stringtranslate.com

Аталурен

Аталурен , продаваемый под торговой маркой Translarna , является препаратом для лечения мышечной дистрофии Дюшенна . Он был разработан компанией PTC Therapeutics .

Медицинское применение

Аталурен используется в Европейском Союзе для лечения людей с мышечной дистрофией Дюшенна, имеющих бессмысленную мутацию в гене дистрофина , способных ходить и достигших пятилетнего возраста. [1]

Противопоказания

Беременным и кормящим грудью людям не следует принимать аталурен. [1]

Побочные эффекты

Более 10% людей, принимавших аталурен в клинических испытаниях, испытывали рвоту; более 5% испытывали диарею, тошноту, головную боль, боль в верхней части живота и метеоризм; от 1% до 5% людей испытывали снижение аппетита и потерю веса, высокий уровень триглицеридов , высокое кровяное давление, кашель, носовые кровотечения, дискомфорт в животе, запор, сыпь, боль в руках, ногах и мышцах груди, кровь в моче, недержание мочи и лихорадку. [1]

Взаимодействия

Аминогликозиды не следует назначать тем, кто принимает аталурен, так как они мешают механизму его действия. Следует соблюдать осторожность с препаратами, которые индуцируют UGT1A9 или являются субстратами OAT1 , OAT3 или OATP1B3 . [1]

Фармакология

Хотя в ходе большого количества исследований не удалось определить биологическую цель аталурена, [3] [4] [5] [6] [7] [8] было обнаружено, что он связывает и стабилизирует люциферазу светлячков, тем самым объясняя механизм, посредством которого он создавал ложноположительный эффект при считывании результатов анализа. [9] [10]

Считается, что Аталурен делает рибосомы менее чувствительными к преждевременным стоп-кодонам (эффект, называемый «считыванием»), способствуя вставке определенных почти родственных тРНК в место бессмысленных кодонов без видимого воздействия на последующую транскрипцию , процессинг мРНК , стабильность мРНК или полученный белок, тем самым делая функциональный белок похожим на немутировавший эндогенный продукт. [11] Похоже, что он работает особенно хорошо для стоп-кодона «UGA». [4] [12]

Исследования показали, что лечение аталуреном увеличивает экспрессию полноразмерного белка дистрофина в первичных мышечных клетках человека и мыши, содержащих преждевременную мутацию стоп-кодона при мышечной дистрофии Дюшенна, и восстанавливает функцию поперечно-полосатых мышц. [12] Исследования на мышах с преждевременной мутацией стоп-кодона при муковисцидозе продемонстрировали повышенную выработку и функцию белка CFTR. [13] Продолжая эту работу, механистическое исследование с дрожжевыми и человеческими клетками прояснило детали опосредованных аталуреном нестандартных пар оснований кодон-антикодон, которые приводят к определенным заменам аминокислот в определенных положениях кодона в белке CFTR. [11]

В обзоре Европейского агентства по лекарственным средствам по одобрению аталурена сделан вывод о том, что «имеющиеся неклинические данные считаются достаточными для подтверждения предложенного механизма действия и устранения ранее высказанных опасений относительно селективности аталурена в отношении преждевременных стоп-кодонов». [14]

Химия

Аталурен — это оксадиазол ; его химическое название — 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота. [4]

История

Аталурен был открыт учеными из PTC Therapeutics в сотрудничестве с лабораторией Ли Суини в Университете Пенсильвании, которая изначально частично финансировалась Parent Project Muscular Dystrophy. [15] Команда использовала фенотипический скрининг химической библиотеки для выявления соединений, которые увеличивали количество белка, экспрессируемого мутировавшими генами, а затем оптимизировала один из результатов скрининга для создания этого препарата. [7] [5] [12] Как и в случае с результатами многих скринингов на основе клеток, биологическая цель аталурена неизвестна. [4]

Фаза I клинических испытаний началась в 2004 году. [16]

В 2010 году компания PTC Therapeutics опубликовала предварительные результаты клинического исследования фазы IIb по мышечной дистрофии Дюшенна, в котором участники не показали значительного улучшения в прохождении дистанции шестиминутной ходьбы после 48 недель исследования. [17]

В мае 2014 года аталурен получил положительное заключение Комитета по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) [18] и получил разрешение на продажу от Европейской комиссии для лечения людей с бессмысленной мутацией мышечной дистрофии Дюшенна в августе 2014 года; [2] требовалось подтверждающее клиническое исследование фазы III. [19] К декабрю он был на рынке в Германии, Франции, Италии, Дании, Испании и ряде других стран Европейского союза. [19]

В феврале 2016 года FDA отказалось принять заявку на регистрацию нового препарата PTC Therapeutics для аталурена, которая была основана на клиническом исследовании, в котором аталурен не достиг своей первичной конечной точки; PTC подала апелляцию, и FDA снова отклонило ее в октябре 2016 года. [20]

В июле 2016 года NHS England согласовала Соглашение об управляемом доступе (MAA) для Translarna, предоставляющее возмещаемый доступ пациентов к Translarna в Англии через пятилетнее MAA. Это последовало за положительной рекомендацией Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) в апреле 2016 года, при условии, что PTC и NHS England завершат условия MAA. NICE выпустила свое окончательное руководство позднее в июле с реализацией MAA для пациентов в течение двух месяцев. [21]

В марте 2017 года PTC прекратила разработку аталурена для лечения муковисцидоза из-за отсутствия эффективности в исследованиях фазы III. [22] [23] [24]

Общество и культура

Правовой статус

В июне 2024 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал не продлевать условное разрешение на продажу препарата Трансларна, препарата для лечения людей с мышечной дистрофией Дюшенна. [25] [26] [27] [28] В октябре 2024 года CHMP подтвердил свою рекомендацию не продлевать условное разрешение на продажу препарата Трансларна. [29]

Ссылки

  1. ^ abcde "Translarna - Summary of Product Characteristics". UK Electronic Medicines Compendium. 24 апреля 2017 г. Архивировано из оригинала 15 июля 2017 г. Получено 18 июня 2017 г.
  2. ^ ab "Translarna EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 29 октября 2020 г. Получено 29 сентября 2020 г.
  3. ^ Karijolich J, Yu YT (август 2014). «Терапевтическое подавление преждевременных терминирующих кодонов: механизмы и клинические аспекты (обзор)». International Journal of Molecular Medicine . 34 (2): 355–362. doi :10.3892/ijmm.2014.1809. PMC 4094583 . PMID  24939317. 
  4. ^ abcd Pace A, Buscemi S, Piccionello AP, Pibiri I (2015). Scriven EF, Ramsden CA (ред.). 3. Последние достижения в химии 1,2,4-оксадиазолов. Достижения в гетероциклической химии. Academic Press. стр. 127. ISBN 978-0-12-802874-2.
  5. ^ ab Roberts RG (25 июня 2013 г.). «Проверенный препарат». PLOS Biology . 11 (6): e1001458. doi : 10.1371/journal.pbio.1001458 . PMC 3692443. PMID  23824301 . 
  6. ^ Devitt L (25 июня 2013 г.). «Исследователи подвергают сомнению механизм «чтения» препарата мышечной дистрофии аталурена: Spoonful of Medicine». Nature Medicine: Spoonful of Medicine . Архивировано из оригинала 16 мая 2017 г. Получено 18 июня 2017 г.
  7. ^ ab "Пресс-релиз: подняты вопросы о процессе, используемом для идентификации экспериментального препарата для лечения генетических заболеваний". NIH через Drug Discovery & Development . 3 февраля 2009 г. Архивировано из оригинала 7 октября 2017 г. Получено 18 июня 2017 г.
  8. ^ Schmitz A, Famulok M (май 2007). «Химическая биология: игнорируйте бессмыслицу». Nature . 447 (7140): 42–43. Bibcode :2007Natur.447...42S. doi : 10.1038/nature05715 . PMID  17450128. S2CID  29789135.
  9. ^ Auld DS, Thorne N, Maguire WF, Inglese J (март 2009 г.). «Механизм активности PTC124 в клеточных анализах люциферазы супрессии бессмысленных кодонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (9): 3585–3590. Bibcode : 2009PNAS..106.3585A. doi : 10.1073/pnas.0813345106 . PMC 2638738. PMID  19208811 . 
  10. ^ Auld DS, Lovell S, Thorne N, Lea WA, Maloney DJ, Shen M и др. (март 2010 г.). «Молекулярная основа высокоаффинного связывания и стабилизации люциферазы светлячков с помощью PTC124» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (11): 4878–4883. Bibcode :2010PNAS..107.4878A. doi : 10.1073/pnas.0909141107 . PMC 2841876 . PMID  20194791. Архивировано (PDF) из оригинала 23 августа 2023 г. . Получено 4 ноября 2018 г. . 
  11. ^ ab Roy B, Friesen WJ, Tomizawa Y, Leszyk JD, Zhuo J, Johnson B, et al. (Ноябрь 2016 г.). «Ataluren стимулирует рибосомальный отбор почти родственных тРНК для содействия бессмысленному подавлению». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (44): 12508–12513. Bibcode : 2016PNAS..11312508R. doi : 10.1073/pnas.1605336113 . PMC 5098639. PMID  27702906 . 
  12. ^ abc Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P и др. (май 2007 г.). «PTC124 нацелен на генетические нарушения, вызванные бессмысленными мутациями». Nature . 447 (7140): 87–91. Bibcode :2007Natur.447...87W. doi :10.1038/nature05756. PMID  17450125. S2CID  4423529.
  13. ^ Du M, Liu X, Welch EM, Hirawat S, Peltz SW, Bedwell DM (февраль 2008 г.). «PTC124 — это перорально биодоступное соединение, способствующее подавлению бессмысленного аллеля человеческого CFTR-G542X в мышиной модели CF». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (6): 2064–2069. Bibcode : 2008PNAS..105.2064D. doi : 10.1073/pnas.0711795105 . PMC 2538881. PMID  18272502 . 
  14. ^ Хаас М., Влчек В., Балабанов П., Салмонсон Т., Бакчин С., Маркей Г. и др. (январь 2015 г.). «Обзор аталурена Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения амбулаторных пациентов в возрасте 5 лет и старше с мышечной дистрофией Дюшенна, вызванной бессмысленной мутацией в гене дистрофина». Нейромышечные расстройства . 25 (1): 5–13. doi : 10.1016/j.nmd.2014.11.011. PMID  25497400. S2CID  41468577.
  15. ^ "Пресс-релиз: PTC Therapeutics объявляет о гранте NIH на исследования в размере 15,4 млн долларов США для мышечной дистрофии Дюшенна | Evaluate". PTC, Университет Пенсильвании и NIH через Evaluate Group . 10 июля 2007 г. Архивировано из оригинала 23 августа 2023 г. Получено 18 июня 2017 г.
  16. ^ "PTC Therapeutics, Inc. начинает исследование 2 фазы PTC124 при мышечной дистрофии Дюшенна". BioSpace (пресс-релиз). 27 января 2006 г. Получено 22 августа 2023 г.
  17. ^ "PTC Therapeutics, Inc. и Genzyme Corporation объявляют о предварительных результатах клинического исследования аталурена фазы 2b; первичная конечная точка не достигает статистической значимости в течение периода исследования". BioSpace (пресс-релиз). 3 марта 2010 г. Получено 22 августа 2023 г.
  18. ^ "PTC Therapeutics получает положительное заключение от CHMP для Translarna (ataluren)". MarketWatch . Архивировано из оригинала 30 мая 2019 . Получено 30 мая 2019 .
  19. ^ ab "PTC Therapeutics объявляет о запуске препарата Трансларна (аталурен) в Германии". MarketWatch . 3 декабря 2014 г. Архивировано из оригинала 27 декабря 2014 г. Получено 27 декабря 2014 г.
  20. ^ Pagliarulo N (17 октября 2016 г.). «FDA отвергает апелляцию PTC по препарату Дюшенна». BioPharma Dive . Архивировано из оригинала 28 января 2017 г. Получено 18 июня 2017 г.
  21. ^ "NHS England успешно ведёт переговоры о доступе к новому медикаментозному лечению детей с мышечной дистрофией Дюшенна". NHS England .
  22. ^ «Фармацевтическая компания прекращает программу Аталурена для бессмысленных мутаций муковисцидоза». Фонд муковисцидоза . 3 марта 2017 г.
  23. ^ DeFrancesco L (май 2017). "Drug pipeline: 1Q17". Nature Biotechnology . 35 (5): 400. doi : 10.1038/nbt.3874 . PMID  28486449. S2CID  205284732.
  24. ^ Aslam AA, Sinha IP, Southern KW (март 2023 г.). «Аталурен и аналогичные соединения (специфическая терапия при преждевременных мутациях кодона терминации класса I) при муковисцидозе». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2023 (3): CD012040. doi :10.1002/14651858.CD012040.pub3. PMC 9983356. PMID  36866921 . 
  25. ^ "EMA рекомендует не продлевать разрешение на препарат Translarna для лечения мышечной дистрофии Дюшенна". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 15 сентября 2023 г. Получено 29 июня 2024 г.
  26. ^ "EMA рекомендует не продлевать разрешение на препарат Translarna для лечения мышечной дистрофии Дюшенна". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 28 июня 2024 г. Получено 29 июня 2024 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  27. ^ "Основные моменты встречи Комитета по лекарственным препаратам для человека (CHMP) 24-27 июня 2024 г.". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 28 июня 2024 г. Архивировано из оригинала 12 июля 2024 г. Получено 12 июля 2024 г.
  28. ^ "Translarna: EMA подтверждает невозобновление разрешения на лекарство от мышечной дистрофии Дюшенна". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 18 октября 2024 г. Получено 19 октября 2024 г.
  29. ^ "Основные моменты встречи Комитета по лекарственным средствам для человека (CHMP) 14-17 октября 2024 г.". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 18 октября 2024 г. Получено 21 октября 2024 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.