством таких механизмов, как опсонизация . Некоторые бактерии, такие как Streptococcus pyogenes , способны расщеплять иммуноглобулины хозяина с помощью протеаз.
Вирусы также обладают заметными факторами вирулентности. Экспериментальные исследования, например, часто фокусируются на создании среды, которая изолирует и определяет роль « специфичных для ниши генов вирулентности ». Это гены, которые выполняют определенные задачи в определенных тканях/местах в определенное время; Сумма нишево-специфичных генов и есть вирулентность вируса . Гены, характерные для этой концепции, — это те, которые контролируют латентный период некоторых вирусов, таких как герпес. Мышиный гамма-герпесвирус 68 (γHV68) и герпесвирусы человека зависят от подмножества генов, которые позволяют им поддерживать хроническую инфекцию путем реактивации при определенных условиях окружающей среды. Хотя эти латентные гены не являются существенными для литических фаз вируса, они важны для развития хронической инфекции и продолжения репликации у инфицированных людей. [6]
Некоторые бактерии, такие как Streptococcus pyogenes , Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa , вырабатывают различные ферменты, которые вызывают повреждение тканей хозяина. Ферменты включают гиалуронидазу , которая расщепляет компонент соединительной ткани гиалуроновую кислоту ; ряд протеаз и липаз ; ДНКазы , расщепляющие ДНК, и гемолизины , разрушающие различные клетки-хозяева, включая эритроциты.
Основной группой факторов вирулентности являются белки, которые могут контролировать уровни активации ГТФаз . Есть два способа их действия. Один из них — действовать как GEF или GAP и продолжать выглядеть как обычный эукариотический клеточный белок. Другой — ковалентная модификация самой ГТФазы. Первый способ обратим; многие бактерии, такие как сальмонелла, имеют два белка, которые включают и выключают ГТФазы. Другой процесс необратим: токсины используются для полного изменения целевой ГТФазы и остановки или подавления экспрессии генов.
Одним из примеров бактериального фактора вирулентности, действующего как эукариотический белок, является белок SopE сальмонеллы, он действует как GEF, включая GTPase для создания большего количества GTP. Он ничего не меняет, но ускоряет нормальный процесс клеточной интернализации, облегчая колонизацию бактерий внутри клетки-хозяина.
YopT ( внешний белок Т иерсинии ) из иерсинии является примером модификации хозяина. Он модифицирует протеолитическое расщепление карбоксильного конца RhoA, высвобождая RhoA из мембраны. Неправильная локализация RhoA приводит к тому, что нижестоящие эффекторы не работают.
Основной категорией факторов вирулентности являются бактериальные токсины. Они делятся на две группы: эндотоксины и экзотоксины . [4]
Эндотоксин – компонент ( липополисахарид (ЛПС) ) клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Именно липид А , являющийся частью этого ЛПС, является токсичным. [4] Липид А является эндотоксином. Эндотоксины вызывают интенсивное воспаление. Они связываются с рецепторами моноцитов , вызывая высвобождение медиаторов воспаления, которые вызывают дегрануляцию . В рамках этого иммунного ответа высвобождаются цитокины; они могут вызвать лихорадку и другие симптомы, наблюдаемые во время болезни. Если присутствует большое количество ЛПС, может возникнуть септический шок (или эндотоксический шок), который в тяжелых случаях может привести к смерти. Как гликолипиды (в отличие от пептидов), эндотоксины не связываются с В- или Т-клеточными рецепторами и не вызывают адаптивного иммунного ответа.
Экзотоксины активно секретируются некоторыми бактериями и обладают широким спектром эффектов, включая ингибирование определенных биохимических путей в организме хозяина. Двумя наиболее мощными известными экзотоксинами [4] являются столбнячный токсин ( тетаноспазмин ), секретируемый Clostridium tetani , и ботулинический токсин , секретируемый Clostridium botulinum . Экзотоксины также производятся рядом других бактерий, включая Escherichia coli ; Vibrio cholerae (возбудитель холеры ); Clostridium perfringens (частый возбудитель пищевых отравлений , а также газовой гангрены ) и Clostridium difficile (возбудитель псевдомембранозного колита ). Мощный трехбелковый фактор вирулентности, продуцируемый Bacillus anthracis , называемый токсином сибирской язвы , играет ключевую роль в патогенезе сибирской язвы . Экзотоксины чрезвычайно иммуногенны, что означает, что они вызывают гуморальный ответ (антитела нацелены на токсин).
Экзотоксины также производятся некоторыми грибами в качестве конкурентоспособного ресурса. Токсины, называемые микотоксинами , удерживают другие организмы от потребления пищи, колонизированной грибами. Как и бактериальные токсины, существует широкий спектр грибковых токсинов. Вероятно, одним из наиболее опасных микотоксинов является афлатоксин , продуцируемый некоторыми видами рода Aspergillus (особенно A. flavus ). При неоднократном приеме внутрь этот токсин может вызвать серьезное повреждение печени.
Примерами факторов вирулентности золотистого стафилококка являются гиалуронидаза , протеаза , коагулаза , липазы , дезоксирибонуклеазы и энтеротоксины . Примерами Streptococcus pyogenes являются белок М , липотейхоевая кислота , капсула гиалуроновой кислоты , деструктивные ферменты (включая стрептокиназу , стрептодорназу и гиалуронидазу ) и экзотоксины (включая стрептолизин ). Примеры Listeria monocytogenes включают интерналин А, интерналин В, листериолизин О и актА, все из которых используются для колонизации хозяина. Примерами Yersinia pestis являются измененная форма липополисахарида, система секреции третьего типа и патогенность YopE и YopJ. Цитолитический пептид Кандидализин вырабатывается во время образования гиф Candida albicans ; это пример фактора вирулентности гриба. Другие факторы вирулентности включают факторы, необходимые для образования биопленок (например, сортазы ) и интегрины (например, бета-1 и 3). [7]
Были предложены стратегии воздействия на факторы вирулентности и кодирующие их гены. [8] Небольшие молекулы , исследуемые на предмет их способности ингибировать факторы вирулентности и экспрессию факторов вирулентности, включают алкалоиды , [9] флавоноиды , [10] и пептиды . [11] Экспериментальные исследования проводятся для характеристики конкретных бактериальных патогенов и выявления их специфических факторов вирулентности. Ученые пытаются лучше понять эти факторы вирулентности посредством идентификации и анализа, чтобы лучше понять инфекционный процесс в надежде, что в конечном итоге могут быть созданы новые диагностические методы, специфические противомикробные соединения и эффективные вакцины или токсоиды для лечения и предотвращения инфекции. Существует три основных экспериментальных способа идентификации факторов вирулентности: биохимический, иммунологический и генетический. По большей части генетический подход является наиболее обширным способом выявления факторов вирулентности бактерий. ДНК бактерий может быть изменена с патогенной на непатогенную, в их геном могут быть внесены случайные мутации, могут быть идентифицированы и мутированы специфические гены, кодирующие мембранные или секреторные продукты, а также могут быть идентифицированы гены, регулирующие гены вирулентности.
Эксперименты с иерсиниями псевдотуберкулеза использовались для изменения фенотипа вирулентности непатогенных бактерий на патогенные. Благодаря горизонтальному переносу генов можно перенести клон ДНК из иерсинии в непатогенную кишечную палочку и заставить ее экспрессировать патогенный фактор вирулентности. Транспозон , элемент ДНК, вставленный случайным образом, мутагенез ДНК бактерий также широко используется учеными в качестве экспериментального метода. Эти транспозоны несут маркер, который можно идентифицировать в ДНК. При случайном размещении транспозон может быть помещен рядом с фактором вирулентности или помещен в середину гена фактора вирулентности, что останавливает экспрессию фактора вирулентности. Таким образом, ученые смогут создать библиотеку генов, используя эти маркеры, и легко найти гены, вызывающие фактор вирулентности.
{{cite book}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)