stringtranslate.com

болезнь Канавана

Болезнь Канавана , или болезнь Канавана–Ван Богарта–Бертрана , является редким и фатальным аутосомно- рецессивным [1] дегенеративным заболеванием, которое вызывает прогрессирующее повреждение нервных клеток и потерю белого вещества в мозге . [2] Это одно из наиболее распространенных дегенеративных церебральных заболеваний младенчества. [3] Оно вызвано дефицитом фермента аминоацилазы 2 , [4] и является одним из группы генетических заболеваний, называемых лейкодистрофиями . Оно характеризуется дегенерацией миелина в фосфолипидном слое, изолирующем аксон нейрона , и связано с геном, расположенным на человеческой хромосоме 17 .

Симптомы и признаки

Симптомы наиболее распространенной (и наиболее серьезной) формы болезни Канавана обычно появляются в раннем младенчестве , как правило, в возрасте от первых трех до шести месяцев. [4] Затем болезнь Канавана быстро прогрессирует с этой стадии, с типичными случаями, включающими умственную отсталость , потерю ранее приобретенных двигательных навыков , трудности с кормлением, аномальный мышечный тонус (т. е. первоначальную вялость – гипотонию – которая в конечном итоге может перейти в спастичность ), плохой контроль головы и мегалоцефалию (аномально увеличенную голову). Также могут возникнуть паралич , слепота или судороги . [4]

Существует гораздо менее распространенный вариант болезни Канавана, который, как правило, гораздо менее серьезен и характеризуется более поздним появлением симптомов, которые часто являются легкими и достаточно неспецифичными, чтобы оставаться нераспознанными как проявления болезни Канавана. [5] Этот вариант, по-видимому, не оказывает никакого влияния на продолжительность жизни и, как правило, ограничивается незначительными случаями задержки развития речи и моторики. [6]

Патофизиология

Болезнь Канавана имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .

Болезнь Канавана наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя являются носителями, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям с двумя родителями-носителями. [7]

Болезнь Канавана вызывается дефектным геном ASPA , который отвечает за выработку фермента аспартоацилазы . Сниженная активность аспартоацилазы препятствует нормальному распаду N -ацетиласпартата , при этом накопление N -ацетиласпартата или отсутствие его дальнейшего метаболизма препятствует росту миелиновой оболочки нервных волокон мозга. Миелиновая оболочка представляет собой жировое покрытие, которое окружает нервные клетки и действует как изолятор , обеспечивая эффективную передачу нервных импульсов. [ необходима цитата ] [8]

Диагноз

Диагностика неонатальной/детской болезни Канавана основывается на демонстрации очень высокой концентрации N -ацетиласпарагиновой кислоты (NAA) в моче. При легкой/ювенильной болезни Канавана NAA может быть лишь слегка повышена; таким образом, диагностика основывается на молекулярно-генетическом тестировании ASPA , гена, кодирующего фермент аспартатацилазу. [9]

Уход

Неизвестно лекарство от болезни Канавана, и не существует стандартного курса лечения. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Физиотерапия может помочь улучшить двигательные навыки, а образовательные программы могут помочь улучшить навыки общения. Припадки лечатся противоэпилептическими препаратами, а гастростомия используется для поддержания адекватного потребления пищи и гидратации при наличии трудностей с глотанием. [10] Кроме того, экспериментальное лечение использует цитрат лития . Когда у человека болезнь Канавана, его уровень N -ацетиласпартата хронически повышен. Цитрат лития доказал на крысиной генетической модели болезни Канавана, что он способен значительно снижать уровень N -ацетиласпартата. При испытании на человеке состояние субъекта изменилось в течение двухнедельного периода вымывания после отмены лития. [ необходима цитата ]

Исследование выявило как сниженные уровни N -ацетиласпартата в тестируемых областях мозга, так и магнитно-резонансные спектроскопические значения, которые более характерны для нормального развития и миелинизации. Эти данные свидетельствуют о том, что более масштабное контролируемое исследование лития может быть оправдано в качестве поддерживающей терапии для детей с болезнью Канавана. [11]

Результаты экспериментального исследования генной терапии, опубликованные в 2002 году, использовали здоровый ген для замены дефектного, вызывающего болезнь Канавана. [12] В испытаниях на людях, результаты которых были опубликованы в 2012 году, этот метод, по-видимому, улучшил жизнь пациента без долгосрочных побочных эффектов в течение пятилетнего наблюдения. [13]

Прогноз

Болезнь Канавана обычно приводит к смерти или развитию опасных для жизни состояний к десятилетнему возрасту, хотя продолжительность жизни варьируется [14] и сильно зависит от конкретных обстоятельств. [15] С другой стороны, более легкие варианты расстройства, по-видимому, не оказывают никакого влияния на продолжительность жизни. [6]

Распространенность

Хотя болезнь Канавана может возникнуть в любой этнической группе, чаще всего она поражает людей восточноевропейского еврейского происхождения, причем примерно один из 40 (2,5%) представителей восточноевропейского ( ашкеназского ) еврейского происхождения является носителем. [16]

История

Болезнь Канавана была впервые описана в 1931 году Миртель Канавана . [17] В 1931 году она стала соавтором статьи, в которой обсуждался случай ребенка, умершего в возрасте 16 месяцев, в мозге которого была обнаружена губчатая белая часть. Канавана была первой, кто идентифицировал это дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое позже было названо болезнью Канавана. [18]

Иск

Открытие гена болезни Канавана и последующие события вызвали значительные споры. В 1987 году семья Гринбергов, в которой двое детей страдали болезнью Канавана, пожертвовала образцы тканей Рубену Маталону, исследователю из Чикагского университета, который искал ген Канавана. Он успешно идентифицировал ген в 1993 году и разработал для него тест, который позволил бы проводить дородовое (до рождения) консультирование пар, подверженных риску рождения ребенка с этим заболеванием. [19] Некоторое время Фонд Канавана предлагал бесплатное генетическое тестирование с использованием теста Маталона. [20]

Однако в 1997 году, после того как он переехал во Флориду, новый работодатель Маталона, Детская больница Майами , запатентовала ген и начала требовать гонорары за генетический тест, вынудив Фонд Канавана отозвать свое бесплатное тестирование. Последующий иск, поданный Фондом Канавана против Детской больницы Майами, был решен закрытым внесудебным соглашением. [21] Это дело иногда цитируется в спорах о целесообразности патентования генов. [ необходима цитата ]

Исследовать

Исследования с использованием добавок триацетина показали многообещающие результаты на крысиной модели. [22] Триацетин, который может быть ферментативно расщеплен с образованием ацетата , проникает в мозг легче, чем отрицательно заряженный ацетат. Дефектный фермент при болезни Канавана, аспартоацилаза, превращает N -ацетиласпартат в аспартат и ацетат. Мутации в гене аспартоацилазы предотвращают распад N -ацетиласпартата и снижают доступность ацетата в мозге во время развития мозга. Добавки ацетата с использованием триацетина предназначены для обеспечения недостающего ацетата, чтобы развитие мозга могло продолжаться нормально. [ необходима цитата ]

Группа исследователей во главе с Паолой Леоне из Университета медицины и стоматологии Нью-Джерси опробовала процедуру, включающую введение шести катетеров в мозг, которые доставляют раствор, содержащий от 600 до 900 миллиардов сконструированных вирусных частиц. Вирус, модифицированная версия аденоассоциированного вируса , предназначен для замены фермента аспартаацилазы. [12] Дети, прошедшие эту процедуру до настоящего времени, показали заметные улучшения, включая рост миелина, со снижением уровня токсина N -ацетиласпартата. [23]

Группа исследователей Медицинской школы Массачусетского университета работает над разработкой оптимизированной заместительной генной терапии на основе rAAV, которая будет преодолевать гематоэнцефалический барьер. [24] [25]

Исследователи открыли первые лекарственно-подобные ингибиторы N -ацетилтрансферазы. [26]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Намбудири, Ам; Питамбаран, А; Мэтью, Р; Самбху, Пенсильвания; Хершфилд, Дж; Моффетт-младший; Мадхаварао, Cn (июнь 2006 г.). «Болезнь Канавана и роль N-ацетиласпартата в синтезе миелина». Молекулярная и клеточная эндокринология . 252 (1–2): 216–23. doi : 10.1016/j.mce.2006.03.016. PMID  16647192. S2CID  12255670.
  2. ^ Bokhari, Maria R.; Debopam, Samanta; Bokhari, Syed Rizwan A. (6 июля 2020 г.). "StatPearls". Национальный центр биотехнологической информации . Архивировано из оригинала 2021-06-10 . Получено 2021-04-06 .
  3. ^ "Болезнь Канавана". NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . Получено 2021-04-06 .
  4. ^ abc Online Менделевское наследование у человека (OMIM): 271900
  5. ^ Ссылка, Genetics Home. "Болезнь Канавана". Genetics Home Reference . Получено 2017-06-14 .
  6. ^ ab Ph.D, Эвелин Б. Келли (2013-01-07). Энциклопедия генетики и болезней человека [2 тома] . ABC-CLIO. ISBN 978-0-313-38714-2.
  7. ^ "Скрининг | Canavan Foundation". www.canavanfoundation.org . Получено 2021-08-13 .
  8. ^ Медицинская энциклопедия MedlinePlus. (2019). Миелин. В Medlineplus.gov . Получено 26 июня 2021 г., https://medlineplus.gov/ency/article/002261.htm
  9. ^ Маталон, Рубен; Дельгадо, Лисвания; Михалс-Маталон, Кимберли (1993), Адам, Маргарет П.; Ардингер, Холли Х.; Пагон, Роберта А.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Болезнь Канавана», GeneReviews , Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  20301412 , получено 10 сентября 2021 г.
  10. ^ "Болезнь Канавана; Губчатая дегенерация центральной нервной системы". Программа NCATS . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям . Получено 17 апреля 2018 г.
  11. ^ Assadi, M.; Janson, C.; Wang, DJ; Goldfarb, O.; Suri, N.; Bilaniuk, L.; Leone, P. (июль 2010 г.). «Цитрат лития снижает избыточный внутримозговой N-ацетил аспартат при болезни Канавана». European Journal of Paediatric Neurology . 14 (4): 354–359. doi :10.1016/j.ejpn.2009.11.006. PMID  20034825.
  12. ^ ab Janson, Christopher; McPhee, Scott; Bilaniuk, Larissa; Haselgrove, John; Testaiuti, Mark; Freese, Andrew; Wang, Dah-Jyuu; Shera, David; Hurh, Peter; Rupin, Joan; Saslow, Elizabeth; Goldfarb, Olga; Goldberg, Michael; Larijani, Ghassem; Sharrar, William; Liouterman, Larisa; Camp, Angelique; Kolodny, Edwin; Samulski, Jude; Leone, Paola (20 июля 2002 г.). «Клинический протокол. Генная терапия болезни Канавана: вектор AAV-2 для нейрохирургической доставки гена аспартоацилазы (ASPA) в мозг человека». Human Gene Therapy . 13 (11): 1391–1412. doi : 10.1089/104303402760128612. PMID  12162821. S2CID  21318465.
  13. ^ Леоне, П.; Шера, Д.; Макфи, SWJ; Фрэнсис, JS; Колодный, EH; Биланюк, LT; Ван, D.-J.; Ассади, М.; Гольдфарб, О.; Голдман, HW; Фриз, А.; Янг, Д.; Дюринг, MJ; Самульски, RJ; Янсон, CG (19 декабря 2012 г.). "Длительное наблюдение после генной терапии болезни Канавана". Science Translational Medicine . 4 (165): 165ra163. doi :10.1126/scitranslmed.3003454. PMC 3794457 . PMID  23253610. 
  14. ^ "Болезнь Канавана". Genetics Home Reference . Получено 10 мая 2020 г.
  15. ^ "Болезнь Канавана – НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям)". НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Получено 2017-06-14 .
  16. ^ «Я в опасности? | Canavan Foundation». www.canavanfoundation.org . Получено 2021-03-30 .
  17. ^ Canavan MM (1931). «Энцефалит Шильдера периаксиальный диффузный. Отчет о случае у ребенка в возрасте шестнадцати с половиной месяцев». Архивы неврологии и психиатрии . 25 (2): 299–308. doi :10.1001/archneurpsyc.1931.02230020085005.
  18. ^ Доктор Миртель Мэй Канаван Национальная медицинская библиотека: Изменение облика медицины: врачи. Доступ 21 июля 2009 г.
  19. ^ Маталон, Р. (1997). «Болезнь Канавана: диагностика и молекулярный анализ». Генетическое тестирование . 1 (1): 21–5. doi :10.1089/gte.1997.1.21. PMID  10464621.
  20. ^ «Семьи подали в суд из-за генного исследования болезни Канавана». Los Angeles Times . 19 ноября 2000 г. Получено 28 января 2024 г.
  21. ^ Колаянни, А.; Чандрасекхаран, С.; Кук-Диган, Р. (апрель 2010 г.). «Влияние патентов на гены и практики лицензирования на доступ к генетическому тестированию и скринингу носителей болезней Тея–Сакса и Канавана». Генетика в медицине . 12 (4 Suppl): S5–S14. doi :10.1097/gim.0b013e3181d5a669. PMC 3042321. PMID  20393311 . 
  22. ^ Mathew R, Arun P, Madhavarao CN, Moffett JR, Namboodiri MA (2010). «Терапия метаболическим ацетатом улучшает фенотип в модели тремора у крыс с болезнью Канавана». J Inherit Metab Dis . 33 (3): 195–210. doi :10.1007/s10545-010-9100-z. PMC 2877317. PMID  20464498 . 
  23. ^ "Наша история: поиск лекарства". Canavan Research Foundation . Получено 22 ноября 2010 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  24. ^ «Медленный марш к лекарству Канавана». Журнал Scientist® .
  25. ^ Gessler, DJ; Li, D.; Xu, H.; Su, Q.; Sanmiguel, J.; Tuncer, S.; Moore, C.; King, J.; Matalon, R.; Gao, G. (2017). «Перенаправление метаболизма N-ацетиласпартата в центральной нервной системе нормализует миелинизацию и спасает от болезни Канавана». JCI Insight . 2 (3): e90807. doi :10.1172/jci.insight.90807. PMC 5291725. PMID 28194442  . 
  26. ^ Стекула А., Хуссейн М., Виола Р. Э. (2020). «Открытие новых ингибиторов критического фермента мозга с использованием модели гомологии и глубокой сверточной нейронной сети». J Med Chem . 63 (16): 8867–8875. doi :10.1021/acs.jmedchem.0c00473. PMID  32787146. S2CID  221123632.

Внешние ссылки